達(dá)格列凈對(duì)2型糖尿病合并慢性心力衰竭患者IL-6、左室舒張功能的影響

宋青青 黃 春 黃云飛 吳 嵐 周 波

1.廣東省湛江中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，廣東湛江 524037；2.廣東省湛江中心人民醫(yī)院特需病區(qū)，廣東湛江 524037

心力衰竭（heart failure，HF）是2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）最常見(jiàn)的心血管并發(fā)癥，糖尿病患者HF發(fā)生率是非糖尿病的4～8倍[1]?？诜堤撬幬镉糜诟纳芓2DM患者的血糖狀態(tài)，提高血糖控制率，有些降糖藥物有增加心血管事件的副作用[2-3]，如羅格列酮、沙格列汀、阿格列汀有潛在增加HF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此目前急需尋找T2DM合并HF時(shí)安全、有效且能改善心功能的降糖藥物。國(guó)外研究[4]顯示達(dá)格列凈可以改善HF患者左室舒張功能，但其具體機(jī)制尚不明確。炎癥因子白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）在HF的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。近來(lái)研究[5-6]顯示通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)可以緩解HF?；诖吮狙芯繉?duì)于T2DM合并HF患者使用達(dá)格列凈治療，觀察其對(duì)IL-6的水平和左心室舒張功能影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6—12月在湛江中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的2型糖尿病合并慢性左心力衰竭患者100例（心功能Ⅰ～Ⅲ級(jí)），所有患者均符合世界衛(wèi)生組織關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：三多一少癥狀，隨機(jī)靜脈血葡萄糖＞11.1 mmol/L，或者空腹靜脈葡萄糖＞7.0 mmol/L，或者OGTT 2 h靜脈血葡萄糖＞11.1 mmol/L，重復(fù)做一次。CHF診斷依據(jù)美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅰ～Ⅳ級(jí)。左心功能不全的定義：超聲心動(dòng)圖檢查受試者取左側(cè)臥位，采用彩色超聲心動(dòng)圖儀，在胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面測(cè)定左心室內(nèi)徑、LVEF，并測(cè)定舒張期二尖瓣口血流頻譜E峰和A峰值。早期左心功能不全診斷以LVEF＜50%及E/A＜1為診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡47～66歲，平均（57.23±8.06）歲。按照隨機(jī)、對(duì)照研究方法分為對(duì)照組、觀察組，各50例。該研究方案經(jīng)湛江中心人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均已簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并1型糖尿病、酮癥酸中毒、肝腎功能不全、重度心力衰竭、感染、低血壓、惡性腫瘤等疾病。兩組患者在年齡、性別、血壓、纖維蛋白原（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重指數(shù)（BMI）及糖尿病病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均進(jìn)行心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療（ACEI+硝酸酯類、阿司匹林、他汀類、利尿劑）。對(duì)照組予胰島素降糖治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予達(dá)格列凈（安達(dá)糖，阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：10 mg）10 mg/d降糖治療，兩組患者均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

收集治療前及治療6個(gè)月后患者空腹血糖（FPG）、腦鈉肽（BNP）、電解質(zhì)情況、IL-6、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)包括左室舒張末期容積（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）、左 室 射 血 分 數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、舒張?jiān)缙谧笫页溆逅俣?（peak velocity of left ventricular filling in early diastole，E）、心房收縮期左心室充盈峰速度（peak velocity of left ventricular filling during atrial systole，A），并計(jì)算 E/A比值，比較治療前后各指標(biāo)的差異，并記錄是否有藥物不良反應(yīng)及低血糖事件的發(fā)生。在治療期間，患者若不能耐受藥物不良反應(yīng)、不遵守治療計(jì)劃或治療無(wú)效等可以退出試驗(yàn)。

血糖測(cè)定采用葡萄糖氧化酶（HK）法。HbA1c測(cè)定采用高壓液相色譜法。BNP測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法，電解質(zhì)測(cè)定采用離子選擇電極法。IL-6測(cè)定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法，超聲心動(dòng)圖采用飛利浦Sonos7500彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（）表示，符合正態(tài)分布且方差齊時(shí)，兩組間采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)變化比較

治療6個(gè)月后，兩組患者LVEF、E、E/A比值較治療前有所上升，LVEDD、LVEDV、A有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，觀察組LVEF、E、E/A比值上升明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組LVEDD、LVEDV、A明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)變化比較（x ± s）

2.2 兩組患者治療前后BNP、IL-6水平比較

治療6個(gè)月后，兩組患者BNP、IL-6水平與治療前比較有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，觀察組BNP、IL-6明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后BNP、IL-6水平比較（x ± s）

2.3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)事件發(fā)生率比較

兩組患者治療期間觀察組出現(xiàn)1例藥物泌尿系感染，對(duì)照組低血糖3例，觀察組低血糖5例、無(wú)低血壓情況發(fā)生，兩組患者不良反應(yīng)事件總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)事件發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

炎性細(xì)胞因子是HF發(fā)病機(jī)制中的重要因子，HF時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞均可產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，尤其是被激活滲入心肌間質(zhì)的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞可能是心肌局部炎癥細(xì)胞因子生成的重要來(lái)源。炎性細(xì)胞因子包括血管緊張素Ⅱ、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6等，其中IL-6與HF密切相關(guān)[7]。有研究表明，給予小鼠IL-6（50×103U/L），心肌細(xì)胞心鈉肽和腦鈉肽基因表達(dá)均顯著增加，說(shuō)明IL-6可促進(jìn)HF的發(fā)生[8]。IL-6主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞和致敏的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。當(dāng)患者出現(xiàn)HF時(shí)，機(jī)體首先發(fā)生代償反應(yīng)，包括交感神經(jīng)活性升高和腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活等反應(yīng)，這些代償反應(yīng)刺激單核巨噬細(xì)胞分泌IL-6。另外，HF時(shí)IL-1、腫瘤壞死因子-α等，均可誘導(dǎo)IL-6產(chǎn)生。心臟是IL-6作用的靶器官，IL-6一方面可以刺激心肌成纖維細(xì)胞增生，另一方面可以促進(jìn)心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)分解，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞數(shù)量減少、心肌收縮單元不斷喪失和心肌順應(yīng)下降，最終出現(xiàn)進(jìn)行性心肌重構(gòu)，使心功能進(jìn)行性下降而出現(xiàn)HF。IL-6導(dǎo)致心肌重構(gòu)與心肌細(xì)胞膜上糖蛋白130受體系統(tǒng)信號(hào)傳遞有關(guān)。IL-6可以通過(guò)刺激心肌細(xì)胞膜上gpl30受體蛋白的過(guò)度表達(dá)從而導(dǎo)致心臟肥大，導(dǎo)致心室重塑[9]。IL-6可以通過(guò)以下幾個(gè)途徑導(dǎo)致心功能損害[10]：首先，IL-6通過(guò)上調(diào)一氧化氮合成酶的表達(dá)，促進(jìn)一氧化氮合成，從而對(duì)心肌產(chǎn)生間接的負(fù)性肌力作用。一氧化氮是由L-精氨酸在一氧化氮合成酶的氧化作用下產(chǎn)生的，一方面它能夠降低血管張力、降低心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度從而發(fā)揮負(fù)性肌力作用；另一方面，過(guò)量的一氧化氮對(duì)基因具有毒性作用，能夠影響心肌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的功能和能量代謝。其次，IL-6可以通過(guò)下調(diào)心肌肌漿網(wǎng)Ca2+ATP酶（SERCA）表達(dá)，使細(xì)胞內(nèi)鈣增加，影響興奮收縮偶聯(lián)；最后，IL-6通過(guò)Janus激酶（JAK）途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和一磷酸腺苷蛋白激酶（adenosine monophosphate protein kinase，AMPK）途徑導(dǎo)致心肌肥厚。循環(huán)中IL-6的水平與左室功能障礙的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。近年來(lái)有國(guó)內(nèi)研究[11]顯示HF患者體內(nèi)IL-6濃度變化與心室充盈壓呈正相關(guān)，與心功能分級(jí)呈正相關(guān)，并隨著HF的加重表現(xiàn)為濃度的升高，這些研究提示IL-6可作為HF實(shí)驗(yàn)診斷、程度判斷、預(yù)測(cè)預(yù)后的參考指標(biāo)。甚至在心力衰竭早期，腫瘤壞死因子-α尚屬正常范圍內(nèi)時(shí)，IL-6水平已有升高，說(shuō)明IL-6可能更早反映HF的一個(gè)敏感性指標(biāo)。

相關(guān)研究[5-6]顯示通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)可以緩解心力衰竭。達(dá)格列凈為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，可以通過(guò)抑制葡萄糖在腎臟中重吸收而發(fā)揮降糖作用。隨著人們對(duì)達(dá)格列凈的深入研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈除了具有降糖作用外，還可以提高肌肉、肝臟等組織的胰島素敏感性、改善胰島β細(xì)胞功能、降低體重、降脂、同時(shí)引起滲透性利尿、降低血壓等作用。近年來(lái)國(guó)外研究[12-13]顯示達(dá)格列凈可以減輕肝臟、腎臟炎癥，達(dá)格列凈能否通過(guò)降低患者體內(nèi)IL-6濃度改善2型糖尿病合并心力衰竭患者左室舒張功能呢？目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)研究報(bào)道。Soga等[4]將達(dá)格列凈運(yùn)用于T2DM合并HF患者發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可以改善HF患者左室舒張功能，其具體機(jī)制尚不明確，可能與其滲透性利尿有關(guān)。因此近年來(lái)國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了相關(guān)研究[14-15]發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可以改善急、慢性心功能不全，這一作用可能與AMPK信號(hào)通路的激活從而抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。Mark等[16]研究發(fā)現(xiàn)在肝臟中激活的AMPK信號(hào)通路可以通過(guò)內(nèi)皮型一氧化氮合酶刺激一氧化氮的產(chǎn)生，一氧化氮通過(guò)抑制Stat3的激活減弱IL-6介導(dǎo)的hs-CRP表達(dá)。因此推測(cè)達(dá)格列凈可能是通過(guò)激活A(yù)MPK途徑從而抑制IL-6的表達(dá)減輕心肌炎癥、纖維化、細(xì)胞凋亡、心肌重構(gòu)，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈干預(yù)治療6個(gè)月后患者左室舒張功能明顯改善，這與國(guó)內(nèi)外研究[2，12]結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組和對(duì)照組患者體內(nèi)IL-6水平均升高，證實(shí)了心力衰竭患者體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，IL-6在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中起重要作用。但觀察組予達(dá)格列凈治療后IL-6水平較對(duì)照組明顯下降，提示達(dá)格列凈可以通過(guò)降低IL-6水平減輕炎癥反應(yīng)改善左室舒張功能，這與本研究推測(cè)結(jié)果一致。因而推斷達(dá)格列凈可以通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)途徑從而抑制IL-6的表達(dá)，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

本研究首次從炎癥因子角度研究達(dá)格列凈對(duì)左室舒張功能的改善作用，但本研究由于是單中心，樣本量少，今后需要多中心、更進(jìn)一步長(zhǎng)期臨床研究加以驗(yàn)證。