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    原研伊馬替尼轉換國產伊馬替尼治療慢性髓性白血病慢性期的療效和安全性

    2021-09-13 04:58:00楊文蓓曾慶曙
    當代醫(yī)藥論叢 2021年17期
    關鍵詞:原研伊馬替尼血液學

    楊文蓓,曾慶曙,倪 婧

    (安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院,安徽 合肥 230022)

    慢性髓性白血病是起源于骨髓中多能造血干細胞的惡性克隆增生性疾病。此病的發(fā)病機制是9號染色體長臂3區(qū)4帶(q34)與22號染色體長臂1區(qū)1帶(q11)易位形成費城染色體(Ph染色體),導致BCR/ABL融合基因編碼的P210蛋白的過度表達,進而激活酪氨酸激酶及下游信號轉導通路,引發(fā)骨髓造血干細胞克隆性增殖[1]。酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼是各國相關治療指南中推薦使用的慢性髓性白血病慢性期一線治療藥物。用此藥對CML患者進行治療可顯著改善其生活質量,延長其生存期。藥物治療費用問題是影響患者規(guī)律服藥的重要原因之一[2-4]。自2013年6月國產TKI上市以來,越來越多的患者選擇使用價格較低的國產TKI進行治療。多項研究顯示,用國產伊馬替尼與原研伊馬替尼治療初發(fā)CML-CP的有效性和安全性無顯著差異[5-7]。目前,國產伊馬替尼已通過國家藥物集中采購納入醫(yī)保,但臨床上有關為使用原研伊馬替尼的CML-CP患者轉換使用國產伊馬替尼進行治療療效和安全性的研究較少。本文對51例CML-CP患者的臨床資料進行回顧性分析,旨在觀察為使用原研伊馬替尼的CML-CP患者轉換使用國產伊馬替尼進行治療的療效和安全性。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料

    本研究的對象為2020年2月至9月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院就診的51例CML-CP患者。這些患者中有男性37例、女性14例。在使用國產伊馬替尼前,其均使用原研伊馬替尼進行治療(口服,400 mg/次,每日1次),中位治療時間為6年。其在服用原研伊馬替尼期間均至少獲得主要分子學反應,轉換使用國產伊馬替尼進行治療后隨訪期為3~12個月,中位隨訪期8個月。其納入標準是:1)病情符合《中國慢性髓性白血病診斷與治療指南(2020年版)》中關于CML的診斷標準[8],并被確診患有初發(fā)CML-CP;2)病情得到確診至接受標準劑量伊馬替尼治療的時間<6個月;3)接受原研伊馬替尼治療至少1年,未接受其他TKI藥物治療。其排除標準是:1)對治療的依從性較差;2)計劃妊娠或正處于妊娠期、哺乳期;3)合并有其他腫瘤或重大疾病。

    1.2 方法

    為這些患者均轉換使用國產伊馬替尼(商品名:格尼可,生產企業(yè):正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司)進行治療(使用劑量同原研伊馬替尼)。每3個月采用實時定量聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction,PCR)法為其檢測1次國際標準化BCR/ABL融合基因(BCR-ABLIS),并對其進行血常規(guī)檢查、肝腎功能檢查、心電圖檢查等。及時為其處理不良反應,并根據(jù)療效和不良反應為其調整藥物劑量或更換藥物。

    1.3 療效評估標準

    CML-CP的治療反應包括:1)完全血液學反應。2)細胞遺傳學反應??煞譃橥耆毎z傳學反應、部分細胞遺傳學反應、次要細胞遺傳學反應、微小細胞遺傳學反應和無細胞遺傳學反應。3)分子學反應??煞譃橹饕肿訉W反應(MMR,判定標準為BCR-ABLIS≤0.1%)、分子學反應4(molecular response 4,MR4;判定標準為BCRABLIS≤0.01%)、分子學反應4.5(molecular response 4.5,MR4.5;判定標準為BCR-ABLIS≤0.0032%)、分子學反 應5(molecular response 5,MR5,判 定 標 準 為BCRABLIS≤0.001%)和分子學無法檢測(undetectable molecular residual disease,UMRD;判定標準為在可擴增BCR-ABL融合基因水平下無法檢測到BCR-ABL融合基因轉錄本)。

    1.4 安全性評估

    觀察這些患者血液學不良反應及非血液學不良反應的發(fā)生情況[5]。

    1.5 對轉換藥物治療的接受度

    將這些患者對轉換藥物治療的接受度分為接受、持中、抵觸。于患者接受轉換治療時及對其隨訪時評估其對轉換藥物治療的接受度。

    1.6 統(tǒng)計學處理

    對這些患者的人口學和疾病特征、轉換治療接受度采用描述性統(tǒng)計分析,對于轉換治療前后各隨訪時間點分子學反應變化和不良反應的變化采用分類變量卡方檢驗。應用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件完成分析。

    2 結果

    2.1 療效評估

    接受轉換治療后,這51例患者均服藥至少3個月,其中服藥達6個月的患者有34例,達9個月的患者有23例,達12個月的患者有5例。接受轉換治療后3個月,這些患者中分子學反應維持原等級的患者有42例(82.4%),分子學反應等級提高的患者有5例(9.8%),分子學反應等級降低的患者有4例(7.8%)。這4例患者中有1例患者由MR4.5降至未達MMR,其余3例未喪失MMR。34例接受6個月轉換治療的患者中治療后分子學反應維持原等級的患者有27例(79.4%),分子學反應等級提高的患者有5例(14.7%),分子學反應等級降低的患者有2例(5.9%)。23例接受9個月轉換治療的患者中治療后分子學反應維持原等級的患者有20例(87.0%),分子學反應等級提高的患者有2例(8.7%),分子學反應等級降低的患者有1例(4.3%)。5例接受12個月轉換治療的患者中治療后分子學反應維持原等級的患者有4例(80.0%),分子學反應等級降低的患者有1例(20.0%)。服藥達6個月、9個月及12個月患者中分子學反應降低者均未喪失MMR,其分子學反應主要是由UMRD降至MMR、UMRD降至MR5、MR4降至MMR。在接受轉換治療前后各隨訪時間點,這些患者分子學反應的等級相比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見圖1。

    圖1 接受轉換治療前后各隨訪時間點這些患者分子學反應等級的變化情況

    2.2 安全性評估

    原研伊馬替尼和國產伊馬替尼導致的不良反應相似,血液學不良反應主要為白細胞減少、貧血、血小板減少。轉換使用國產伊馬替尼進行治療的51例患者中,有5例患者出現(xiàn)新發(fā)血液學不良反應或血液學不良反應加重的情況,表現(xiàn)為白細胞減少或貧血(均為1~2級不良反應),經藥物治療后可好轉,未調整國產伊馬替尼劑量或換藥;有10例患者的血液學不良反應較前減輕。這51例患者在各隨訪時間點不良反應的發(fā)生率與轉換治療前相比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);其惡心癥狀的發(fā)生率較接受轉換治療前明顯降低(P=0.048)。接受轉換治療前后其均未見心電圖異常。其中有1例患者于接受轉換治療后9個月出現(xiàn)腹瀉由1級加重至3級的情況,經藥物治療后明顯好轉。其余新發(fā)或加重后的不良反應均為1~2級,患者可耐受或不影響其工具性日常生活活動能力。詳見表1。

    表1 這些患者藥物不良反應發(fā)生情況的比較[例(%)]

    2.3 對這些患者轉換藥物治療接受度的評估

    在開始進行轉換藥物治療時,有4例(7.8%)患者抵觸轉換藥物治療,有35例(68.6%)患者對轉換藥物治療的接受度為持中態(tài)度,有12例(23.5%)患者接受轉換藥物治療,為持中及抵觸態(tài)度患者均有對轉換藥物治療后療效的顧慮。在接受轉換治療后3個月、復查相關指標后,有44例(86.3%)患者接受轉換藥物治療,有7例(13.7%)患者因療效下降、發(fā)生不良反應或其他原因對轉換藥物治療的接受度為持中態(tài)度,其余患者的接受度一般。接受轉換治療后6個月,有31例(91.2%)患者接受轉換藥物治療,有2例(5.9%)患者對轉換藥物治療的接受度一般,有1例(2.9%)患者因皮疹(2級不良反應)較前加重,抵觸轉換藥物治療。接受轉換治療后9個月,有21例(91.3%)患者接受轉換藥物治療,有1例(4.3%)患者對轉換藥物治療的接受度一般,有1例(4.3%)患者因皮疹無明顯好轉仍抵觸轉換藥物治療。至隨訪期末,有48例(94.1%)患者接受轉換藥物治療,有3例(5.9%)患者對轉換藥物治療的接受度一般或表示抵觸。患者出現(xiàn)接受度改善的原因主要包括復查療效穩(wěn)定、藥物費用降低及購藥方便。

    3 討論

    TKI的面世改變了CML的治療策略。大量的研究表明,使用此類藥物可顯著改善CML患者的生活質量,延長其生存期。使用伊馬替尼等一線TKI藥物的CML-CP患者如獲得最佳分子學反應,其生存期可接近正常人群。但由于原研伊馬替尼的費用問題,部分患者對用藥的依從性較低,常會自行減量或停藥,從而影響其預后。同時,治療費用帶來的經濟壓力也降低了患者的生活質量[5]。隨著原研伊馬替尼專利到期、國產仿制伊馬替尼的上市,伊馬替尼的藥物可及性明顯提高。使用價格較低的國產仿制藥是減輕患者經濟壓力及國家醫(yī)保負擔的有效方法。目前國內的多項研究顯示,國產伊馬替尼與原研伊馬替尼在CMLCP患者進行一線治療的療效與安全性方面無明顯差異[5-6]。在國產伊馬替尼轉換治療方面,有研究分析了34例CMLCP患者由使用原研伊馬替尼或尼洛替尼轉換為使用國產伊馬替尼進行治療的效果。研究結果顯示,有90%使用原研伊馬替尼及80%使用原研尼洛替尼患者的分子學反應可維持原等級或提高,且分子學反應等級降低的患者均未喪失MMR[9]。Bonifacio等[10]報道了意大利294例CML-CP患者由使用原研伊馬替尼轉換為使用仿制伊馬替尼進行治療的情況。這些患者的中位治療時間為7.5個月,其中治療后有61%的患者的分子學反應維持原等級,有25%的患者出現(xiàn)分子學反應等級提高的情況,有14%的患者出現(xiàn)分子學反應等級降低的情況,有不足5%的患者因發(fā)生不良反應而需要更換其他藥物進行治療。這些患者在轉換使用仿制伊馬替尼后治療費用共節(jié)省300萬歐元左右。Abou Dalle等[11]報道了美國38例CML患者由使用原研伊馬替尼轉換為使用仿制伊馬替尼的情況。這些患者使用仿制伊馬替尼進行治療的時間為3.4~46.3個月,中位治療時間為19.4個月。其中治療后有89%的患者的分子學反應維持原等級,有8%的患者出現(xiàn)分子學反應等級提高的情況,有3%的患者出現(xiàn)分子學反應等級降低的情況,有13%的患者因發(fā)生不良反應而停用仿制伊馬替尼。本研究回顧性分析了服用原研伊馬替尼1年以上、至少獲得MMR的51例CML-CP患者轉換為使用國產伊馬替尼的效果。研究結果顯示,在接受轉換治療至少達3個月的51例患者中,治療后3個月、6個月、9個月、12個月時其中分子學反應維持原等級或等級提高患者的占比分別為92.2%、94.1%、95.7%、80%。國產伊馬替尼的療效與原研伊馬替尼相當,分子學反應等級降低的患者中有1例患者未達MMR(BCR-ABLIS=0.404%),因至隨訪結束,該患者接受轉換治療尚未滿4月,故未復診及調整藥物。其余患者均未喪失MMR,其分子學反應等級降低的情況不排除與測定誤差有關,仍需大樣本數(shù)據(jù)、長期隨訪研究證實。由使用原研伊馬替尼轉換為使用國產伊馬替尼進行治療后,一些患者出現(xiàn)了新發(fā)不良反應或不良反應加重的情況,無患者出現(xiàn)新發(fā)3~4級血液學不良反應,無患者出現(xiàn)新發(fā)血小板減少或血小板減少加重的情況。接受轉換治療前后患者血液學不良反應的發(fā)生率相比差異不大。在非血液學不良反應方面,1例合并慢性腎功能不全4年的68歲男性在轉換使用國產伊馬替尼進行治療后,出現(xiàn)肌酐水平逐漸升高的情況,隨后改為使用其他TKI藥物繼續(xù)治療。其余患者均可耐受不良反應或經對癥治療后不良反應明顯好轉,未出現(xiàn)調整伊馬替尼劑量或短期停藥的情況。隨訪中未監(jiān)測到患者出現(xiàn)新發(fā)惡心癥狀或惡心癥狀加重的情況,且其惡心癥狀的發(fā)生率較轉換治療前降低。這與趙婷等[9]、張江召等[5]的研究結果相一致。但也有研究[6,12-14]結果顯示,由使用原研伊馬替尼轉換為使用國產伊馬替尼進行治療后,患者惡心癥狀的發(fā)生率與接受轉換治療前相比差異不大。筆者認為,這可能與國產伊馬替尼的劑型不同有關(膠囊劑型與片劑對胃腸道的影響不同)。在國家組織實施醫(yī)保藥品集中采購后,國產伊馬替尼已納入國家醫(yī)保。在由使用原研伊馬替尼轉換為使用國產伊馬替尼進行治療時,半數(shù)以上的患者對國產藥物存在療效、不良反應等方面的顧慮。在接受轉換治療后,多數(shù)患者出現(xiàn)對轉換治療接受度提高的轉變。原研伊馬替尼單盒的售價約為1.4萬元。在參加中華慈善總會推出的相關援助項目、獲得用藥補貼后,患者使用1年原研伊馬替尼的總費用約為5.6萬元。而自費使用1年國產伊馬替尼的總費用約為1.4萬元,且部分地區(qū)在當?shù)蒯t(yī)院即可購買到國產伊馬替尼。這能夠幫助患者減少復診耗費的時間、精力,降低治療費用。

    綜上所述,原研伊馬替尼和國產伊馬替尼在療效和安全性方面相比差異不大。在由使用原研伊馬替尼轉換為使用國產伊馬替尼進行治療后,患者在購藥方式及治療費用等方面均受益。但本研究的樣本量較小、轉換治療后的隨訪時間較短,相關研究結果仍需通過多中心、長期的隨訪研究來證實。

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