重癥多形紅斑/中毒性表皮壞死松解癥患者脂肪細胞因子測定的臨床意義及其與胰島素抵抗的關(guān)系

馬 朝 李新征 張雅琴 俞 娉 俞海燕 吳佳麗▲

1.杭州市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，浙江杭州 310009；2.杭州市第三人民醫(yī)院檢驗科，浙江杭州 310009；3.杭州市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江杭州 310009；4.杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科，浙江杭州 310009

重 癥 多 形 紅 斑（stevens-johnson syndrome，SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）是同一種疾病的不同表現(xiàn)形式，病情變化很快速，可累及全身，有的伴有肝腎功能損害，病死率較高（＞30%）[1]。瘦素和脂聯(lián)素是比較重要的脂肪因子，近年來研究表明，它們不僅能降低胰島素抵抗、改變細胞因子紊亂等發(fā)揮作用，而且還可以調(diào)節(jié)免疫[2-3]。已有文獻報道瘦素、脂聯(lián)素和多種皮膚疾病相關(guān)[4-7]，但SJS/TEN伴發(fā)類固醇糖尿病（steroid diabetes，SDM）患者的血清瘦素、可溶性瘦素受體和脂聯(lián)素水平變化的研究國內(nèi)外報道較少，且SDM可由外源性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起，長期使用糖皮質(zhì)激素新發(fā)糖尿病風(fēng)險會增加1.4～2.3倍[8]。因此本研究為了解SJS與TEN伴發(fā)SDM比例高于正常人是否與胰島素抵抗有關(guān)，及是否與患者的血清瘦素、可溶性瘦素受體和脂聯(lián)素水平變化相關(guān)，通過測定細胞因子水平及使用穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)IR來評估相關(guān)性和胰島素抵抗程度。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019年1—12月在杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科、內(nèi)分泌科門診及住院初診未經(jīng)治療的SJS或TEN患者、2型糖尿?。═ype 2 Diabetes，T2DM）及健康體檢人群120例為研究對象，按前瞻性隊列研究分為四組，正常組57例，T2DM組46例，SJS/TEN伴發(fā)SDM組8例，SJS/TEN組9例，其中男69例，女51例，年齡19～78歲，平均（47.89±13.39）歲，體重指數(shù)（body mass index，BMI）為（22.29±3.45）kg/m2。所有均需排除其他自身免疫性疾病及心、腦、腎相關(guān)并發(fā)癥。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有入組者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準

SJS和TEN患者均符合1987年修訂的ACR診斷標準[9]，T2DM患者符合2017年版中國2型糖尿病防治指南診斷標準[10]，SDM患者符合類固醇糖尿病診斷標準[11]。

1.3 排除標準

合并嚴重內(nèi)分泌疾病、心腦血管疾病及肝腎功能障礙性疾病者；中途退出治療或隨訪期失聯(lián)者；臨床病歷資料不全者；意識不清或精神障礙者；孕期及哺乳期婦女[12]。

1.4 方法

納入的人群均于前1 d晚餐避免高脂飲食，早起空腹抽取靜脈血5 ml，4℃ 3000 rpm離心15 min，分離血清后置-70℃保存待測。人瘦素ELISA試劑盒，人瘦素受體ELISA試劑盒，人脂聯(lián)素ELISA試劑盒，批號均為2019061501，均購自上海紀寧生物科技有限公司，采用己糖激酶及ELISA法，測量瘦素、瘦素受體及脂聯(lián)素水平；采用化學(xué)發(fā)光法測定空腹胰島素（FINS），操作嚴格按照說明書進行。胰島素抵抗采用穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)HOMAIR=FINS（mμ/L）×FBG（mmol/L）/22.5來 評 價，此法與胰島素鉗夾試驗（評估胰島素抵抗的金標準）相關(guān)性較好，且操作簡便。按IR＞2.8定義為胰島素抵抗[13]。

1.5 觀察指標

觀察并記錄四組人群的基本資料，計算相應(yīng)的BMI值并比較組間差異；比較四組人群的胰島素抵抗指數(shù)，并分析其差異性；測定四組人群的血清瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平，并分析其相關(guān)性；分析SJS/TEN伴發(fā)SDM患者血清瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗的關(guān)系。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件系統(tǒng)進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，相關(guān)分析采用Pearson分析法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組一般資料比較

T2DM組BMI明顯高于正常組（P＜0.01），SJS/TEN伴發(fā)SDM組患者BMI高于正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 四組一般資料比較（±s）

表1 四組一般資料比較（±s）

注：與正常組比較，*P＜0.05，**P＜0.01

組別 n 年齡（歲） 體重（kg） 身高（m） BMI（kg/m2）正常組 57 44.47±11.52 58.42±10.08 1.67±0.08 20.92±2.70 T2DM組 46 50.63±12.99 69.70±13.55 1.68±0.08 24.68±3.65**SJS/TEN伴發(fā)SDM組 8 64.25±10.19 58.75±9.36 1.60±0.09 22.92±1.79*SJS/TEN組 9 41.00±15.83 60.72±8.36 1.66±0.08 21.94±2.16

2.2 四組間胰島素抵抗指數(shù)比較

SJS/TEN伴發(fā)SDM組和T2DM組的胰島素抵抗指數(shù)[（6.77±2.06）、（4.22±3.29）]均明顯高于正常組（1.51±0.67）（t=15.000、6.076，P＜0.01），與T2DM組 比 較，SJS/TEN伴 發(fā)SDM組 和SJS/TEN組患者（1.68±0.76）的胰島素抵抗指數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.119、2.292，P＜0.05）。見圖1。

圖1 不同組間胰島素抵抗指數(shù)比較

2.3 四組間血清瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平比較

SJS/TEN伴發(fā)SDM組患者和SJS/TEN組患者的血清中瘦素水平與T2DM組及正常組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但瘦素受體水平都明顯低于正常組和T2DM組（P＜0.01），SJS/TEN組患者的脂聯(lián)素水平低于T2DM組（P＜0.05），但與正常組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2、圖2。

表2 四組間血清瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平比較（±s，μg/ml）

表2 四組間血清瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平比較（±s，μg/ml）

注：與正常組比較，**P＜0.01；SJS/TEN伴發(fā)SDM組與T2DM組比較：瘦素t=0.3248，P=0.7466；瘦素受體t=1.890，P=0.000；脂 聯(lián) 素t=1.730，P=0.0896；SJS/TEN組 與T2DM組 比 較：瘦 素t=0.5289，P=0.6339；瘦素受體t=1.946，P=0.000；脂聯(lián)素t=2.043，P=0.0461

組別 瘦素 瘦素受體 脂聯(lián)素正常組 3.86±0.81 3.73±0.99 6.42±1.10 T2DM組 3.93±1.61 2.35±0.81** 7.46±1.39**t值 0.278 7.630 4.196 P值 0.782 0.000 0.000 SJS/TEN伴發(fā)SDM組3.74±1.02 1.74±0.97** 6.44±2.21 t值 0.392 5.309 0.041 P值 0.696 0.000 0.967 SJS/TEN組 3.58±0.53 1.81±0.42** 6.46±1.01 t值 0.991 5.702 0.084 P值 0.326 0.000 0.675

圖2 不同組間脂肪細胞因子比較

2.4 SJS/TEN伴發(fā)SDM組患者的血清瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗的關(guān)系

胰島素抵抗指數(shù)與SJS/TEN伴發(fā)SDM組患者的瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平均呈明顯負相關(guān)（r=-0.061，P=0.003；r=-0.043，P=0.002；r=-0.026，P=0.000）。

3 討論

SJS/TEN是同一疾病譜的不同階段，此疾病發(fā)展迅速，特點是廣泛的角質(zhì)形成細胞調(diào)亡從而表皮真皮產(chǎn)生分離。但也有認為它的發(fā)生發(fā)展與藥物代謝有關(guān)，與遺傳易感性、藥物活性產(chǎn)物及免疫細胞共同作用下引起的表皮細胞凋亡也有相關(guān)性[14]。瘦素和脂聯(lián)素是最近幾年較為重要的生物學(xué)功能脂肪因子，具有多種免疫調(diào)節(jié)作用[2，15-18]，如TNF-α、INF-γ、IL-1β和IL-6。可溶性瘦素受體可影響瘦素的循環(huán)總量，是調(diào)節(jié)瘦素水平的重要因素。

本研究結(jié)果顯示，T2DM組BMI明顯高于正常組（P＜0.01），SJS/TEN伴 發(fā)SDM組 患 者BMI與正常組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，BMI超標者大多數(shù)有不同程度的胰島素抵抗，容易發(fā)生糖尿病，而糖尿病又存在不同程度的糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂，引起高脂血癥。因此，本研究從這方面證實了SJS/TEN與代謝性疾病具有相關(guān)性，可能是它們存在類似的病生改變，如慢性炎癥、血管生成、氧化應(yīng)激等。

由于SJS/TEN在此方面與代謝性疾病具有相關(guān)性，而胰島素抵抗是多種代謝性疾病的共同病理基礎(chǔ)，為了解SJS/TEN伴發(fā)代謝性疾病比例高于正常人是否與胰島素抵抗有關(guān)，本研究通過對17例SJS/TEN患者和57例正常人使用穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)IR來評估胰島素抵抗程度，發(fā)現(xiàn)SJS/TEN組IR高于正常組，進一步證實SJS/TEN患者中存在胰島素抵抗；而且該研究亦發(fā)現(xiàn)SJS/TEN伴發(fā)SDM患者胰島素抵抗指數(shù)高于SJS/TEN未伴發(fā)SDM患者，提示胰島素抵抗可能是SJS/TEN伴發(fā)代謝性疾病的病理生理基礎(chǔ)。

為探討這三種脂肪因子是否在SJS/TEN中存在異常改變，本研究檢測SJS/TEN患者、T2DM與正常組血清瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平。本研究結(jié)果顯示，SJS/TEN伴發(fā)SDM組患者和SJS/TEN組患者的血清中瘦素水平與T2DM組及正常組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但瘦素受體水平都明顯低于正常組和T2DM組（P＜0.01），SJS/TEN組患者的脂聯(lián)素水平低于T2DM組（P＜0.05），但與正常組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。SJS/TEN中存在瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平的異常，但僅瘦素受體與正常組和T2DM組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因此本研究推測瘦素受體水平的變化可能在SJS/TEN的發(fā)生、發(fā)展中起作用，可能是因為其血清水平下降，抗炎效應(yīng)也相應(yīng)降低，遂導(dǎo)致SJS/TEN這一慢性炎癥性疾病的發(fā)生，其余兩個脂肪因子無明顯差異，尤其是T2DM組脂聯(lián)素水平較正常組有所升高，可能與該研究樣本量不足有關(guān)，有待于今后研究證實。

此研究結(jié)果還顯示，胰島素抵抗指數(shù)與SJS/TEN伴發(fā)SDM患者的瘦素、瘦素受體和脂聯(lián)素水平均呈明顯負相關(guān)，也進一步證明了這些脂肪細胞因子與SJS/TEN疾病有關(guān)，可能是細胞因子水平降低，胰島素敏感性下降，導(dǎo)致胰島素抵抗和代謝性疾病的發(fā)生，但其確切機制仍需更深入的研究。