基于德爾菲法的《突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查及管理的特殊規(guī)范要求》研究*

周 萍，李 欣，杜嚴(yán)勇，楊紅榮，唐 燕，陳海萍，奚益群**

(1 復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，上海 200032，zhouping@fudan.edu.cn；2 上海交通大學(xué)馬克思主義學(xué)院，上海 200240；3 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/上海市兒童醫(yī)院倫理委員會，上海 200062)

2014年西非暴發(fā)了埃博拉疫情，疫情中的倫理問題引起了世界衛(wèi)生組織的關(guān)注，由此，2016年世界衛(wèi)生組織發(fā)布了《傳染病暴發(fā)倫理問題管理指南》[1](以下簡稱《指南》)。《指南》提出了傳染病暴發(fā)期間的研究要解決的問題，包括“傳染病暴發(fā)的情況如何影響研究方案的倫理審查”，要求研究注意“解決當(dāng)?shù)匮芯總惱韺彶楹涂茖W(xué)能力方面的局限性”“在時效性很強(qiáng)的情況下提供倫理審查”等。國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(committee for the organization of medical sciences，CIOMS)與世界衛(wèi)生組織(WHO)聯(lián)合制定了《涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理準(zhǔn)則》(2016年版)，其中第20條“在災(zāi)難與疫情暴發(fā)下的研究”指出“衛(wèi)生官員與研究倫理委員會應(yīng)當(dāng)建立為保證適當(dāng)、便捷與彈性機(jī)制的程序，以及倫理審查與監(jiān)管的程序”，第23條“建立研究倫理委員會及倫理審查規(guī)范的要求”強(qiáng)調(diào)研究倫理委員會必須根據(jù)準(zhǔn)則中規(guī)定的原則審查研究方案。2020年1月28日英國納菲爾德生命倫理委員會發(fā)布了《全球衛(wèi)生突發(fā)事件相關(guān)研究的倫理問題》[2]，提出受突發(fā)衛(wèi)生事件影響的國家和相關(guān)的其他國家研究項目要進(jìn)行獨(dú)立的倫理審查。在突發(fā)事件中，“審查的標(biāo)準(zhǔn)也不應(yīng)有任何形式的妥協(xié)，但審查的程序則可以且應(yīng)該根據(jù)實際情況進(jìn)行調(diào)整”。周吉銀等[3]起草了《突發(fā)傳染病臨床研究倫理審查專家共識》(2020年)，基于新冠肺炎疫情，首次明確了關(guān)于突發(fā)傳染病臨床研究倫理審查的范圍和要點(diǎn)。2020年，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布了《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導(dǎo)原則(試行)》[4]，規(guī)定了新冠肺炎藥物的臨床試驗管理以及其他在研藥物的臨床試驗管理。

回顧國內(nèi)外近年來醫(yī)學(xué)相關(guān)倫理準(zhǔn)則、指南等，尚無完備的符合突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查及管控的特殊倫理規(guī)范。課題組通過對2020年1月23日至4月20日間在中國臨床試驗注冊中心和clinicaltrials.gov上注冊的新冠肺炎相關(guān)臨床研究的回顧整理發(fā)現(xiàn)，我國關(guān)于突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究的倫理審查，尚未針對有限臨床研究資源的分配及使用、臨時性醫(yī)療救治點(diǎn)或尚未備案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與臨床研究的管理、多中心臨床研究的質(zhì)量控制、適應(yīng)突發(fā)傳染病事件期間臨床研究管理要求的特殊倫理審查機(jī)制的建立、突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究的特殊倫理審查要點(diǎn)等。本文運(yùn)用德爾菲專家咨詢法,提出突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查及管理的特殊規(guī)范要求，為推進(jìn)疫情防治藥物研發(fā)的規(guī)范性提供決策參考。

1 資料來源與方法

1.1 專家的選擇

課題組邀請了來自上海市和其他省市醫(yī)學(xué)倫理專家、藥物臨床試驗管理專家、科研管理專家及公共衛(wèi)生專家等30名。

1.2 專家咨詢表的研制

基于文獻(xiàn)評閱、前期關(guān)鍵知情人深入訪談、專家咨詢，課題組研制了突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查及管理的特殊規(guī)范要求專家咨詢表初稿。主要內(nèi)容有3個部分：①指導(dǎo)語：包括研究目的、研究內(nèi)容、問卷填寫要求、問卷回收方式及課題組信息等；②個人基本情況：包括年齡、性別、學(xué)歷、專業(yè)背景、職稱、熟悉程度、判斷依據(jù)等；③問卷主體部分：由政府層面可采取措施、倫理審查關(guān)注要點(diǎn)、倫理委員會管理共3個一級指標(biāo)、22個二級指標(biāo)以及43個三級指標(biāo)組成。

1.3 指標(biāo)評價及篩選方法

專家對相關(guān)問題的判斷和熟悉或關(guān)注程度對于專家意見的可靠性有相當(dāng)大的影響，對這兩個指標(biāo)進(jìn)行量化，量化值見表1、表2。

表1 判斷依據(jù)及其影響程度量化表

表2 專家對問題熟悉程度情況

采用指標(biāo)重要性評分均值、變異系數(shù)結(jié)合專家意見進(jìn)行指標(biāo)的篩選、修改和確定，即指標(biāo)篩選參考專家建議并以同時滿足適合度賦值均數(shù)≥4且變異系數(shù)<0.25(指標(biāo)的評分為四分位間距)兩項指標(biāo)為納入標(biāo)準(zhǔn)。每個條目采用Likert 5 級計分法，邀請專家根據(jù)條目重要性進(jìn)行評分(各項指標(biāo)按照重要度分為非常重要、重要、一般、不重要、非常不重要，依次賦予5、4、3、2、1的分值)，并在每個條目后留有一行意見欄，用于專家填寫具體建議，為指標(biāo)的篩選提供參考。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用 Excel 2016錄入并分析數(shù)據(jù)，計算專家積極系數(shù)、權(quán)威系數(shù)、協(xié)調(diào)系數(shù)的卡方檢驗、變異系數(shù)、集中程度算術(shù)平均數(shù)等。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 專家基本情況

本研究邀請了30名來自不同地區(qū)和不同領(lǐng)域的專家，最終有29名專家參加本次專家咨詢工作。專家的基本情況見表3。

表3 專家基本情況表

2.2 專家積極系數(shù)及權(quán)威程度

本研究開展了兩輪專家咨詢，第一輪、第二輪專家咨詢問卷有效回收率分別為96.7%、100%，說明絕大多數(shù)專家關(guān)心本研究，參與的積極程度高。專家權(quán)威程度由判斷系數(shù)(Ca)和熟悉程度系數(shù)(Cs)共同決定的，權(quán)威系數(shù)(Cr)為判斷系數(shù)與熟悉程度系數(shù)的算術(shù)平均值，本研究專家權(quán)威程度的平均值為0.84(見表4)。專家權(quán)威系數(shù)>0.7，說明專家對研究內(nèi)容的權(quán)威程度較高，可認(rèn)為咨詢結(jié)果較可靠。

表4 專家權(quán)威程度

2.3 專家意見的集中程度和協(xié)調(diào)程度

專家意見的集中程度用各指標(biāo)重要度賦值的算術(shù)平均數(shù)表示，第一輪和第二輪專家咨詢各指標(biāo)的算術(shù)均數(shù)都大于4，說明指標(biāo)的可行性很大。

專家意見的協(xié)調(diào)程度用協(xié)調(diào)系數(shù)和變異系數(shù)來反映。本研究第一輪和第二輪專家咨詢的專家協(xié)調(diào)系數(shù)分別為0.101和0.279，說明兩輪專家意見盡管有差異，但是均有一致性的趨向，P<0.001，說明兩輪專家咨詢意見一致性的趨向具有顯著意義(見表5)。因此，本研究的兩輪專家意見協(xié)調(diào)性好，結(jié)果可取。第一輪專家咨詢各指標(biāo)的變異系數(shù)均小于0.25，第二輪專家咨詢各指標(biāo)的變異系數(shù)均小于0.26，說明專家對各指標(biāo)的協(xié)調(diào)度較高。

表5 兩輪德爾菲專家意見協(xié)調(diào)系數(shù)比較表

2.4 構(gòu)建《突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查及管理的特殊規(guī)范要求》

通過文獻(xiàn)評閱和專家咨詢多次論證確立了《突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查及管理的特殊規(guī)范要求》(以下簡稱《特殊規(guī)范》)的指標(biāo)體系，包含3個一級指標(biāo)、21個二級指標(biāo)以及36個三級指標(biāo)(見表6)。

表6 《突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查及管理的特殊規(guī)范要求》

續(xù)表

3 討論

3.1 《特殊規(guī)范》的構(gòu)建具有重要的現(xiàn)實意義與迫切需求

突發(fā)傳染病事件一般涉及范圍廣、影響程度大。突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究必須以科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、可靠的數(shù)據(jù)和結(jié)論作為研究依據(jù)。鐘南山院士提出“臨床研究可以加快綠色通道，但必須走程序，臨床研究開展前要通過倫理審查。”但是，目前我國還沒有完備的突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查及管控相關(guān)倫理規(guī)范，不利于突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究的有效開展，因此，構(gòu)建該類研究倫理審查特殊規(guī)范要求的重要性、緊迫性毋庸置疑。

3.2 本次專家咨詢結(jié)果的權(quán)威性與可靠性均較高

本次研究兩輪問卷回收率分別為96.7%、100%，說明專家對本研究的積極性很高。本次研究專家權(quán)威系數(shù)為 0.84，說明專家評價的權(quán)威程度較高，咨詢結(jié)果可信。第一輪和第二輪專家咨詢的專家協(xié)調(diào)系數(shù)分別為0.101和0.279，P<0.001，說明兩輪專家咨詢意見一致性的趨向具有顯著意義，故本研究兩輪專家意見協(xié)調(diào)性好，結(jié)果可取。最終納入的指標(biāo)重要性評分均值較高且專家意見集中度高(X>4.0，CV<0.25)，說明指標(biāo)的可行性很大，本研究結(jié)果權(quán)威性和可靠性均較高。

3.3 《特殊規(guī)范》整體框架與核心內(nèi)容概覽

本文基于德爾菲法，從政府層面可采取措施、倫理審查關(guān)注要點(diǎn)、倫理委員會管理三個維度構(gòu)建突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查及管理的特殊規(guī)范要求的指標(biāo)體系。

政府層面可采取措施維度從修訂法規(guī)、建立相關(guān)工作指南或特別規(guī)范兩個方面闡述政府應(yīng)加強(qiáng)突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查及管理的法規(guī)和制度建設(shè)。倫理審查關(guān)注要點(diǎn)維度從臨床研究開展先決條件、臨床研究資質(zhì)要求、科學(xué)合理的研究方案、數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會、風(fēng)險與受益的合理權(quán)衡、堅持生命倫理、弱勢群體、確保充分知情同意、保護(hù)受試者個人隱私、生物樣本的合理儲存10個方面闡述針對突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究的倫理審查特殊關(guān)注要點(diǎn)，為倫理委員會在審查該類研究時有據(jù)可依，更具操作性。倫理委員會管理維度從提高倫理委員會審查能力、制定倫理審查SOP、加快審查機(jī)制的建立、倫理審查模式、獨(dú)立顧問、遠(yuǎn)程會議審查、跟蹤審查、臨床研究項目注冊與備案8個方面闡述針對突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究的倫理委員會的特殊管理要求。

3.4 《特殊規(guī)范》的作用展望

突發(fā)傳染病相關(guān)臨床研究倫理審查及管理的特殊規(guī)范要求是對我國已經(jīng)出臺的倫理審查、臨床試驗管理，特別是新冠肺炎疫情期間臨床試驗管理相關(guān)法規(guī)規(guī)范及指導(dǎo)原則的有效補(bǔ)充。該《特殊規(guī)范》將在突發(fā)傳染病事件期間，為政府相關(guān)主管部門、倫理委員會、研究者等相關(guān)人員提供具有實際可操作性的倫理支持，為進(jìn)一步促進(jìn)突發(fā)傳染病事件期間臨床研究的規(guī)范開展提供決策依據(jù)。