補(bǔ)腎中藥熟地治療卵巢早衰的研究進(jìn)展

馮敏珍 周艷平 藺彥 鐘柳泳 何國(guó)珍 鐘靜 黃愉淋 白琳 黎明星

【摘 要】熟地又名伏地，是玄參科植物地黃的根莖加工炮制而成，性甘，歸肝、腎經(jīng)，故中醫(yī)常用其與其他中藥配伍治療腎虛導(dǎo)致的不孕癥患者。而腎精不足可使女性卵巢功能提前衰退，繼而引起不孕等一系列癥狀的發(fā)生。本文通過綜述補(bǔ)腎中藥熟地干預(yù)治療卵巢早衰（早發(fā)性卵巢功能不全）的作用機(jī)制，旨在為中醫(yī)藥防治卵巢早衰尋找新的靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】熟地；不孕癥；卵巢早衰；中醫(yī)藥

隨著社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，人們的生活節(jié)奏不斷加快，導(dǎo)致女性不孕癥患者也逐漸增多，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測(cè)，繼腫瘤、心腦血管疾病之后，不孕癥將成為21世紀(jì)人類第三大頑疾，因此，如何治療不孕癥已成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。不孕癥常見的因素有排卵障礙、輸卵管因素、子宮因素、宮頸因素、陰道因素和免疫因素等，卵巢早衰也是女性不孕的一個(gè)重要因素[1]。

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是婦科臨床常見的卵巢功能衰竭性疾病，指女性在40歲以前出現(xiàn)排卵和分泌激素功能紊亂或停止，繼而引起不孕、性欲減退、月經(jīng)失調(diào)、圍絕經(jīng)期綜合征等一系列癥狀[2]。卵巢早衰還易造成心理困擾、骨質(zhì)疏松、自身免疫性疾病、缺血性心臟病和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加等，嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量和家庭幸福。因此，研究如何保護(hù)女性卵巢功能、提前發(fā)現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能下降并及時(shí)治療變得至關(guān)重要。

卵巢早衰的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，屬于病因混雜性疾病，約超過半數(shù)的患者臨床上找不到明確的病因。中醫(yī)與西醫(yī)對(duì)卵巢早衰的病因也有著不同的看法：

西醫(yī)認(rèn)為卵巢早衰的主要病因包括：①遺傳因素：染色體異常是卵巢早衰最主要的病因之一，最常見的是X染色體異常。②醫(yī)源性因素：放化療及盆腔手術(shù)會(huì)使卵巢早衰的發(fā)生率增加，盆腔放療發(fā)生卵巢早衰幾率相對(duì)較高，化療藥物對(duì)卵巢的損害與患者年齡、化療藥物種類、劑量、用藥長(zhǎng)短相關(guān)。③自身免疫因素：約30%的卵巢早衰與卵巢自身免疫性損害有關(guān)。④環(huán)境因素：吸煙或被動(dòng)吸煙會(huì)使女性絕經(jīng)年齡較非吸煙女性早1年～2年；病毒感染也可導(dǎo)致卵巢早衰發(fā)生。⑤心理因素：焦慮、抑郁等不良情緒可以對(duì)女性生殖分泌方面造成嚴(yán)重的傷害。

中醫(yī)古籍中并沒有“卵巢早衰”這一確切病證， 統(tǒng)歸納予中醫(yī)“月經(jīng)過少”“血枯閉經(jīng)”“經(jīng)斷前后諸癥”“婦人臟躁”“不孕”“年未老經(jīng)水?dāng)唷钡戎T類病證的范疇中?！陡登嘀髋啤贰敖?jīng)水出諸腎，經(jīng)本于腎”。”《素問.上古天真論》謂“女子七歲， 腎氣盛， 齒更發(fā)長(zhǎng).....七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸絕，地道不通，故形壞無子也。”腎藏精，為先天之本，脾主運(yùn)化，脾統(tǒng)血，肝藏血，可見卵巢儲(chǔ)備功能與腎、肝、脾、任脈密切相關(guān)，而主責(zé)在于腎[3]。腎具有貯存、封藏精氣的生理功能，為經(jīng)血之本，孕育之基。卵巢的功能活動(dòng)體現(xiàn)了腎所藏生殖之精的功能活動(dòng)。先天稟賦不足則腎精不充，后天損傷消耗則腎精過耗。腎精不足，天癸虧竭，沖任虛憊，胞宮胞脈失榮，經(jīng)血無源，卵巢功能衰減，導(dǎo)致卵巢早衰的發(fā)生出現(xiàn)閉經(jīng)。

大量的文獻(xiàn)也表明卵巢早衰和腎功能是否完好存在一定聯(lián)系，比如：羅頌平教授致力于生殖障礙的中醫(yī)藥研究30余年，經(jīng)過臨床結(jié)果證明，他認(rèn)為卵巢早衰的病機(jī)特點(diǎn)為腎精早虧，天癸早衰，沖任早虛[4]；蘇先芝等人從肝、脾、腎論治，認(rèn)為卵巢早衰的病機(jī)是脾腎虧虛、肝郁血瘀[5]；馮靜、康幼雯也認(rèn)為卵巢早衰的病機(jī)主要是腎氣不足、腎精虧損導(dǎo)致沖任失調(diào)[6]；故中醫(yī)治療該病的基本原則是補(bǔ)腎填精[7]。

當(dāng)今對(duì)卵巢早衰尚無根治方法，而中西醫(yī)在治療卵巢早衰方法上，也存在著差異：

傳統(tǒng)西醫(yī)治療主要局限于激素替代療法（ hormone replacement therapy， HRT）、基因療法 、免疫療法等，效果欠佳，副作用大。如HRT主要 經(jīng)HPO軸（下丘腦-垂體-卵巢性腺軸）的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，降低FSH（卵泡刺激素）水平，但患者治療停藥后卵巢功能仍無法重新恢復(fù)，且 HRT并不適用于所有 卵巢早衰患者，應(yīng)用過程中存在一定禁忌證，長(zhǎng)期服用激素還會(huì)增加罹患心血管病、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，單純應(yīng)用受限；基因療法現(xiàn)在只限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其療效仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明[8]。

相對(duì)而言，傳統(tǒng)中醫(yī)治療卵巢早衰的副作用較小，禁忌癥也比較少，用于治療方法包括針灸、推拿和中藥調(diào)理等。臨床資料表明，中醫(yī)藥治療可以調(diào)整內(nèi)分泌激素水平、改善卵巢組織形態(tài)、促進(jìn)卵巢組織血液循環(huán)和調(diào)節(jié)免疫力，恢復(fù)女性部分卵巢功能，有效減輕激素治療引起的不良反應(yīng)[2]。補(bǔ)腎中藥還可以從多方面調(diào)節(jié)卵巢功能，改善早發(fā)性卵巢功能不全的癥狀，如：①調(diào)節(jié)HPO軸的功能。②調(diào)節(jié)性激素水平。③上調(diào)生長(zhǎng)分化因子-9（GDF-9）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-15（BMP-15）促進(jìn)卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞優(yōu)質(zhì)生長(zhǎng)。④抑制卵泡顆粒細(xì)胞Fas/FasL蛋白的表達(dá)，對(duì)POI小鼠的卵巢顆粒細(xì)胞過度凋亡有抑制作用。Fas及其配體FasL是一對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的蛋白因子， FasL蛋白能與Fas特異性親和， 激活Fas蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路。因此調(diào)節(jié)Fas及其配體FasL的表達(dá)， 能有效抑制卵泡顆粒細(xì)胞的過度凋亡， 對(duì)早發(fā)性卵巢功能不全起到治療作用。⑤對(duì)卵巢自我修復(fù)起到促進(jìn)作用[9]。綜上，由于卵巢早衰病因、發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)復(fù)雜，臨床組方遣藥時(shí)不能很好把握中藥間的配伍關(guān)系，故挖掘中醫(yī)辨證治療卵巢早衰的有效方藥及用藥規(guī)律，對(duì)臨床合用中藥配伍依據(jù)有著重要意義。

熟地作為一種補(bǔ)腎中藥，由玄參科植物地黃（學(xué)名：Rehmannia glutinosa）的根莖炮制而成，又名伏地，屬玄參科植物，以酒、砂仁、陳皮為輔料反復(fù)蒸曬，至內(nèi)外色黑油潤(rùn)，質(zhì)地柔軟粘膩，是一種上好的中藥材，具有補(bǔ)血滋陰功效，可用于血虛萎黃，眩暈，心悸失眠，月經(jīng)不調(diào)，崩漏等，亦可用于腎陰不足的潮熱骨蒸、盜汗、遺精、消渴，是虛證類非處方藥藥品六味地黃丸主要成分之一。熟地還有內(nèi)分泌激素樣效果， 一方面可以直接刺激卵巢發(fā)揮影響， 另一方面可以調(diào)整人體HPO軸， 達(dá)到雙向調(diào)節(jié)的效果[10]，同時(shí)，大量的研究表明表明熟地常用于治療卵巢早衰，如李蘭等人在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫中收集了多個(gè)名中醫(yī)治療卵巢早衰的病例，以主題詞為“卵巢早衰”檢索CNKI數(shù)據(jù)庫自建庫至2020年2月所收錄文獻(xiàn)，以藥物使用頻次、性味歸經(jīng)、及Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果為觀察指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。共納入文獻(xiàn)103篇，篩選出112個(gè)中藥復(fù)方，涉及165味中藥，藥物總詞頻1671次，藥物使用頻次≥30次的統(tǒng)計(jì)，見表1[11]。

由表1可知，中藥熟地的使用頻次最高。近年來臨床用中藥治療卵巢早衰的配伍藥中大部分也都含有熟地，如何曉霞治療腎精不足證卵巢早衰使用的還經(jīng)煎（方劑組成：熟地黃、山藥、山萸肉、當(dāng)歸、黃精、淫羊藿、巴戟天、丹參、炒白芍、菟絲子、川芎）[12]；楊敬紅等人的滋腎育胎丸（配方：熟地黃、菟絲子、桑寄生、人參、何首烏）[7]；以及王文朋的加味桑葚湯（配方：桑葚、當(dāng)歸、百合、熟地黃、白芍、淫羊藿、甘草、肉蓯蓉）[13]。綜上，中藥熟地在中醫(yī)治療卵巢早衰中起著重要的作用。

近來有研究發(fā)現(xiàn)，卵巢中HGF/c-Met信號(hào)通路也具有同樣的作用，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）為多肽生長(zhǎng)因子，主要源自肝臟的儲(chǔ)脂細(xì)胞；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（HGF-receptor，也稱c-Met）為HGF唯一的受體，多表達(dá)于上皮來源細(xì)胞。人卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞上也含有HGF、c-Met，二者通過特異性結(jié)合，可調(diào)控性腺發(fā)育以及生殖細(xì)胞的增值。不僅如此，HGF還可通過自/旁分泌調(diào)節(jié)膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞的增殖、抑制雄激素的產(chǎn)生等來調(diào)節(jié)或刺激原始卵泡的發(fā)生發(fā)育，故HGF在卵巢的表達(dá)與女性性腺疾病、妊娠率低發(fā)病相關(guān)[14]。

綜上所述，中藥熟地很可能通過調(diào)控HGF/c-Met信號(hào)通路共同調(diào)節(jié)HPO軸、刺激分泌性激素以及調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞的增值，恢復(fù)女性卵巢功能。因此對(duì)補(bǔ)腎中藥熟地、HGF/c-Met信號(hào)通路進(jìn)行雙向研究，可以為后續(xù)治療卵巢早衰提供一個(gè)新的靶點(diǎn)。

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？基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81960794）；廣西中醫(yī)藥大學(xué)引進(jìn)博士科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目（2018BS007）；廣西中青年教師科研基礎(chǔ)能力提升項(xiàng)目（2019KY0320）；廣西中醫(yī)藥大學(xué)2019-2021年廣西一流學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目青年基金項(xiàng)目（2019XK035）；廣西中青年教師科研基礎(chǔ)能力提升項(xiàng)目（2020KY07028）