GLUT4表達(dá)調(diào)節(jié)與糖尿病相關(guān)問(wèn)題研究

齊玫玫

1 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的概述

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）是一類鑲嵌在細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的載體蛋白質(zhì)，它廣泛分布于體內(nèi)各種組織。到目前為止，GLUT家族共確認(rèn)有13個(gè)成員，GLUT4為易化擴(kuò)散的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)，分子量約45～55kU，基本結(jié)構(gòu)是由12個(gè)跨膜片段組成,含有2個(gè)較大的環(huán)形結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)定位于第一、第二跨膜節(jié)段的細(xì)胞外區(qū)域，另一個(gè)定位于第六、第七跨膜節(jié)段的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域。其氨基末端及羧基末端均位于細(xì)胞膜的胞漿面。GLUT4表達(dá)于對(duì)胰島素敏感的脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞，胰島素刺激GLUT4轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，促進(jìn)葡萄糖分子的轉(zhuǎn)運(yùn)。

2 GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)

GLUT4存在于胰島素敏感的骨骼肌和脂肪細(xì)胞中，在基礎(chǔ)狀態(tài)下位于細(xì)胞內(nèi)的貯存囊泡中，不起轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的作用，僅在胰島素的信號(hào)刺激下，才能易位至細(xì)胞膜上，促進(jìn)餐后葡萄糖進(jìn)入上述組織中儲(chǔ)存起來(lái)[1]。近幾年來(lái)采用熒光蛋白標(biāo)記并在活細(xì)胞內(nèi)監(jiān)測(cè)GLUT4的運(yùn)動(dòng)使GLUT4的轉(zhuǎn)運(yùn)研究取得了很大的進(jìn)展。尤其利用全內(nèi)反射熒光成像系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)，可以對(duì)活體脂肪細(xì)胞中GSVs的融合事件和動(dòng)力學(xué)特性進(jìn)行分析[2]，進(jìn)一步分辨出了GLUT4在膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)步驟。胰島素對(duì)GLUT4轉(zhuǎn)位過(guò)程的影響是可逆的，當(dāng)胰島素和受體結(jié)合解離后，GLUT4回到細(xì)胞內(nèi)特定的囊泡中。胰島素通過(guò)調(diào)節(jié)GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)的速率，使GLUT4在細(xì)胞中重新分布，從而改變葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)速率[3-4]。

3 GLUT4表達(dá)的調(diào)節(jié)

GLUT4表達(dá)的調(diào)節(jié)主要與高脂飲食、運(yùn)動(dòng)、胰島素、胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物等有關(guān)。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的GLUT4轉(zhuǎn)位和糖攝取主要與激活絲裂原活化蛋白激酶(AMPK)有關(guān)[5-6]。在胰島素刺激下,高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠骨骼肌細(xì)胞膜GLUT4蛋白表達(dá)減少約31%,而通過(guò)飲食控制后,骨骼肌細(xì)胞膜GLUT4表達(dá)明顯提高[7]。有研究表明，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)增加GLUT4的表達(dá)來(lái)增加胰島素的敏感性[8-9]，根據(jù)Soya運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的確定依據(jù),通過(guò)不同強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)在糖尿病輔助治療中的作用[5-6，10-13]。2型糖尿病人進(jìn)行45～60min 60%～70%VO2max的運(yùn)動(dòng)后，骨骼肌膜上的GLUT4蛋白增加74%，糖運(yùn)載能力增加，血糖下降。噻唑烷二酮類藥物羅格列酮作為胰島素增敏劑則通過(guò)增加GLUT4易位來(lái)增加胰島素的敏感性[14]，減輕胰島素抵抗，增加葡萄糖的攝入。

4 GLUT4與胰島素抵抗

2型糖尿病在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的GLUT4的表達(dá)水平下降[15]。Garvey等研究證實(shí)，無(wú)論是在糖尿病人還是非糖尿病患者，只要存在胰島素抵抗，GLUT4的數(shù)量并無(wú)明顯減少，但GLUT4的易位作用發(fā)生了障礙，它們?cè)诟呙芏饶^(qū)異常積累，但不能轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上。這種現(xiàn)象在骨骼肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中均已被發(fā)現(xiàn)。黃頌敏[16]的研究表明，不同濃度的胰島素誘導(dǎo)GLUT4易位的時(shí)間有相似性，均發(fā)生在較短時(shí)間內(nèi)。胰島素呈劑量依賴性引起GLUT4易位。證實(shí)了GLUT4易位的時(shí)間效應(yīng)。所以胰島素抵抗的機(jī)制之一可能是GLUT4分子易位障礙，而不是合成、釋放不足。

5 GLUT4對(duì)2型糖尿病慢性并發(fā)癥的影響

5.1 糖尿病心肌病變發(fā)生的因素很多，GLUT4在糖尿病心肌病變發(fā)生中的作用已引起人們?cè)絹?lái)越廣泛的重視。心肌維持正常的舒縮活動(dòng)需要很高的能量，因此心肌GLUT表達(dá)水平很高，心肌GLUT4在基礎(chǔ)狀態(tài)下絕大多數(shù)定位于細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存膜上，極少數(shù)存在于細(xì)胞膜表面，在胰島素誘導(dǎo)下可迅速轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，通過(guò)增加細(xì)胞膜GLUT4數(shù)量易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。國(guó)外的研究表明，GLUT4在糖尿病模型大鼠心肌細(xì)胞中的表達(dá)下調(diào)，減少了葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，影響心肌細(xì)胞的能量代謝過(guò)程，最終引起糖尿病心肌病。

5.2 正常腎小球系膜細(xì)胞有GLUT4表達(dá)[17]，在腎臟組織中，GLUT4主要分布在血管平滑肌細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、腎小管髓袢升支粗段等。在2型糖尿病的腎小球系膜細(xì)胞中，由于GLUT4的表達(dá)受抑或易位障礙可能加重了葡萄糖攝取障礙，導(dǎo)致高血糖。高糖可致系膜細(xì)胞肥大，細(xì)胞外基質(zhì)增多，腎小球基底膜增厚，出現(xiàn)蛋白尿。因此，推測(cè)任何能增加系膜細(xì)胞中GLUT4表達(dá)、促進(jìn)GLUT4易位的因素均對(duì)糖尿病的腎臟有保護(hù)作用。

GLUT4的表達(dá)與調(diào)節(jié)與糖尿病及其慢性并發(fā)癥關(guān)系密切，因此更好的研究它的表達(dá)與調(diào)節(jié)在糖尿病及其慢性并發(fā)癥發(fā)生中的作用機(jī)理，有利于尋找更好的治療策略以及減少糖尿病患者慢性并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率。

6 展望

GLUT4是肌肉以及脂肪細(xì)胞中在胰島素作用下的主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體，在機(jī)體糖代謝中占有重要地位，并且對(duì)糖尿病的機(jī)理研究以及藥物靶點(diǎn)的選擇都具有重要意義。當(dāng)前，關(guān)于GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)的研究取得了很大的進(jìn)展。然而，胰島素刺激GLUT4分子的囊泡易位的具體信號(hào)是什么，這個(gè)信號(hào)發(fā)揮作用的機(jī)制如何，都是值得研究的。另一方面，GLUT4在胰島素的作用下從胞內(nèi)的儲(chǔ)存囊泡(GSVs)上轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜上這一復(fù)雜的過(guò)程由多種蛋白質(zhì)參與，雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)候選Rab蛋白，但是究竟是哪一個(gè)在其中起作用，它們?cè)贕LUT4轉(zhuǎn)運(yùn)的哪一個(gè)或者哪幾個(gè)步驟中起作用都有待進(jìn)一步的研究。在GLUT4表達(dá)問(wèn)題上，不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度影響下GLUT4含量與血糖及胰島素之間的變化關(guān)系研究的還不多[18]。隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步深入，在糖尿病治療上的突破將會(huì)指日可待。

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