來氟米特治療紅皮病型銀屑病療效探討及對(duì)外周血TNF-α及IL-17的影響

郝勇 趙一彧 劉麗霞 楊美麗 王紅 吉木斯 韓慧 石繼海

紅皮病型銀屑?。╡rythrodermic psoriasis，EP）是銀屑病較嚴(yán)重的一種類型，臨床少見，多由尋常型銀屑病或膿皰型銀屑病發(fā)展演變而來。本病一般起病急，容易引起蛋白丟失及體溫異常，嚴(yán)重者可危及患者生命。然而，EP的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，治療上更是有諸多難點(diǎn)。近來研究表明其發(fā)病可能與T細(xì)胞及TNF-α等細(xì)胞因子相關(guān)[1]。來氟米特（leflunomide）是一個(gè)具有抗增殖活性的異唑類免疫調(diào)節(jié)劑，近年來研究表明其具有獨(dú)特的抗炎、免疫抑制作用[2]。筆者選用來氟米特治療紅皮病型銀屑病，對(duì)臨床療效進(jìn)行觀察分析，進(jìn)一步探討EP的治療經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)細(xì)胞因子的可能作用機(jī)制，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月—2018年12月我院皮膚科確診的輕型EP住院患者25例，其中男性16例，女性9例；年齡34～63歲，平均（45.16±5.27）歲；病程3天～2個(gè)月，平均（5.07±3.14）天；隨機(jī)分為兩組，即對(duì)照組、試驗(yàn)組。對(duì)照組12例，其中男性7例，女性5例；平均（46.12±4.31）歲；平均病程（4.76±2.86）天，試驗(yàn)組13例，其中男性9例，女性4例；平均（44.56±4.24）歲；平均病程（5.82±2.19）天。兩組患者的一般資料（年齡、性別及病程）對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者均符合如下入選、排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床表現(xiàn)符合皮膚彌漫性紅斑，伴不同程度的脫屑，皮損面積大于90%體表面積。（2）既往有明確的銀屑病病史或有銀屑病的典型皮損。（3）皮膚組織病理檢查符合紅皮病型銀屑病。所有患者均滿足標(biāo)準(zhǔn)（1），同時(shí)滿足（2）（3）任意一條。同時(shí)，我們定義：下述三條指標(biāo)中小于2條者為輕度EP患者。三條指標(biāo)分別為：（1）病程中出現(xiàn)口腔溫度大于等于37.3℃；（2）50%以上皮損腫脹滲出；（3）淺表淋巴結(jié)腫大。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)復(fù)方甘草酸苷、來氟米特及阿維A膠囊過敏者；不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；合并心腦血管、腫瘤、結(jié)核病、肝腎、造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾病及精神疾??；有化膿性疾病、皮膚破損者；妊娠期、哺乳期、經(jīng)期婦女；其他不能堅(jiān)持配合治療者。治療前血、尿常規(guī)，肝、腎功能檢查均正常。

1.2 方法

25例輕型EP患者隨機(jī)分為兩組，即對(duì)照組、試驗(yàn)組，對(duì)照組給予復(fù)方甘草酸苷注射液（進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20181051，生產(chǎn)企業(yè)：日本米諾發(fā)源制藥株式會(huì)社，20 mL/支，每次40～60 mL，每天1次）靜滴聯(lián)合阿維A膠囊（國藥準(zhǔn)字：H20010126，生產(chǎn)企業(yè)：重慶華邦制藥有限公司，10 mg/粒，（0.5～1） mg/（kg·d），一般10 mg，每日3次）口服，試驗(yàn)組給予復(fù)方甘草酸聯(lián)合注射液靜滴聯(lián)合來氟米特片（國藥準(zhǔn)字：H20000550，生產(chǎn)企業(yè)：蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥公司，10 mg/片，50 mg/d，3天后以20 mg/d）口服，同時(shí)兩組患者均給予支持對(duì)癥及外用保濕劑治療。所有患者治療前、后采集清晨空腹靜脈血4 mL，離心、抽取血清，-80℃保存?zhèn)溆?。用酶?lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清中TNF-α、IL-17水平，按照試劑盒（北京義翹神州科技股份有限公司，中國 北京）說明書步驟操作。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)銀屑病皮損面積與嚴(yán)重性指數(shù)（PASI評(píng)分）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有患者治療前及出院時(shí)進(jìn)行PASI評(píng)分。基本痊愈：PASI評(píng)分降低下降≥90%；顯效：PASI評(píng)分降低60%～89%，皮損消退70%以上；有效：PASI評(píng)分降低25%～59%，皮損消退30%～70%；無效：PASI評(píng)分降低30%以下，皮損消退30%以下，或皮損癥狀未得到控制，反而加重[3]。有效率=（基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

25例輕型EP患者治療后PASI評(píng)分均下降。試驗(yàn)組總有效率（66.67%）與對(duì)照組總有效率（76.92%）經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.326，P＞0.05）。試驗(yàn)組平均住院日（18.19±4.14）d與對(duì)照組平均住院日（17.26±3.93）d經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.563，P＞0.05）。詳見表1。

表1 不同方案治療紅皮病型銀屑病的療效

2.2 不良反應(yīng)

治療中有3例出現(xiàn)胃腸道癥狀，表現(xiàn)為輕度的惡心、納差及腹瀉，1例出現(xiàn)輕度脫發(fā)，未特殊處理，未退出治療。另有1例因病情加重給予其他治療而剔除。

2.3 TNF-α及IL-17水平

EP患者治療后血清TNF-α、IL-17A水平均有下降，而2組比較治療后試驗(yàn)組TNF-α水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），而2組IL-17A下降水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 治療前后TNF-α及IL-17水平變化比較治療方法 （pg/mL，±s）

表2 治療前后TNF-α及IL-17水平變化比較治療方法 （pg/mL，±s）

組別 TNF-α IL-17治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 232．35±25．9298．35±15．9216．81±5．157．15±2．34試驗(yàn)組 241．34±12．5381．35±11．3117．03±8．356．23±3．92 t值 1．1073．0110．0760．682 P值 ＞0．05 ＜0．05 ＞0．05 ＞0．05

3 討論

紅皮病型銀屑病是銀屑病的特殊類型，臨床少見但病情較重，在國內(nèi)發(fā)病率約為0.7%，約占全部銀屑病的1.50%～2.25%[4]，多由尋常型銀屑病或膿皰型銀屑病發(fā)展演變而來，部分患者發(fā)病直接表現(xiàn)為紅皮病型銀屑病[5]。本病臨床表現(xiàn)為大于90%體表面積的腫脹潮紅及大量脫屑，也有文獻(xiàn)定義為大于75%體表面積即可診斷[6]。隨著尋常型銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，對(duì)紅皮病型銀屑病的發(fā)病機(jī)制也有了新的認(rèn)識(shí)。向志等[7]對(duì)16例EP回顧性分析發(fā)現(xiàn)，81.3%的EP患者外周血IgE顯著升高。IgE是由Th2細(xì)胞與B細(xì)胞通過表面分子相互作用，促使B細(xì)胞分泌IL-4，進(jìn)而促使B細(xì)胞分泌的抗體，提示Th1和Th2型細(xì)胞因子都參與了紅皮病型銀屑病的發(fā)病，且Th2優(yōu)勢(shì)凸出。鑒于Th17細(xì)胞在尋常型銀屑病中的重要地位，對(duì)其在紅皮病型銀屑病發(fā)病的作用機(jī)制也進(jìn)行了研究。Thl7細(xì)胞活化后可產(chǎn)生IL-17A、IL-17F和TNF-α等細(xì)胞因子。IL-17進(jìn)而刺激成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞分泌多種炎癥介質(zhì)，如IL-1，IL-6，TNF-α，N0S-2和粒細(xì)胞趨化因子等，募集中性粒細(xì)胞抵抗抗原并誘導(dǎo)炎癥發(fā)生。此外，IL-17可誘發(fā)產(chǎn)生抗菌肽和促炎細(xì)胞因子，反過來，有助于維持皮膚的免疫反應(yīng)[8]。Shigetoshi等[9]研究發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞是EP病變中Th2后最主要的T細(xì)胞亞群，并觀察到其在紅皮病型銀屑病中的免疫重疊現(xiàn)象。因此，Th17在紅皮病型銀屑病的發(fā)病中也發(fā)揮著重要作用。我們研究中25例EP患者在治療，IL-17均明顯降低，也與此相關(guān)。另外，Reynolds等[10]人發(fā)現(xiàn)紅皮病型銀屑病患者中存在TNF-α的快速全身釋放，這恰恰提示了其與紅皮病型銀屑病的發(fā)生和嚴(yán)重程度可能相關(guān)。近年來，一些新的生物制劑，包括抗腫瘤壞死因子和抗IL-17藥物，治療該病取得較滿意療效，也說明了TNF-α、IL-17等細(xì)胞因子在其發(fā)病中發(fā)揮著重要作用[11-12]。

紅皮病型銀肩病治療相對(duì)困難，目前常見的治療藥物主要包括維甲酸類、免疫抑制劑及最近的生物制劑。2010年，美國國家銀屑病基金會(huì)醫(yī)學(xué)委員會(huì)發(fā)布共識(shí)，主張?jiān)诓环€(wěn)定病例中使用環(huán)孢菌素或英夫利昔單抗作為一線治療，而阿維A和甲氨蝶呤用于穩(wěn)定的病例[13]。因此，紅皮病型銀屑病的治療存在傳統(tǒng)藥物選擇單一，而生物制劑治療尚在嘗試階段且價(jià)格昂貴。來氟米特是一種低毒免疫調(diào)節(jié)劑，主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細(xì)胞的嘧啶合成。1998年FDA批準(zhǔn)來氟米特作為治療風(fēng)濕病患者的抗風(fēng)濕藥物。近年來研究表明來氟米特具有獨(dú)特的免疫抑制作用，通過抑制TNF介導(dǎo)的NF-kB的活化，減少炎癥介質(zhì)的表達(dá)而發(fā)揮免疫抑制作用。另外其能抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的分化激活，并抑制皮損和滑膜炎的多核白細(xì)胞趨化，而起到抗炎的作用[14]。研究發(fā)現(xiàn)來氟米特治療紅皮病型銀屑病的總有效率66.67%，與阿維A的治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未見明顯嚴(yán)重副反應(yīng)，可以作為治療紅皮病型銀屑病的一種選擇。同時(shí)，來氟米特治療紅皮病型銀屑病伴隨著外周血中TNF-α、IL-17水平的降低，尤其是TNF-α水平的降低較阿維A更明顯，可能與文獻(xiàn)報(bào)道來氟米特抑制TNF-α相關(guān)[15]。因此伴有關(guān)節(jié)癥狀的紅皮病型銀屑病可能更適合應(yīng)用。

總之，來氟米特可能是治療紅皮病型銀屑病的一個(gè)可供選擇、安全有效藥物。但是本研究由于臨床樣本較小、研究對(duì)象為輕型紅皮病型銀屑病患者，仍需更大樣本、更深入具體的研究。