卵巢癌藥物治療的研究進(jìn)展

何惠 宋捷 邵佳琪 文雪梅 夏俊凱 梁文波

[摘要]卵巢癌是女性常見(jiàn)且死亡率較高的惡性腫瘤之一。當(dāng)前，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案以手術(shù)為主，輔以化療的綜合治療。然而，卵巢癌晚期診斷率高達(dá)70%，大部分患者錯(cuò)失了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。因此，內(nèi)科治療成為提高患者預(yù)后的重要方法，其目標(biāo)是延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、提高患者生活質(zhì)量。其中化療一直是主要的藥物治療手段，而且隨著對(duì)卵巢癌發(fā)病機(jī)制研究的深入，越來(lái)越多藥物顯示出良好的抗癌活性并在臨床治療中取得一定的進(jìn)展，為卵巢癌患者提供新的治療手段，如靶向治療和激素治療。

[關(guān)鍵詞]卵巢癌;化療;靶向治療;激素治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.31 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? [文章編號(hào)]2095-0616（2021）22-0053-04

Research progress of drug therapy in the treatment of ovarian cancer

HE? Hui1??? SONG? Jie2??? SHAO? Jiaqi1??? WEN? Xuemei1??? XIA? Junkai1??? LIANG? Wenbo2

1. Xinhua Clinical College， Dalian University， Liaoning， Dalian 116021， China;2. Medical College， Dalian University， Liaoning， Dalian 116622， China

[Abstract] Ovarian cancer （OC） is one of the common malignant tumors in women with high mortality. At present， the surgery is the standard treatment method， supplemented by chemotherapy. However， the diagnosis rate of advanced OC is as high as 70%， and most patients miss the best operation opportunity. Therefore， medical treatment has become an important method to improve patients' prognosis， with the goal of prolonging patients' progression free survival （PFS） and improving patients' quality of life. Chemotherapy has always been the main drug treatment method， and with the in-depth study on the pathogenesis of OC， more and more drugs have shown good anti-cancer activity and made some progress in clinical treatment， providing new treatment methods for OC patients， such as targeted therapy and hormone therapy.

[Key words] Ovarian cancer; Chemotherapy; Targeted therapy; Hormone therapy

2020年全球卵巢癌新發(fā)病例達(dá)31萬(wàn)，死亡病例有21萬(wàn)，病死率居?jì)D科癌癥之首[1]。目前，早期患者通過(guò)手術(shù)和化療，一般能獲得良好的預(yù)后。然而，卵巢癌發(fā)病隱匿，導(dǎo)致其晚期診斷率居高不下，以至于大部分患者錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，內(nèi)科治療成為提高這部分患者預(yù)后的主要途徑。近年來(lái)，化療和一些新的藥物（靶向治療、激素治療）治療策略均在卵巢癌臨床治療中取得一定進(jìn)展。本文通過(guò)回顧這些藥物在卵巢癌治療領(lǐng)域的相關(guān)報(bào)道，整理文獻(xiàn)中的臨床理論和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，歸納其在臨床試驗(yàn)中的有效性和安全性，總結(jié)各種藥物的優(yōu)勢(shì)和局限性，希望能為指導(dǎo)患者治療卵巢癌提供參考。

1化療

化療能有效殺滅癌細(xì)胞，術(shù)后化療可以減少腫瘤殘留病灶并降低腫瘤復(fù)發(fā)率，新輔助化療則可改善患者相關(guān)指標(biāo)、縮小腫塊及轉(zhuǎn)移范圍，為無(wú)法手術(shù)的患者創(chuàng)造手術(shù)條件[2]。臨床上常用的化療藥物有鉑類(lèi)、紫杉醇類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)和烷化劑，其中鉑類(lèi)與紫杉醇類(lèi)聯(lián)合是卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

然而，即使是在標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療下，卵巢癌患者的總體緩解率也無(wú)法得到顯著改善。為了提高化療療效，有必要對(duì)其治療方式進(jìn)行改進(jìn)，如劑量密集型周療、腹腔熱灌注化療。劑量密集型周療是將標(biāo)準(zhǔn)化療方案中每3周進(jìn)行一次的給藥方式替換成每周一次。然而，關(guān)于這種化療方式能否帶來(lái)無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival， PFS）收益的觀點(diǎn)并沒(méi)有達(dá)成一致[3-4]。換言之，劑量密集型周療尚未形成優(yōu)勢(shì)。腹腔熱灌注化療是手術(shù)期間在高溫條件下進(jìn)行的腹腔內(nèi)化療，具有藥代動(dòng)力學(xué)上的優(yōu)勢(shì)——能在維持腹腔相對(duì)較高藥物濃度的同時(shí)減輕全身毒副作用[5]，聯(lián)合間歇性細(xì)胞減滅術(shù)比單獨(dú)手術(shù)能獲得更長(zhǎng)的 PFS 和總生存期（overall survival， OS）[6]。隨著治療手段的更新，化療與新藥物聯(lián)合的組合化療可以發(fā)揮協(xié)同作用，達(dá)到超過(guò)累加的抗腫瘤效果，而且沒(méi)有增高不良反應(yīng)發(fā)生率，是提高細(xì)胞毒作用的可行方法。例如化療聯(lián)合貝伐單抗的治療方案在隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中獲得了 PFS 收益的支持[7]，并且已成為許多國(guó)家的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。

耐藥問(wèn)題是化療的另一個(gè)挑戰(zhàn)，目前沒(méi)有被醫(yī)學(xué)界一致肯定的解決辦法，而且耐藥患者的治療選擇很少，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性卵巢癌患者預(yù)后不佳。這時(shí)，需要充分考慮患者生活質(zhì)量的問(wèn)題，為其提供合適的治療方案。

2靶向治療

靶向治療是針對(duì)癌細(xì)胞特殊分子生物學(xué)特征而設(shè)計(jì)的治療手段，具有高效低毒的特性，不僅可以控制疾病的發(fā)展，還能改善生活，顯示出明顯的治療優(yōu)勢(shì)。其研究熱點(diǎn)集中在多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose） polymerase， PARP]抑制劑、抗血管生成藥物和免疫治療。

2.1 PARP抑制劑

10%～15%卵巢癌患者具有乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genes，BRCA）1/2突變[8]，這些突變會(huì)使癌細(xì)胞更容易發(fā)生 DNA 損傷事件。 PARP 抑制劑則可通過(guò)作用于 DNA 修復(fù)酶 PARP，使癌細(xì)胞發(fā)生潛在的 DNA 復(fù)制障礙，導(dǎo)致單鏈斷裂和（或）更嚴(yán)重的雙鏈斷裂，促使癌細(xì)胞死亡[9]。目前應(yīng)用較多的該類(lèi)藥物有奧拉帕利、尼拉帕利等。PARP 抑制劑的治療策略需要 BRCA 基因檢測(cè)結(jié)果的指導(dǎo)，而尼拉帕利具有更廣泛臨床適用性，其使用不依賴(lài)檢測(cè)結(jié)果，能使更多患者從中獲益[10]。臨床上多用于維持治療，可以顯著延長(zhǎng) PFS[11]。

2.2抗血管生成藥物

促血管生成因子如血管內(nèi)皮生成因子（vascular endothelial growth factor， VEGF），具有促使血管生成的作用，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的增生和轉(zhuǎn)移[12]。這意味著作用于該類(lèi)靶點(diǎn)的相關(guān)藥物具有抗腫瘤活性，而且?guī)缀踹m用于所有的實(shí)體腫瘤，在臨床實(shí)際應(yīng)用中更具優(yōu)勢(shì)，代表藥物有貝伐單抗。

腫瘤與正常器官一樣依靠血管輸送的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)維持新陳代謝。腫瘤細(xì)胞的瘋狂增殖造成其相對(duì)缺氧的狀態(tài)，而缺氧正是腫瘤血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。缺氧癌細(xì)胞分泌的 VEGF-A 通過(guò)其受體（VEGFR2）的介導(dǎo)，啟動(dòng)腫瘤血管生成程序[13]，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的惡性增生和擴(kuò)散。貝伐單抗是一種 VEGF 抑制劑，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 VEGFR2，阻斷這個(gè)開(kāi)關(guān)來(lái)達(dá)到重塑血管系統(tǒng)和降低腫瘤負(fù)荷的目的。

數(shù)項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[14-15]顯示，貝伐單抗在卵巢癌患者中顯示出一定的單藥活性，臨床應(yīng)答率為15.9%～21.0%，總?cè)巳旱闹形?PFS 和 OS 分別為4.4～4.7個(gè)月和10.7～17.0個(gè)月;不良反應(yīng)如高血壓、蛋白尿、出血等，與其毒性譜一致。為了進(jìn)一步驗(yàn)證貝伐單抗的治療價(jià)值，在隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，將貝伐單抗與化療藥物聯(lián)合進(jìn)行治療。結(jié)果顯示組合化療比單純化療獲益更多，可提高約2個(gè)月的 PFS 和20%的化療應(yīng)答率[16]。值得注意的是，貝伐單抗可拮抗 VEGF 增加的血管通透性，減少腹水，減輕患者癥狀和降低治療難度，具有良好的治療價(jià)值[17]。

2.3免疫治療

免疫治療是全新的腫瘤治療方法，其將治療的重點(diǎn)從腫瘤本身轉(zhuǎn)移到宿主的免疫系統(tǒng)，通過(guò)激活免疫反應(yīng)，產(chǎn)生持久的抗腫瘤作用[18]。免疫檢查點(diǎn)是免疫治療在卵巢癌治療上的研究熱點(diǎn)，通過(guò)抗體單獨(dú)或聯(lián)合阻斷細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4或程序性細(xì)胞死亡1途徑介導(dǎo)的免疫抑制信號(hào)，恢復(fù) T 細(xì)胞的正常功能，并誘導(dǎo)清除反應(yīng)從而發(fā)揮抗腫瘤作用[19-20]。該類(lèi)藥物有帕姆單抗、伊匹單抗。

在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，免疫檢查點(diǎn)單藥治療顯示出適度的活性和可接受的耐受性[21-22]。更重要的是，免疫檢查點(diǎn)療效似乎與既往治療的次數(shù)和鉑敏感性不相關(guān)，并且具有持久反應(yīng)的特性，或許能為鉑耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者提供治療選擇，改善預(yù)后。然而相比在其他癌癥上的治療，免疫檢查點(diǎn)顯示出較低的單藥活性，其療效可能與檢查點(diǎn)的表達(dá)程度相關(guān)。目前的挑戰(zhàn)是優(yōu)化免疫檢查點(diǎn)藥物的療效，以擴(kuò)大其臨床適用性。應(yīng)對(duì)策略除了在生物標(biāo)志物的選擇上，聯(lián)合治療或許是一個(gè)有效的方案，如抗血管生成藥物可以通過(guò)上調(diào)黏附分子的表達(dá)來(lái)增加腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)[23]，PARP 抑制劑通過(guò)累積 DNA 損傷增加腫瘤突變概率以增強(qiáng)對(duì)免疫檢查點(diǎn)的反應(yīng)[24]。這些作用已經(jīng)在臨床前和早期臨床研究中顯示出來(lái)，期待進(jìn)一步的驗(yàn)證。

3激素治療

卵巢癌是一種激素依賴(lài)性惡性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與雌激素、促性腺激素釋放激素等激素的異常表達(dá)相關(guān)。因此，運(yùn)用激素治療對(duì)這些激素進(jìn)行調(diào)控，可達(dá)到治療的作用。而且激素類(lèi)藥物的副作用小，是患者除了化療外的另一個(gè)選擇，在減輕癥狀、延緩疾病進(jìn)展和提高生活質(zhì)量方面顯示出良好的療效。

3.1抗雌激素藥物

流行病學(xué)研究指出雌激素過(guò)度暴露會(huì)增加患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)榇萍に乜赏ㄟ^(guò)其受體的介導(dǎo)，促進(jìn)癌細(xì)胞有絲分裂并增加其轉(zhuǎn)移。研究顯示，可利用相關(guān)藥物拮抗其生物活性、下調(diào)雌激素受體的表達(dá)或下調(diào)體內(nèi)雌激素水平來(lái)阻斷雌激素反應(yīng)，發(fā)揮治療卵巢癌的作用。該類(lèi)藥物有選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雌激素受體下調(diào)劑、芳香化酶抑制劑。這三種藥物的臨床活性相似，可互相作為耐藥患者的替代選擇。

3.2促性腺激素釋放激素類(lèi)似物

促性腺激素釋放激素類(lèi)似物（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa）是一類(lèi)人工合成的多肽類(lèi)物質(zhì)，主要通過(guò)兩方面發(fā)揮作用：①通過(guò)作用于腺垂體上的受體（GnRHR），并下調(diào)其表達(dá)，從而減少性激素的分泌，進(jìn)而抑制激素依賴(lài)性腫瘤細(xì)胞的增殖;②與卵巢癌細(xì)胞表面的GnRHR結(jié)合，啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。為了進(jìn)一步擴(kuò)大GnRHa的治療價(jià)值，在基礎(chǔ)研究中，常以GnRHa為載體結(jié)合細(xì)胞毒藥物，這樣的復(fù)合物能靶向作用于卵巢癌組織，以增強(qiáng)療效和減輕副作用，這個(gè)方法值得深入探究[25]。

4討論

綜上，化療能有效殺死癌細(xì)胞，在提高生存率方面具有顯著療效，是卵巢癌藥物治療的首選方案。但是對(duì)于晚期和復(fù)發(fā)患者，化療療效有限，而且在治療中容易出現(xiàn)耐藥問(wèn)題和更嚴(yán)重的副作用。近年來(lái)，得益于對(duì)卵巢癌發(fā)病機(jī)制的解碼，許多藥物顯示出良好的抗腫瘤活性，不僅可以與化療聯(lián)合使用提高其療效，還能為化療不耐受和耐藥患者提供選擇。

在該類(lèi)藥物中，抗血管生成藥物展現(xiàn)出較高的抗癌活性，如與化療聯(lián)合用于術(shù)后卵巢癌患者能增加其臨床緩解率。為了進(jìn)一步提高患者的預(yù)后，可在化療緩解后使用 PARP 抑制劑進(jìn)行維持治療，以提高 PFS，同時(shí)維持良好的生活質(zhì)量。但部分患者因治療不及時(shí)、治療不規(guī)范、個(gè)體藥效差等原因而面臨復(fù)發(fā)問(wèn)題。這時(shí)，化療仍然是復(fù)發(fā)患者的主要治療手段，但是復(fù)發(fā)患者的身體狀況一般都比較差，而且再次化療可能會(huì)面臨耐藥和更嚴(yán)重副作用的問(wèn)題。此時(shí)，副作用較低的激素類(lèi)治療藥物可為這部分復(fù)發(fā)患者提供另一個(gè)選擇，以穩(wěn)定疾病和改善生活。盡管上述方案在臨床治療中獲得了一定的成就，仍需開(kāi)發(fā)新的有效治療策略以更好地提高患者的預(yù)后。免疫治療正是在該形勢(shì)下孕育而出的一種新的治療方法，可通過(guò)激活免疫系統(tǒng)以發(fā)揮持久的治療作用，具有廣泛的治療前景。目前免疫治療在卵巢癌治療中還處于探索階段，其治療價(jià)值還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2021-07-02）