經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)治療PA-HSOS和失代償期肝硬化相關(guān)頑固性腹水的生存預(yù)后分析

陳依然，諸葛宇征

腹水是失代償期肝硬化的常見并發(fā)癥，10年內(nèi)發(fā)生率可高達(dá)60%[1]，每年約10%的病人可進(jìn)展為頑固性腹水，病人的生存率和生存質(zhì)量均較低[2]。已有文獻(xiàn)[3-4]報道經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)可通過降低門脈壓力作為治療肝硬化失代償期頑固性腹水的有效手段。肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)或肝小靜脈閉塞病(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)，是一種多種病因?qū)е碌囊韵倥茛髤^(qū)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、壞死、脫落，導(dǎo)致肝血竇堵塞和受壓狹窄為主要病理特征的一種血管性肝病，急性竇性門靜脈高壓是其突出臨床特征[5]。雖然抗凝-TIPS階梯治療是相關(guān)共識推薦的治療策略，但關(guān)于TIPS治療含吡咯里西啶植物誘發(fā)的HSOS(PA-HSOS)所致頑固性腹水病人療效尚存疑[6-7]，本研究回顧性收集了行TIPS術(shù)治療的PA-HSOS和失代償期肝硬化兩類病因頑固性腹水的臨床資料，并對TIPS治療的療效進(jìn)行分析?，F(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年8月至2020年9月在南京鼓樓醫(yī)院住院行TIPS術(shù)治療的頑固性腹水病人作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 所有PA-HSOS病人均符合PA-HSOS診斷的南京標(biāo)準(zhǔn)診斷，即有明確的含PA植物攝入史，并符合以下3條或通過病理確診，同時排除其他已知疾病所致肝損：①腹脹和/或肝區(qū)疼痛，肝大和腹水；②血清總膽紅素升高或其他肝功能異常；③典型的CT或MRI表現(xiàn)：肝臟彌漫性腫大，腹水，平掃下肝臟密度不均勻減低，靜脈期和平衡期肝實質(zhì)不均勻強(qiáng)化呈“地圖狀”或“花斑狀”，肝靜脈纖細(xì)或顯示不清，下腔靜脈受壓變細(xì)[5]。(2) 所有失代償期肝硬化病人均符合2018年歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)臨床實踐指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。(3)頑固性腹水診斷參照美國肝病研究協(xié)會(AASLD)腹水俱樂部的定義：在低鹽飲食并進(jìn)行大量利尿劑(螺內(nèi)酯400 mg/d，呋塞米160 mg/d)治療下無法有效緩解或者經(jīng)治療性放腹水后短期內(nèi)復(fù)發(fā)或加大利尿劑用量過程中出現(xiàn)了明顯的不良事件且無法克服[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)TIPS手術(shù)操作所致急性出血導(dǎo)致死亡；(2)合并心、腦、腎等器官嚴(yán)重?fù)p害(3)合并惡性腫瘤；(4)資料不齊；(5)既往研究曾行TIPS術(shù)或外科分流術(shù)。最終本研究共納入183例病人。收集所有病人行TIPS術(shù)前7 d內(nèi)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學(xué)檢查數(shù)據(jù)作為治療前基線資料。本研究經(jīng)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會審批通過，批文號：2020-282-01.

1.2 方法 如PA-HSOS病人腹脹癥狀較重，基線膽紅素>5 mg/dL，或門靜脈血流速度<10 cm/s，則可考慮病情危重直接行TIPS治療。余PA-HSOS病人均按相關(guān)共識接受利尿和抗凝治療[5]，利尿劑使用策略參照肝硬化腹水管理指南[8]，抗凝采用低分子肝素鈉(100 IU/kg，皮下注射，每12 h一次，克賽，賽諾菲)，也可聯(lián)合或序貫使用華法林鈉片(Orion Marevan)治療，起始劑量為1.5 mg/d，逐步調(diào)整劑量、使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值維持在2～3之間[5]?？鼓委煶掷m(xù)至少2周，通過臨床表現(xiàn)、肝功能、影像學(xué)檢查結(jié)果來評估療效，若治療無效則經(jīng)評估后行TIPS術(shù)治療。TIPS手術(shù)具體過程參照我們之前的研究[10-12]，簡要過程如下：置入Rupus-100穿刺針及鞘管(R?sch-Uchida Transjugular Liver Access Set with Check-Flo?Introducer,Cook Medical Inc.,Bloomington,IN,USA)，分別于肝中靜脈或肝右靜脈進(jìn)行門靜脈穿刺，至門靜脈后，沿導(dǎo)絲置入8 mm覆膜支架(Fluency，Bard Peripheral Vascular，USA；或Gore Viatorr，USA)，選用Fluency支架時在門靜脈端重疊一個裸支架(Luminexx，Bard Peripheral Vascular，USA)。如手術(shù)過程中造影見曲張側(cè)支靜脈，則行彈簧圈(Embolization Coil,Cook Medical,USA)和/或組織膠(康派特，北京康派特醫(yī)療器械有限公司，中國)栓塞治療。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗、單因素方差分析、Mann-Whitney非參數(shù)檢驗、χ2檢驗、Cox 比例風(fēng)險回歸模型、生存曲線(Kaplan-Meier法)和log-rank檢驗。將年齡、終末期肝病模型(MELD)評分、術(shù)前顯性肝性腦病、術(shù)前門靜脈系統(tǒng)血栓、門靜脈血流速度作為匹配變量，進(jìn)行1∶1匹配，卡鉗值為0.2，使用匹配后的新樣本再次比較預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 本研究共納入183例行TIPS術(shù)治療頑固性腹水的PA-HSOS和失代償期肝硬化病人。其中，PA-HSOS病人141例，失代償期肝硬化病人42例。失代償期肝硬化組病因包括乙型病毒性肝硬化20例、酒精性肝硬化9例、原發(fā)性膽汁性肝硬化2例、自身免疫性肝硬化2例、血吸蟲性肝硬化4例、丙型肝炎性肝硬化2例、乙型合并丙型肝炎性肝硬化2例、隱源性肝硬化1例。PA-HSOS病人在年齡、Child-Pugh分級、MELD評分、TIPS術(shù)后門靜脈壓力降低幅度方面均高于失代償期肝硬化病人(P<0.05～P<0.01)，門靜脈血流速度低于失代償期肝硬化病人(P<0.01)(見表1)。

表1 行TIPS術(shù)治療前2組病人基線資料的比較

2.2 生存危險因素分析 本研究中，PA-HSOS病人中位隨訪時間為16.63(10.67～26.60)個月，失代償期肝硬化病人中位隨訪時間為16.47(9.40～41.53)個月。在隨訪期間，PA-HSOS病人共死亡18例，7例主要死因為肝功能衰竭，3例主要死因為感染，1例主要死因為肝性腦病，6例主要死因為多器官功能衰竭，1例主要死因與肝臟疾病無關(guān)。失代償期肝硬化病人共死亡10例，5例主要死因為肝功能衰竭，1例主要死因為感染，1例主要死因為肝性腦病，2例主要死因為多器官功能衰竭，1例主要死因與肝臟疾病無關(guān)。在單因素分析中，影響PA-HSOS病人預(yù)后的因素包括MELD評分、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、肌酐、門靜脈血流速度及術(shù)前門靜脈壓力(P<0.05～P<0.01)(見表2)。多因素分析示MELD評分、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、肌酐、門靜脈血流速度是影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P<0.05～P<0.01)(見表3)。失代償期肝硬化病人中，單因素分析示術(shù)前、后門靜脈壓力與病人的預(yù)后密切相關(guān)(P<0.05)(見表4)，多因素分析示未發(fā)現(xiàn)獨(dú)立危險因素(P>0.05)(見表5)。

表2 行TIPS術(shù)治療PA-HSOS病人頑固性腹水后生存時間的單因素危險因素分析

續(xù)表2

表3 行TIPS術(shù)治療PA-HSOS病人頑固性腹水后生存時間的多因素危險因素分析

表4 行TIPS術(shù)治療失代償期肝硬化病人頑固性腹水后生存時間的單因素危險因素分析

續(xù)表4

表5 行TIPS術(shù)治療失代償期肝硬化病人頑固性腹水后生存時間的多因素危險因素分析

2.3 隨訪期間2組病人生存比較 傾向性評分匹配(PSM)前，PA-HSOS病人中位生存時間16.63 (10.67～26.60)個月，隨訪期間有18例死亡，術(shù)后3個月、6個月、1年、2年生存率分別為97.9%、95.7%、91.5%、87.9%；失代償期肝硬化病人共10例死亡，中位生存時間為16.47(9.40～41.53)個 月，術(shù)后3個月、6個月、1年、2年生存率分別為92.9%、85.7%、83.3%、77.6%；2組病人術(shù)后生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.74，P>0.05)(見圖1)。將卡鉗值設(shè)定為0.2，按照1∶1進(jìn)行傾向性評分匹配后，24例PA-HSOS和24例失代償期肝硬化病人成功匹配，2組病人匹配因素均衡可比，PA-HSOS病人術(shù)后2年生存率為100%，失代償期肝硬化病人術(shù)后3個月、6個月、1年、2年生存率為87.5%、83.3%、73.5%、36.8%，PA-HSOS病人的術(shù)后生存時間顯著長于失代償期肝硬化病人[15.17 (10.27～27.03)個月]vs 13.75(10.67～21.07)個月(χ2=6.59，P<0.01)(見圖2)。

3 討論

頑固性腹水是肝硬化進(jìn)展過程中常見的失代償事件。頑固性腹水與低鈉血癥、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、急性腎損傷、肝腎綜合征等一系列并發(fā)癥相關(guān)，預(yù)示著不良預(yù)后，2年死亡率可高達(dá)65%[13]。頑固性腹水主要治療方法包括限制鈉鹽攝入，利尿，大量放腹水聯(lián)合補(bǔ)白蛋白、TIPS和肝移植等[13-14]。目前主要推薦采用大量放腹水聯(lián)合補(bǔ)充白蛋白作為頑固難治性腹水的一線治療[3-4]，但長期大量放腹水可能導(dǎo)致循環(huán)障礙、腎功能損傷、電解質(zhì)紊亂，腹腔感染和營養(yǎng)狀況惡化[2]。肝移植是公認(rèn)的可治愈終末期肝病的唯一手段，但大部分病人由于高額費(fèi)用、肝源有限、廣泛門靜脈血栓等原因無法接受肝移植。因此TIPS已成為大量放腹水聯(lián)合補(bǔ)充白蛋白治療失敗時的治療方法，近期有研究[15-16]表明，采用覆膜支架進(jìn)行TIPS與放腹水聯(lián)合補(bǔ)充白蛋白比較，能在不增加術(shù)后肝性腦病發(fā)生風(fēng)險的情況下，顯著改善肝硬化難治性病人腹水的術(shù)后生存。

迄今為止，TIPS已經(jīng)是眾多相關(guān)指南推薦的治療失代償期肝硬化合并頑固性腹水的成熟方法[17-18]。PA-HSOS和失代償期肝硬化都可表現(xiàn)為頑固性腹水，但2組病人在病因、病程、病理和門脈高壓機(jī)制存在明顯的不同。PA-HSOS是由于病人服用含有吡咯生物堿的植物致肝竇內(nèi)皮受損，血竇堵塞為主要特征的急性中毒性肝損傷，病人多在服用藥物后1個月內(nèi)發(fā)病，其主要病理表現(xiàn)為肝臟腺泡Ⅲ區(qū)肝竇內(nèi)皮損傷、腫脹、脫落，紅細(xì)胞、白細(xì)胞和脫落的內(nèi)皮細(xì)胞碎片進(jìn)入狄氏間隙，導(dǎo)致肝血竇堵塞和受壓狹窄，最終引起急性竇性門脈高壓[5]。也正是因為起病急驟，機(jī)體缺乏及時代償機(jī)制，因此推測PA-HSOS的門靜脈高壓主要是由于前向阻力升高所致。這時內(nèi)臟高動力循環(huán)可能尚未啟動或發(fā)展。這種推斷我們可以從PA-HSOS病人大多沒有脾大、門靜脈增粗和明顯的側(cè)支靜脈曲張為佐證[6]。本研究中失代償期肝硬化病人的病因比較復(fù)雜，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、血吸蟲感染和自身免疫病等，病情可長達(dá)數(shù)十余年，這類肝病病理表現(xiàn)包括假小葉形成、中央靜脈缺失、纖維組織增生和匯管區(qū)纖維化等改變[8，19]。另外，失代償期肝硬化門靜脈高壓發(fā)生機(jī)制除了有前向阻力升高，內(nèi)臟高動力循環(huán)也起到非常重要的作用?？紤]到PA-HSOS與失代償期肝硬化有以上提到的諸多方面的不同，本研究旨在比較TIPS在治療這兩類病因相關(guān)的頑固性腹水的療效。

本研究中，PA-HSOS病人的基線Child-Pugh分級、MELD評分顯著高于失代償期肝硬化病人，門靜脈血流速度顯著低于失代償期肝硬化病人，而Child-Pugh分級、MELD評分較高通常認(rèn)為是預(yù)后不良的因素[11]。本組研究結(jié)果顯示，盡管PA-HSOS病人的肝功能和門靜脈血流動力學(xué)比失代償期肝硬化病人要更差，但TIPS治療后的生存率要優(yōu)于失代償期肝硬化病人(87.2% vs 76.2%)，盡管兩者之間的差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)過傾向性評分匹配后，PA-HSOS的生存率要高于失代償期肝硬化病人(100% vs 70.8%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。這可能通過以下兩個方面解釋：PA-HSOS病人的肝臟損傷在停止攝入含有PA的植物后將不再進(jìn)展，有研究[20]證實作為生物標(biāo)志物的吡咯堿蛋白加合物在停止攝入后血液中濃度下降迅速。在本研究中，TIPS在2組病人中都可有效降低門脈壓力，PA-HSOS組門靜脈壓力梯度下降值顯著高于失代償期肝硬化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[(12.95±7.28)mmHg vs(9.90±5.61)mmHg，P<0.01]。

本研究中，PA-HSOS病人術(shù)后死亡的獨(dú)立預(yù)測因素為MELD評分、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、肌酐、門靜脈血流速度。已有研究同樣證實膽紅素與PA-HSOS病人預(yù)后密切相關(guān)[7，21]。而失代償期肝硬化病人行TIPS術(shù)治療頑固性腹水未見影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素，可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

本研究尚存在不足之處。首先，本研究為單中心回顧性小樣本研究，可能造成偏倚。其次，本研究中隨訪資料未收集病人術(shù)后肝性腦病及支架失功發(fā)生情況。未來仍需大規(guī)模、前瞻性、多中心的試驗進(jìn)一步證實結(jié)論。

綜上所述，與失代償期肝硬化頑固性腹水比較，PA-HSOS合并頑固性腹水病人肝功能和門靜脈血流動力學(xué)更差，但TIPS治療PA-HSOS相關(guān)頑固性腹水的術(shù)后生存不劣于失代償期肝硬化相關(guān)性腹水。