中國30年來新發(fā)病毒性傳染病與病毒溯源綜述

尹建華，BALOCH Zulqarnain，夏雪山

(昆明理工大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南 昆明 650500)

1 新發(fā)、再發(fā)病毒性傳染病

新發(fā)傳染病(Emerging Infectious Disease, EID)指人類新發(fā)現(xiàn)或已經(jīng)存在但發(fā)病區(qū)域變化并不斷擴大的疾病[1].20世紀70年代以來，幾乎每年都有新發(fā)傳染病被發(fā)現(xiàn)，病原微生物種類復(fù)雜，主要有病毒、細菌、立克次體、衣原體、螺旋體及寄生蟲等，其中病毒性疾病是新發(fā)傳染病的主要類型[2].中國30年(1990～2021年)來已有多次新發(fā)再發(fā)病毒性傳染病暴發(fā)(表1)，由于人群對新發(fā)病原體無免疫力，對疾病傳播特點與流行規(guī)律缺乏認識和應(yīng)對措施，一旦發(fā)生并傳播往往對人類健康造成嚴重危害，給社會經(jīng)濟帶來極大損失.

表1 30年(1990～2021年)來中國新發(fā)再發(fā)傳染病匯總

在過去20年里β-屬冠狀病毒3次大暴發(fā)，引起人類嚴重呼吸系統(tǒng)疾病，患者因呼吸系統(tǒng)功能衰竭而死亡[3].2002年11月SARS病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus，SARS-CoV)在中國暴發(fā)，導(dǎo)致全球8 096人被SARS-CoV感染，774人死亡，平均致死率高達9.6%[4].2012年開始在中東、非洲和南亞多個國家的單峰駱駝中發(fā)現(xiàn)的MERS病毒(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus，MERS-CoV)，已傳播到全球27個國家，累計造成2 566例感染和882例死亡，致死率達34.37%[5].2019年12月在中國發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒(2019-nCoV)導(dǎo)致病毒性肺炎(Coronavirus Disease 2019，COVID-19)，到2021年2月23日已在全球223個國家累計感染人數(shù)超過1.12億，其中228萬患者死亡[6]，目前已出現(xiàn)的高傳播、高致病的變異2019-nCoV毒株流行加大了疫情防控難度[7].

在人類歷史中分別于1918年、1957年、1968年和2009年暴發(fā)4次甲型流感病毒(Influenza A virus)，累計導(dǎo)致全球數(shù)百萬人口死亡.流感病毒通常來自禽類和家畜，傳染到人類時會引起多種疾病，從普通感冒到暴發(fā)性流感疾病，乃至肺炎和急性呼吸窘迫綜合征[8].在中國，1997年香港報道了首例人感染甲型H5N1禽流感病毒，2003～2018年H5N1感染的總體血清陽性率為2.45%(862 / 35 159)[9].2009年世界大暴發(fā)甲型H1N1豬流感病毒, 患者中死亡率約為16%.中國累計H1N1感染者約為12萬，引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)和急性腎損傷(Acute Kidney Injury，AKI)，累計致使648人死亡[10].2013年甲型H7N9禽流感在我國首次暴發(fā)，2017年再次發(fā)生，累計感染1 344例，其中511人死亡[11].

蟲媒病毒也是主要新發(fā)再發(fā)傳染病病原體類型，主要屬于黃病毒科和布尼亞病毒科，通過蚊蟲和蜱蟲傳給人.1978～2014年登革病毒(Dengue virus，DENV)在中國累計感染超過70萬人，僅2018年中國就發(fā)生5 458例輸入性登革熱(Dengue Fever)和59 183例本土登革熱病例，主要集中在云南邊境和廣東南部地區(qū)，有呈現(xiàn)向中部和北部其他省份蔓延的趨勢[12].1947年就在烏干達Zika森林的恒河猴中分離出來的寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)，2015年巴西暴發(fā)并很快傳播到整個美國，病毒感染引發(fā)嬰兒“小頭癥”、吉蘭-巴雷綜合征、神經(jīng)病和脊髓炎等并發(fā)癥.2016～2017年中國共發(fā)現(xiàn)29例輸入性ZIKV感染病例，南部省份存在ZIKV暴發(fā)的風(fēng)險[13].基孔肯雅病毒(Chikungunya virus，CHIKV)在中國為散發(fā)性輸入傳播，2010年廣東報告了129例CHIKV輸入病例，近兩年在西南地區(qū)入境人群中有零星檢出[14].2009年湖北首次報道的發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Bunyavirus，SFTSV)，累計感染171例，其中21例死亡，死亡率在20%～40%，并在東亞和東南亞地區(qū)也有感染報道[15].剛果-克里米亞出血熱病毒(Crimean-Congo Hemorrhagic Fever virus, CCHFV)，又被稱為新疆出血熱病毒(Xinjiang Hemorrhagic Fever virus, XHFV)，感染引起的嚴重出血性疾病，我國共報告了230感染病例，死亡率為5%～30%[16].2017年首次發(fā)現(xiàn)的阿龍山病毒(Alongshan virus，ALSV)，在內(nèi)蒙古和黑龍江兩地共發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致86人感染[17]，并在動物和昆蟲樣本中檢測到了阿龍山病毒的存在[18]，存在較大的人間傳播可能.

從1990年以來中國暴發(fā)多種病毒性傳染病，病原主要屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒(Retrovirus)、冠狀病毒(Coronavirus)、流感病毒(Influenzavirus)、黃病毒(Flaviviridae)和布尼亞病毒(Bunyaviridae)等.這些新發(fā)和再發(fā)傳染病病原體有70%來自動物[19]，動物是人類疾病的重要傳播源頭，病毒在人群中傳播和流行之前，就已經(jīng)在宿主動物中長期存在.哪些動物是哪些病毒的天然宿主，病毒的存在特性、傳播途徑及其對人類傳播與致病風(fēng)險，需要更廣泛、深入的研究來解答.

2 新發(fā)病毒性傳染病的病毒溯源

通過對冠狀病毒、流感病毒和蟲媒病毒等我國暴發(fā)發(fā)生的主要傳染病流行特點與傳播來源比較分析，發(fā)現(xiàn)這些病毒來自野生動物，在家養(yǎng)動物和人類中均有報道.傳統(tǒng)病原體發(fā)現(xiàn)方法和近年來核酸檢測技術(shù)的應(yīng)用極大推進了病原研究的發(fā)展.多個病毒研究團隊研究結(jié)果表明：冠狀病毒廣泛存在于脊椎動物，流感病毒主要在野生鳥類中發(fā)現(xiàn)，蟲媒病毒主要通過吸血節(jié)肢動物在動物和人之間傳播.

冠狀病毒傳播性和致病性高、危害嚴重[20]，分為α-冠狀病毒、β-冠狀病毒、γ-冠狀病毒、δ-冠狀病毒4個屬.α-冠狀病毒和β-冠狀病毒主要感染哺乳動物，γ-冠狀病毒和δ-冠狀病毒感染魚類和鳥類.α-冠狀病毒和β-冠狀病毒通常會導(dǎo)致人類呼吸系統(tǒng)疾病和動物腸胃炎[21].不同哺乳動物中流行的α-冠狀病毒和β-冠狀病毒與源自蝙蝠的冠狀病毒有進化聯(lián)系，自2002年中國暴發(fā)SARS-CoV以來，最先在果子貍發(fā)現(xiàn)SARS-CoV.中國科學(xué)家石正麗團隊在中國各個省份進行蝙蝠樣本采集和冠狀病毒溯源，2017年11月揭示SARS-CoV的真正來源是云南的中華菊頭蝠.不同物種的蝙蝠攜帶不同基因型類似SARS-CoV的冠狀病毒，其中一些是SARS-CoV的直接祖先，他們通過跨物種感染發(fā)生基因重組然后進化[22].在中東地區(qū)與MERS-CoV基因組高度相似的冠狀病毒也在蝙蝠和駱駝中流行[23].2019-nCoV與SARS-CoV有79%的基因相似度，與MERS-CoV有50%的基因相似度[24]，系統(tǒng)發(fā)育分析研究表明已經(jīng)在蝙蝠和穿山甲發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒不是2019-nCoV的直接祖先[25]，在貂[26]、貓[27]、狗[28]等動物中也有2019-nCoV感染的報道.“WHO-中國COVID-19調(diào)查”結(jié)果表明：華南海鮮市場可能只是2019-nCoV暴發(fā)點之一，COVID-19不太可能由蝙蝠傳人，極不可能是實驗室泄露引起COVID-19，目前尚不清楚2019-nCoV的來源[29].

感染人類的流感病毒通過咳嗽、打噴嚏和說話產(chǎn)生飛沫在空氣中傳播[30].乙型流感病毒(Influenza B virus，IBV)基本全部存在于人類身上，但甲型流感病毒(Influenza A virus，IAV)可在人類和動物間跨物種傳播，并已進化出巨大的人畜共患流感病毒庫[31](圖1).IAV感染不同動物會發(fā)生抗原漂移(Antigenic Drift)，快速獲得適應(yīng)性突變使研發(fā)的流感疫苗失去作用[32].不同的流感病毒株會根據(jù)其流行的動物來命名，包括禽流感、人流感、豬流感、馬流感和犬流感等.野生鳥類是流感病毒最主要的宿主，但鳥類很少發(fā)病[33].流感病毒有時通過野生鳥類感染家養(yǎng)動物進而傳染人類，獵殺野生鳥類也可能使流感病毒流入人類社會引發(fā)流感瘟疫.2005年中國青海湖暴發(fā)H5N1禽流感，將近1 000多只候鳥患病，中國科學(xué)家劉金華團隊研究表明，這些遷徙的候鳥來自東南亞和南亞地區(qū)，在候鳥遷徙過程中會攜帶流感病毒在不同地區(qū)傳播[34].近年來IAV在全球不同地區(qū)不定時暴發(fā)，由于病毒隨候鳥遷徙而傳播，給流感類疾病防控帶來極大挑戰(zhàn).避免家養(yǎng)動物與野生鳥類接觸，禁止抓捕獵殺野生鳥類，對野外活動的人類回到人群之前進行檢測，能從源頭減少流感病毒流入人類社會.

注：甲型流感病毒以血球凝集素(Hemagglutinin)和神經(jīng)氨酸酶 (Neuraminidase)組合命名分類.甲型流感病毒H1-16通過野生鳥類跨越物種在不同動物和人之間傳播.適應(yīng)人類的H1、H2、H3甲型流感病毒在人類和豬流行.H1-13甲型流感病毒能感染家禽后傳染人類和其他動物.H17、H18甲型流感病毒只在蝙蝠中循環(huán)傳播.H3N8、H7N7甲型流感主要在馬中傳播.

蟲媒病毒通過蚊子、虱子、蜱蟲、白蛉、蠓等吸血節(jié)肢動物在脊椎動物間傳播，全球有500多種已知的蟲媒病毒，其中大約100種能夠引起人類疾病[35].媒介傳播的疾病占全部傳染病的17%以上，在全球每年導(dǎo)致70多萬人死亡.這些疾病可能由寄生蟲、細菌或病毒引起[36].媒介是指能夠在人和人之間或者從動物到人傳播病原體的生物體.許多吸血節(jié)肢動物從被感染宿主(人或動物)身上吸食血液時攝入病毒，在病毒復(fù)制后將其傳播到新的宿主體內(nèi).媒介一旦獲得病毒變得具有傳染性，就能夠在接下來的每一次叮咬-吸血過程中傳播病毒[37](圖2).中國科學(xué)家張永振、周繼勇等團隊多年來在中國不同地區(qū)采集蚊蟲、蜱蟲、蠓等吸血節(jié)肢動物樣本，用宏基因組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)2 000多種新病毒核酸序列，表明多種節(jié)肢動物是天然病毒庫.雖然這些病毒致病性未知，但可以用病毒核酸序列開發(fā)出新的病毒分子檢測方法用于病原檢測[38].蚊蟲攜帶登革病毒、寨卡病毒、基孔肯雅病毒、日本腦炎病毒等引發(fā)皮疹、炎癥和出血熱；蜱蟲攜帶蜱傳腦炎病毒、發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒、剛果-克里米亞出血熱病毒、阿龍山病毒、荊門蜱蟲病毒等造成多種出血熱疾病和腦炎[39].我國的蟲媒病毒性疾病分為輸入性疾病和本土性疾病，一些輸入性疾病已經(jīng)本土化，容易在夏秋季暴發(fā).在全球這些疾病的負擔(dān)在熱帶和亞熱帶地區(qū)最高，并嚴重影響貧窮地區(qū)的人口.導(dǎo)致的重大疫情已經(jīng)影響了許多國家的社會經(jīng)濟，并使衛(wèi)生系統(tǒng)不堪重負.WHO以《全球媒介控制對策》為基本方針指出：減少媒介傳播疾病負擔(dān)的一個關(guān)鍵要素是行為改變.提供教育、提高公眾意識，使人們知道如何保護自己不受蚊子、蜱蟲、白蛉、蠓及其他媒介的侵害，從源頭減少蟲媒病毒的傳播和對人類的危害[40].

注：A.蟲媒病毒在自然環(huán)境中傳播；B.蟲媒病毒在人類社會中傳播；C.蟲媒病毒在家養(yǎng)動物間傳播.蟲媒病毒在野生動物間流行傳播，依靠媒介傳染給人類和其他動物，傳染成功后病毒在感染的宿主間傳播.

3 跨物種、跨境傳播是新發(fā)病毒性傳染病發(fā)生的主要原因

中國地域遼闊、氣候類型多樣、動物種類豐富，不同病毒容易跨物種傳播.新發(fā)病毒性傳染病的出現(xiàn)和病毒跨物種傳播的主要原因有：病毒遺傳進化、生物多樣性改變、自然環(huán)境改變、人類社會政治和經(jīng)濟因素[41].特別是人類砍伐森林破壞植被，對野生動物捕殺、貿(mào)易和食用，以及工業(yè)化導(dǎo)致全球氣候變化，這些因素破壞自然界各種動物的食物鏈，生態(tài)系統(tǒng)失去平衡導(dǎo)致病毒從自然界溢出.在自然界中各種生命體都有自己的生態(tài)位，人類活動改變了自然界原本的秩序，使不同動物的活動范圍發(fā)生變化，給病毒跨物種傳播和進化創(chuàng)造條件.經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)埃博拉病毒(EBoV)[42]、SARS-CoV[22]和MERS-CoV[23]的天然宿主都是蝙蝠. 蝙蝠通常在夜間活動，與日間活動的生物生態(tài)位不同在自然界中很少相遇.而且蝙蝠通常以水果和昆蟲為食，吸血蝙蝠只有少數(shù)，蝙蝠直接傳播病毒給人類的幾率非常小[43].但是在果子貍中發(fā)現(xiàn)SARS-CoV，在單峰駝中發(fā)現(xiàn)MERS-CoV，在自然界中果子貍和駱駝可能食用被蝙蝠糞便污染的水果和草料，或者被蝙蝠直接叮咬而感染病毒，人類再與這些中間宿主接觸而被感染.流行于非洲地區(qū)的多種疾病同樣源自于野生動物，EBoV存在于蝙蝠中，在死去的猩猩、猿類中也有發(fā)現(xiàn)，在暴發(fā)過EBoV的村莊都有捕食野生動物的習(xí)慣，很多野生動物及森林中患病死去的動物都能成為人類口中的食物，生肉更是促進了病原進入人類社會，當患病者全部死去這些病毒又退回森林[42].埃博拉病毒和冠狀病毒從蝙蝠流入人類社會只是自然界中病毒傳播鏈的2個特例，病毒通過不同動物的掠食關(guān)系在多種動物間循環(huán)傳播，自然界中還有更多病毒傳播鏈沒有被發(fā)現(xiàn)，人類重返自然成為病毒傳播鏈的一環(huán)，病毒就會從自然界流入人類社會(圖3).病毒在自然界中通過物種躍遷感染不同動物通常是一個漫長的過程，由于不同動物的免疫存在差異，如果病毒在新的宿主中感染成功，它們還需要適應(yīng)新的宿主環(huán)境.當病毒適應(yīng)了新宿主的免疫環(huán)境并發(fā)生進化，就有可能大規(guī)模暴發(fā)引起瘟疫[44].從源頭切斷病毒流入人群，是目前人類應(yīng)對新發(fā)和將要發(fā)生的病毒性疾病最有效也是成本最低的方法.中國已經(jīng)立法全面禁止非法野生動物交易、革除濫食野生動物陋習(xí)、切實保障人民群眾生命健康安全[45].

注：Ⅰ.野生動物；Ⅱ.媒介；Ⅲ.家養(yǎng)動物；Ⅳ.人類.不同病毒在自然界中存在多條病毒傳播鏈，病毒依靠天然宿主排泄物污染動物生境，或通過捕食關(guān)系在天然宿主和中間宿主中循環(huán)傳播形成病毒循環(huán)系統(tǒng)，病毒從自然界溢出傳播到人類社會分為直接傳播和間接傳播.病毒從天然宿主直接傳播給人是直接傳播，蟲媒病毒就是通過媒介叮咬直接傳播給人類；病毒從天然宿主傳播到中間宿主再傳播到人是間接傳播，SARS-CoV(蝙蝠-果子貍-人)、MERS-CoV(蝙蝠-駱駝-人)和流感病毒(野生鳥類-家養(yǎng)動物-人)都是間接傳播方式.人類進入病毒循環(huán)系統(tǒng)就會被病毒感染，如果病毒本身具有致病性或發(fā)生進化獲得致病性就能在人類和動物間引起瘟疫.

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和世界各國文化交流日益頻繁，人口流動和商品貿(mào)易成為我國突發(fā)疾病的另一個重要原因.經(jīng)濟全球化使各個國家聯(lián)系日益密切，為傳染病的傳播創(chuàng)造有利條件.已經(jīng)研究確定了幾種導(dǎo)致人畜共患疾病暴發(fā)的社會和文化因素：宗教活動、民族文化、密集式社會行為、高密度人口流動等為疾病暴發(fā)提供了有利條件[46].與農(nóng)村人口相比城市人口通常較少接觸動物，但城市居民也可能生活在更擁擠的環(huán)境中，更有利于疾病傳播.在沒有治療藥物和疫苗的條件下，只能采取封閉隔離的方法控制疾病暴發(fā)式傳播，這也意味著犧牲社會經(jīng)濟的發(fā)展為代價.味覺會影響一個民族地區(qū)的食物習(xí)慣，生肉食品可以滋生多種人畜共患疾病，是人畜共患病傳播的驅(qū)動力.全球化促進了生肉或生魚食物的傳播，同時這種文化攜帶疾病到達世界各個地區(qū)[47].對流動人口和商品貿(mào)易的管控和疾病監(jiān)測是一個長期工程，這是國家安定和人民健康的保證.

4 從病毒溯源角度應(yīng)對病毒性傳染病的建議

50年前大規(guī)模制造和使用抗生素和疫苗之后，人類似乎正在贏得與疾病斗爭的勝利.然而近年來除了細菌病原體對抗生素耐藥性增加外，野生動物中出現(xiàn)的病毒性人畜共患疾病在全球范圍內(nèi)不定時暴發(fā)流行，同時人畜共患病已經(jīng)是野生動物保護日益嚴重的威脅[48]，人類應(yīng)該積極主動應(yīng)對疾病.病毒溯源的意義在于明確病毒源頭和傳播方式，從病毒溯源的角度提出以下應(yīng)對新發(fā)再發(fā)病毒性傳染病的建議：

1)堅持和加強病原研究.病原研究是疾病治療的基礎(chǔ)，是研發(fā)病毒疫苗、開發(fā)病毒治療藥物、提出疾病治療方案的前提.目前全世界發(fā)現(xiàn)的病毒有6 590種[49]，引起新發(fā)病毒性傳染病的病毒就存在于自然界中，還有很多未知的病毒亟待發(fā)現(xiàn).根據(jù)科赫法則發(fā)現(xiàn)新病毒的傳統(tǒng)方法是：從發(fā)病樣本中進行病原分離培養(yǎng)、病毒毒力測定、病毒鑒定等.這種方法實驗周期長，極不適用于大暴發(fā)式傳播的病毒性疾病.隨著病毒分子檢測技術(shù)的發(fā)展和病毒數(shù)據(jù)庫的日益完善，使核酸檢測病毒成為新的發(fā)現(xiàn)病毒方式，近年來高通量測序技術(shù)(NGS)的應(yīng)用使新發(fā)現(xiàn)病毒種類暴發(fā)式增長.需要將病毒分子檢測技術(shù)與傳統(tǒng)病毒分離培養(yǎng)技術(shù)相結(jié)合，在細胞水平和動物模型水平評價病毒的傳播方式與致病性更有生物學(xué)意義[50].

2)踐行“大健康”理念，保護自然環(huán)境和野生動物.One Health理念指出了“人類-動物-環(huán)境”之間的聯(lián)系，人類在發(fā)展自身的同時也要兼顧生物多樣性和生態(tài)系統(tǒng)保護，人類、動物、環(huán)境都健康才能從本質(zhì)上減少疾病[51].警告人類不要與病毒高風(fēng)險動物接觸，明令禁止非法捕殺野生動物行為，對非法貿(mào)易和食用野生動物的陋習(xí)加大懲戒力度；制定和完善自然開發(fā)的法律法規(guī)，減少病毒流入人類社會，并做到提前預(yù)警、主動防控病毒性傳染病.

3)提高國民對疾病及病原的認知和自我防護意識，堅持建設(shè)和執(zhí)行對流動人口和貿(mào)易的疾病監(jiān)測工程，從而增強整個人類社會對疾病的抵抗力.

5 展 望

我國日益完善的公共衛(wèi)生醫(yī)療體系對突發(fā)疾病能采取迅速而有效的防控措施，但病毒溯源依舊需要長期開展研究.在新的人畜共患病出現(xiàn)之前就認識它們的病因，主動發(fā)現(xiàn)自然界中存在的病毒，評估新發(fā)現(xiàn)病毒的致病性和生物危害性，甚至提前研發(fā)出有效藥物和疫苗，從而提高對突發(fā)病毒性疾病的應(yīng)對能力.云南生態(tài)環(huán)境良好，多種脊椎動物和節(jié)肢動物孕育于此，同時也存在著多種病毒.歷史上云南就是多種人畜共患病的自然疫源地，近年來多項研究結(jié)果也表明在云南的原始森林里存在冠狀病毒、布尼亞病毒、黃病毒、流感病毒等多種病原體，這些病毒由不同的野生動物攜帶并在自然界循環(huán)傳播.云南完整的生態(tài)環(huán)境和豐富的物種資源是研究病毒在自然界中不同動物間循環(huán)傳播的理想模型，可進行病毒溯源以及病毒傳播鏈研究，明確病毒的天然宿主和病毒在自然界的傳播過程，發(fā)現(xiàn)未被人類認識的病毒.公共衛(wèi)生體系日漸完善，醫(yī)療水平和治療藥物愈發(fā)先進，可是暴發(fā)傳播的病毒性疾病依舊是人和動物的巨大威脅.疾病是大自然自我凈化的一種方式，恢復(fù)生態(tài)平衡、保護自然環(huán)境是人與自然長期和平共存的前提，也是減少疾病暴發(fā)的方略.