補(bǔ)中益氣湯加減對老年肌少癥患者炎癥因子的影響

陳穎穎 溫春瑜 焦萁薈

1.深圳市中醫(yī)院綜合病區(qū)，廣東深圳 518000；2.深圳市中醫(yī)院心血管科，廣東深圳 518000

肌少癥源于希臘語的sarx（肌肉）和penia（流失），其定義是隨著年齡增長，肌肉量及強(qiáng)度隨之減少導(dǎo)致生理功能減退的疾病[1]，其主要跟肌量減少、肌肉降低導(dǎo)致其功能下降有關(guān)。肌少癥主要發(fā)生群體為老年人[2]。根據(jù)2019年更新的亞洲肌少癥工作組共識報(bào)告，亞洲地區(qū)老年人肌少癥的估計(jì)患病率為5.5%～25.7%[3]。有研究發(fā)現(xiàn)肌少癥與高齡、抑郁、骨質(zhì)疏松癥、低BMI等因素有關(guān)[4]。該病在中醫(yī)病名被稱為“痿痹”“虛勞”，其主要病位在骨和肌肉，并且與肝腎相關(guān)。目前西醫(yī)治療肌少癥主要依靠營養(yǎng)支持和運(yùn)動干預(yù)，而中醫(yī)特色療法在肌少癥的預(yù)防和治療方面具有優(yōu)勢。近年來國內(nèi)外有關(guān)肌少癥的研究越來越多，主要為肌少癥的發(fā)病因素，對于肌少癥的中醫(yī)藥治療的作用機(jī)制都還處于探索階段。本研究采用補(bǔ)中益氣湯加減治療老年肌少癥，對其中醫(yī)療效及白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的影響進(jìn)行觀察，以初步探討補(bǔ)中益氣湯加減治療肌少癥的作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年7月至2020年11月深圳市中醫(yī)院收治的40例60歲以上肌少癥患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法方法將其分為治療組（n=20）與對照組（n=20），其中治療組男 9例，女 11例，年齡 60～ 87歲，平均（66±7.27）歲；對照組男9例，女11例，年齡62～80歲，平均（68±5.43）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，患者或家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①四肢肌肉質(zhì)量（ASM）/身高2為肌肉指數(shù)（RASM），男性＜ 7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2；②使用握力測定肌肉力量，男性＜25 kg，女性＜17 kg；③用步速測定肌肉功能，根據(jù)患者步行6 m所用時(shí)間計(jì)算步速，步速＜0.8 m/s；④參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中脾腎兩虛的辨證標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴嚴(yán)重心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②近期骨折、疼痛、手術(shù)史、疾病急性發(fā)作期等可能影響研究指標(biāo)觀察的患者。

1.2 方法

對照組患者采用基礎(chǔ)治療，包括營養(yǎng)支持及運(yùn)動干預(yù)，由營養(yǎng)師制訂營養(yǎng)方案進(jìn)行干預(yù)，康復(fù)師制訂康復(fù)訓(xùn)練計(jì)劃給予患者運(yùn)動干預(yù)，以90 d為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程。試驗(yàn)組在基礎(chǔ)治療上給予補(bǔ)中益氣湯加減干預(yù)治療，中藥組成為黃芪60 g，太子參 30 g，當(dāng)歸 15 g，白術(shù) 15 g，升麻 10 g，柴胡 10 g，枳殼5 g，千斤拔 30 g，五爪龍 30 g，龜板30 g，鹿角霜10 g，紫河車10 g，甘草5 g為基礎(chǔ)予以加減。每日早晚各溫服1劑，30 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療開始前后記錄患者的生化指標(biāo)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶以及血肌酐指標(biāo)）、炎性因子（IL-6、TNF-α）檢測結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較

兩組患者治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶以及血肌酐指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較（x ± s）

2.2 兩組患者治療前后IL-6、TNF-α比較

治療前，兩組患者的IL-6、TNF-α值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的IL-6、TNF-α值低于治療前，且治療組的IL-6、TNF-α值低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后IL-6、TNF-α比較（x ± s，pg/ml）

3 討論

肌少癥的發(fā)生與年齡相關(guān)，在人口結(jié)構(gòu)老齡化的今天，肌少癥越來越成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題[6]，老年肌少癥在中醫(yī)可以按照“虛勞”“痿證”等疾病進(jìn)行辨證論治，可以將其證候歸結(jié)為脾氣虧虛，脾為氣血生化之源，脾氣不足，導(dǎo)致脾腎兩虛，無法補(bǔ)充肝腎精血，后天失養(yǎng)無法彌補(bǔ)先天的不足而出現(xiàn)虛弱乏力等癥狀。老年人年老體弱，氣血、五臟虧虛，以脾腎虛損為主。腎為先天之本，藏精，主骨；《素問·上古天真論》曰：“五八腎氣衰，發(fā)墮齒槁；六八陽氣衰竭于上，面焦，發(fā)鬢頒白；七八肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極；八八則齒發(fā)去?！逼鉃楹筇焐矗魉闹??！端貑枴ぬ庩柮髡撈穂7]：“四肢皆稟氣于胃，而不得至經(jīng)，必因于脾，乃得稟也。”先天后天相互滋養(yǎng)，腎虛則精血不足，脾虛則氣血生化乏源，脾腎兩虛則氣血不足，導(dǎo)致氣血不能濡養(yǎng)臟腑、肌肉等，氣不足則疲乏，血不足則肢體痿廢不用。正如《素問·太陰陽明論篇》中所言：“今脾病不能行其津液于胃，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無氣以生，故不用焉?！币虼嗽谂R床實(shí)際中，只要老人胃腸消化功能穩(wěn)定，則病較易愈也。故老年肌少癥治療當(dāng)以健脾補(bǔ)腎，益氣填精為首要法則。王冰清等[8]基于《金匱要略》虛勞理論探討肌少癥的辨治，認(rèn)為中醫(yī)治療肌少癥主要從甘溫補(bǔ)虛和活血化瘀等方面治療。梁清月等[9]在運(yùn)用八珍湯時(shí)，對患者進(jìn)行辨證分型，并給予不同的加減配伍，治療結(jié)果較為滿意，有效提高了患者的生活質(zhì)量。溫春瑜等[10]運(yùn)用加減補(bǔ)中益氣湯治療老年肌少癥，結(jié)果顯示患者在肌量、生理功能和生活運(yùn)動方面恢復(fù)良好。本研究主要應(yīng)用補(bǔ)中益氣湯加減方結(jié)合基礎(chǔ)干預(yù)措施對肌少癥患者進(jìn)行治療，方中大劑量健脾補(bǔ)氣之品，例如黃芪、五爪龍、太子參、千斤拔、白術(shù)；當(dāng)歸、龜板、鹿角霜、紫河車大多為血肉有情之品，補(bǔ)腎填精養(yǎng)血功效強(qiáng)；佐以升麻、柴胡升舉陽氣，枳殼調(diào)暢氣機(jī)，不礙脾胃運(yùn)化；諸藥共奏健脾補(bǔ)腎，益氣填精之功。從本次臨床觀察來看補(bǔ)中益氣湯加減聯(lián)合基礎(chǔ)干預(yù)治療老年肌少癥安全有效，無不良反應(yīng)。

本研究顯示，治療組與對照組均能降低患者IL-6、TNF-α水平。炎癥反應(yīng)是機(jī)體抵御體內(nèi)外有害因素侵害的重要過程，對機(jī)體起到積極和保護(hù)的作用，但持久的炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致慢性疾病如肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、2型糖尿病等的發(fā)生和發(fā)展[11]。有些學(xué)者根據(jù)細(xì)胞因子論研究分析，認(rèn)為炎性發(fā)生的過程中主要是由促炎細(xì)胞因子所導(dǎo)致的[12]。老年人血清中促炎細(xì)胞因子，例如IL-6和TNF-α等指標(biāo)。疾病、殘疾和死亡率都和該指標(biāo)息息相關(guān)。產(chǎn)生高促炎癥反應(yīng)狀態(tài)的罪魁禍?zhǔn)资茄h(huán)中促炎細(xì)胞因子和介質(zhì)如TNF-α、IL-6、IL-15、IL-18和前列腺素E2（PGE2）水平的升高[13-14]。有研究認(rèn)為IL-6能夠調(diào)節(jié)碳水化合物和脂肪代謝，促進(jìn)肌肉衛(wèi)星細(xì)胞增殖，或?qū)е录∪馕s。老年人肌少癥患者血清IL-6水平高于無肌少癥患者，TNF-α的表達(dá)在衰老過程中被誘導(dǎo)，有研究結(jié)果顯示TNF-α、IL-6與握力呈明顯負(fù)相關(guān)[15-16]。TNF是支持T細(xì)胞重質(zhì)化和特異性免疫對抗原反應(yīng)的誘發(fā)因素[17-18]。Visser等[19]的研究表明，當(dāng)每增加一個(gè)TNF-α值的標(biāo)準(zhǔn)差，就會減少1.2～1.3 kg的握力。這些研究可以說明TNF-α是誘導(dǎo)肌肉衰老的信號之一。此外，活性氧（reactive oxygen species，ROS）似乎也是骨骼肌中TNF-α的第二信使，增加了線粒體的凋亡敏感性，降低了線粒體生物發(fā)生的轉(zhuǎn)錄驅(qū)動[19]。通過以上研究，顯示炎癥因子是誘導(dǎo)出現(xiàn)肌少癥的主要因素，抑制炎癥的發(fā)生是治療和預(yù)防肌少癥的關(guān)鍵所在，而補(bǔ)中益氣湯可以有效降低炎癥因子。從微觀的角度分析，補(bǔ)中益氣湯加減內(nèi)服可調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群，促使Th17/Treg，CD4+/CD8+恢復(fù)正常比例，抑制了促炎因子表達(dá)，可以充分的降低炎癥對肌肉溶解的影響[20]。IL-6、TNF-α等炎癥因子的降低，可以有效抑制肌細(xì)胞衰老的信號通路，防止肌肉萎縮。通過本研究可以看出，補(bǔ)中益氣湯主要通過降低IL-6、TNF-α從而有效減輕肌少癥，并且其副作用也相比傳揚(yáng)的基礎(chǔ)干預(yù)措施要少，本試驗(yàn)結(jié)果與其他研究者的結(jié)果相符合，從而進(jìn)一步驗(yàn)證該研究結(jié)果的可靠性。同時(shí)也揭示了補(bǔ)中益氣湯治療肌少癥的作用機(jī)制。

綜上所述，補(bǔ)中益氣湯通過降低IL-6、TNF-α等炎性因子的水平，有效降低炎性作用，進(jìn)而有效預(yù)防和治療肌少癥，其效果優(yōu)于傳統(tǒng)的基礎(chǔ)干預(yù)治療，并且在安全性方面具有優(yōu)勢。但本研究同樣也存在著不足，由于納入樣本量較少，同時(shí)治療人群沒有分層，試驗(yàn)結(jié)果存在著偏差。今后還應(yīng)納入大量的樣本進(jìn)行規(guī)范研究，同時(shí)本研究還提示炎癥因子和肌少癥之間的存在著一定的關(guān)聯(lián)性，其作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。