幽門(mén)螺旋桿菌感染與結(jié)直腸腺瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析

任建峰,馮 平,張其勝,靖大道

任建峰,馮平,張其勝,同濟(jì)大學(xué)附屬上海第四人民醫(yī)院消化科 上海市200434

靖大道,上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科 上海市 200080

0 引言

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是世界范圍內(nèi)女性第二大和男性第三大常見(jiàn)的癌癥,它也是全球第四大致命癌癥[1].據(jù)報(bào)道,2018年共有180萬(wàn)人被診斷為結(jié)直腸癌,其中約88.1萬(wàn)人死亡[2].基于結(jié)腸息肉-腺瘤-癌序列這一概念,結(jié)直腸腺瘤(colorectal adenoma,CRA)被認(rèn)為是CRC的前驅(qū)病變.因此,強(qiáng)烈建議內(nèi)鏡下切除以預(yù)防CRC的發(fā)生[3].一些研究表明腸息肉切除可以降低CRC的發(fā)生率,從而提高患者的生存期[4,5].然而,仍有相當(dāng)比例的結(jié)直腸息肉在切除術(shù)后1年左右復(fù)發(fā),是腸息肉患者術(shù)后的主要擔(dān)憂[6].因此,需要明確與息肉復(fù)發(fā)相關(guān)的危險(xiǎn)因素,以改善腸息肉患者的預(yù)后,降低CRC的發(fā)生率.

目前有研究[7,8]顯示幽門(mén)螺旋桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染與結(jié)腸息肉的發(fā)生關(guān)系密切,可能與H.pylori增加胃泌素的釋放、改變胃腸道微環(huán)境等相關(guān).但關(guān)于H.pylori感染與結(jié)腸息肉的復(fù)發(fā)以及H.pylori根除治療后與結(jié)腸息肉復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究相對(duì)較少.本研究通過(guò)分析H.pylori感染情況對(duì)CRA復(fù)發(fā)的影響,以期為臨床上CRA術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防、甚至CRC的預(yù)防提供實(shí)驗(yàn)依據(jù).

1 材料和方法

1.1 材料 收集2018-01/2020-12至上海市第四人民醫(yī)院行腸鏡檢查,并經(jīng)病理證實(shí)為CRA的患者.所有入選患者必須同時(shí)滿足以下3項(xiàng):(1)年齡在16-75歲,具有完全民事行為能力者;(2)腸鏡及病理組織學(xué)檢查確診為CRA,并同意行腸息肉摘除術(shù)及13碳-尿素呼氣試驗(yàn)(13C-UBT)檢查的患者;(3)同意進(jìn)行定期腸鏡復(fù)查及13C-UBT檢查,并簽訂知情同意書(shū)者.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)心、肺、肝、腎、腦等明顯器官功能障礙者;(2)有腸道惡性腫瘤病史者;(3)炎癥性腸病患者;(4)有家族遺傳性息肉病、P-J綜合征及家族遺傳性結(jié)直腸腫瘤病史者;(5)有嚴(yán)重免疫功能缺陷及出血性疾病者;(6)近期有服用質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)、抗生素、抗凝劑、抗血小板制劑者.在實(shí)施排除標(biāo)準(zhǔn)后,共有733例患者入選.所有患者均簽署書(shū)面知情同意書(shū),并經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意.

1.2 方法 所有入組的患者均由經(jīng)驗(yàn)豐富的消化內(nèi)鏡醫(yī)生行腸鏡下結(jié)腸息肉摘除術(shù),并進(jìn)行13C尿素呼氣試驗(yàn)(13C-UBT).根據(jù)13C-UBT結(jié)果,將患者分為H.pylori陰性組(A組)和H.pylori陽(yáng)性組(B組).B組患者又隨機(jī)分成兩組:H.pylori根除組(C組),應(yīng)用經(jīng)典的四聯(lián)療法(PPI+鉍劑+2種抗生素)根除H.pylori,療程2 wk;H.pylori未根除組(D組),未行H.pylori治療或H.pylori根除失敗者.在息肉切除術(shù)后12 mo,所有患者進(jìn)行腸鏡復(fù)查.根據(jù)腸鏡復(fù)查結(jié)果,比較腸息肉復(fù)發(fā)患者和未復(fù)發(fā)患者的一般情況,包括年齡、性別、吸煙(每天至少吸煙1支,連續(xù)吸煙1年以上;長(zhǎng)期吸煙者戒煙短于半年者)、飲酒(飲酒折合酒精量:男性≥140 g/wk;女性≥70 g/wk)、便秘(每周排便次數(shù)少于3次,伴排便困難、糞便干結(jié)或需要通便藥協(xié)助通便)、糖尿病、高血壓、BMI、息肉數(shù)量、息肉大小、手術(shù)方法[包括高頻電切除、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)、內(nèi)鏡下粘膜剝離術(shù)(endoscopic mucosal dissection,ESD)]、組織學(xué)類(lèi)型、H.pylori感染等.并進(jìn)一步分析在B組患者中,根除H.pylori與息肉復(fù)發(fā)的關(guān)系.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量數(shù)據(jù)以mean±SD表示,比較兩組均數(shù)差異采用Student’st-test檢驗(yàn);息肉復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素采用Logistic回歸分析,以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 CRA患者的一般資料比較 共有733例CRA患者納入本研究,其中A組(H.pylori陰性組)342例(平均年齡62.57±6.24歲,男:女=1.11:1),B組(H.pylori陽(yáng)性組)391例(平均年齡62.65±6.53歲,男:女=1.31:1).根據(jù)H.pylori根除情況,B組中有190例納入C組(H.pylori根除組,平均年齡63.28±6.41歲,男:女=1.26:1),201例納入D組(H.pylori未根除組,平均年齡62.06±6.61歲,男:女=1.36:1).比較各組患者的年齡、性別、BMI、生活習(xí)慣(吸煙、飲酒、便秘)等,以及息肉的基本情況(息肉大小、數(shù)量、手術(shù)方法、病理類(lèi)型)等,兩組患者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P均＞0.05(表1).

表1 各組患者的一般資料比較

2.2H.pylori感染對(duì)CRA術(shù)后復(fù)發(fā)的影響 CRA術(shù)后12 mo復(fù)查腸鏡,H.pylori陰性的A組和H.pylori陽(yáng)性的B組中分別有54例和90例患者腺瘤復(fù)發(fā),其復(fù)發(fā)率分別為15.79%和23.02%.統(tǒng)計(jì)分析顯示A組患者息肉復(fù)發(fā)率顯著低于B組,P＜0.05,提示H.pylori感染與CRA術(shù)后復(fù)發(fā)有一定關(guān)系.

為進(jìn)一步明確CRA術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)危險(xiǎn)因素,分別將A組、B組中復(fù)發(fā)病例和未復(fù)發(fā)病例的相關(guān)資料進(jìn)行單因素分析,結(jié)果顯示患者性別、息肉個(gè)數(shù)≥3枚、息肉大小≥20 mm、BMI≥25 kg/m2、H.pylori感染存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P＜0.05.而在年齡、吸煙、飲酒、便秘、高血壓、糖尿病、息肉的病理類(lèi)型、手術(shù)方法等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P＞0.05(表2).將在息肉復(fù)發(fā)的單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Logistic分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的性別、息肉個(gè)數(shù)、息肉大小、BMI、H.pylori感染為息肉復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其中H.pylori感染與息肉復(fù)發(fā)的相關(guān)性O(shè)R=1.556,95%CI為1.055-2.294,P＜0.05(表3).

表2 CRA復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素單因素分析

表3 CRA復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素二元Logistic回歸分析

2.3 根除H.pylori對(duì)CRA術(shù)后復(fù)發(fā)的影響 為進(jìn)一步觀察根除H.pylori對(duì)CRA術(shù)后復(fù)發(fā)的影響,將H.pylori陽(yáng)性組B組分為H.pylori根除的C組和H.pylori未根除的D組,術(shù)后1年復(fù)查腸鏡,C組和D組中分別有33例和57例患者腺瘤復(fù)發(fā),其復(fù)發(fā)率分別為17.37%和28.36%.統(tǒng)計(jì)分析顯示D組患者息肉復(fù)發(fā)率顯著高于C組,P＜0.05,而A組與C組比較(15.79%vs17.37%,P＞0.05),息肉復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異.進(jìn)一步證實(shí)根除H.pylori與CRA術(shù)后復(fù)發(fā)密切關(guān)系.

進(jìn)一步對(duì)H.pylori陽(yáng)性患者CRA的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析.發(fā)現(xiàn)男性、腸息肉個(gè)數(shù)≥3枚、腸息肉大小≥20 mm、BMI≥25 kg/m2、H.pylori根除存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P＜0.05.而其他因素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表4).將在單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Logistic分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的性別、息肉個(gè)數(shù)、息肉大小、BMI為息肉復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而根除H.pylori與息肉復(fù)發(fā)呈負(fù)相關(guān),OR=0.509,95%CI為0.307-0.842,P＜0.05(表5).

表4 H.pylori陽(yáng)性患者CRA復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

表5 H.pylori陽(yáng)性患者中CRA復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素二元Logistic回歸分析

3 討論

目前世界衛(wèi)生組織將結(jié)腸息肉分為四種類(lèi)型:腺瘤性、炎性、增生性和錯(cuò)構(gòu)性息肉[9],在2016年中國(guó)結(jié)直腸癌預(yù)防共識(shí)意見(jiàn)[10]中指出:結(jié)直腸癌的主要癌前疾病為結(jié)直腸腺瘤,占全部結(jié)直腸癌癌前疾病的85%-90%(甚至更高),內(nèi)鏡下摘除腺瘤可預(yù)防75%的結(jié)直腸癌,但結(jié)直腸息肉摘除術(shù)后的再?gòu)?fù)發(fā)率高,是預(yù)防結(jié)直腸癌的關(guān)鍵問(wèn)題.在結(jié)腸息肉的發(fā)生上,有許多研究[11,12]認(rèn)為與年齡、性別、吸煙、飲酒、便秘、高血壓、糖尿病、肥胖以及一些不良等生活飲食習(xí)慣等相關(guān).但在息肉的復(fù)發(fā)上,目前研究[13,14]主要認(rèn)為與肥胖、高脂血癥、性別、年齡、息肉大小、數(shù)量、病理類(lèi)型等相關(guān),而與吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病等因素相關(guān)性較小.一項(xiàng)Meta分析[15]表明,BMI每增長(zhǎng)5 kg/m2可使結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)提高約20%,且結(jié)果與研究納入的受試者種族差異、地域分布、研究設(shè)計(jì)、性別等均無(wú)明確的相關(guān)性.Sonnenberg等[16]分析了156000名患者H.pylori感染與結(jié)腸腫瘤之間的關(guān)系,這是目前最大的病例對(duì)照研究,患者在同一天接受胃腸鏡檢查及病理檢查,結(jié)果顯示H.pylori感染的患者結(jié)腸腺瘤發(fā)生率更高,且這種風(fēng)險(xiǎn)與腺瘤大小、數(shù)量等相關(guān).H.pylori感染與腺瘤性腸息肉的發(fā)生關(guān)系密切,但關(guān)于H.pylori感染及根除H.pylori與腸息肉復(fù)發(fā)的關(guān)系研究相對(duì)較少.本研究結(jié)果顯示H.pylori陽(yáng)性組結(jié)直腸腺瘤術(shù)后1年的復(fù)發(fā)率(23.02%)顯著高于H.pylori陰性組(15.79%).而且H.pylori陽(yáng)性患者在根除H.pylori后,其腺瘤的術(shù)后1年復(fù)發(fā)率也顯著降低,接近于初始的H.pylori陰性組(17.37%vs15.79%).對(duì)各組復(fù)發(fā)病例的多因素及二元回歸分析也顯示H.pylori感染是息肉復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.這進(jìn)一步表明H.pylori感染可增加結(jié)直腸腺瘤性息肉的術(shù)后復(fù)發(fā),根除H.pylori則有可能減低腸腺瘤的術(shù)后復(fù)發(fā).

H.pylori是一種普遍存在的人類(lèi)病原體,感染全球約50%的人口和高達(dá)80%的發(fā)展中國(guó)家[17].被世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)列為胃癌的I類(lèi)致癌物[18],并參與胃外靶器官的腫瘤發(fā)生,如肺癌、肝細(xì)胞癌等[19].也有許多研究發(fā)現(xiàn)H.pylori與結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生相關(guān),但關(guān)于H.pylori感染增加結(jié)直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不明確,其可能的機(jī)制包括:(1)H.pylori誘導(dǎo)的高胃泌素血癥,胃泌素可通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)抗凋亡基因、誘導(dǎo)抑癌基因突變等多種機(jī)制參與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展,并在動(dòng)物模型中增加結(jié)直腸癌的發(fā)病率[20,21].除了自身的作用,胃泌素還誘導(dǎo)環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)的表達(dá),而COX-2及其產(chǎn)物與多種惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān);(2)幽門(mén)螺桿菌感染可上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)[22],這可能不僅參與結(jié)直腸腺瘤息肉癌的發(fā)生,也參與結(jié)直腸腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的啟動(dòng)[23];(3)幽門(mén)螺旋桿菌和結(jié)腸黏膜之間存在一系列潛在的致瘤作用,包括炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)和延續(xù)、腸道菌群的改變、毒素和/或激素介質(zhì)的釋放,這些可能有助于腫瘤的形成[24];(4)與基因突變相關(guān):相關(guān)研究[25,26]表明:H.pylori感染可能導(dǎo)致某些基因突變,引起結(jié)腸黏膜異常增生,導(dǎo)致結(jié)直腸息肉發(fā)生.

結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生、發(fā)展有許多因素參與.本研究同時(shí)對(duì)腸息肉患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、息肉的大小、數(shù)量、病理類(lèi)型、息肉的切除方式等相關(guān)因素進(jìn)行了單因素分析,研究結(jié)果表明,性別、肥胖、息肉的大小和數(shù)量是影響結(jié)直腸腺瘤性息肉復(fù)發(fā)的主要因素,而H.pylori感染是影響結(jié)直腸腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,根除H.pylori治療后能降低腺瘤性結(jié)腸息肉的復(fù)發(fā).結(jié)直腸癌有較長(zhǎng)的癌前階段,在腺瘤發(fā)展成為腫瘤之前均有機(jī)會(huì)進(jìn)行干預(yù).根據(jù)本研究結(jié)果,建議腸息肉病人常規(guī)篩查呼氣試驗(yàn),若陽(yáng)性建議根除H.pylori以減少息肉的復(fù)發(fā).同時(shí)建議H.pylori陽(yáng)性的患者行腸鏡檢查,對(duì)提高結(jié)直腸腺瘤甚至結(jié)直腸癌的早期診斷率具有一定意義.

4 結(jié)論

本研究也存在一定不足,首先隨訪時(shí)間相對(duì)較短,無(wú)法觀察到所有復(fù)發(fā)病例,對(duì)于肥胖患者,未進(jìn)一步行血糖、血脂、腹圍等檢測(cè).本研究?jī)H僅是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)系,對(duì)于H.pylori引起腺瘤性腸息肉復(fù)發(fā)的分子機(jī)制不明確.下一步將對(duì)這些患者做進(jìn)一步的跟蹤隨訪,進(jìn)一步闡明H.pylori感染與腸息肉發(fā)生以及復(fù)發(fā)的關(guān)系.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是全世界最常見(jiàn)惡性腫瘤之一,而結(jié)直腸腺瘤(colorectal adenoma,CRA)是CRC的前驅(qū)病變,多數(shù)CRC由CRA發(fā)展而來(lái),故降低CRA的發(fā)生及復(fù)發(fā)是預(yù)防CRC的關(guān)鍵.幽門(mén)螺旋桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染是CRA發(fā)生的危險(xiǎn)因素,是一個(gè)相對(duì)容易控制的危險(xiǎn)因素.但其與CRA切除術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)的研究相對(duì)較少.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

內(nèi)鏡下切除CRA是預(yù)防CRC的重要手段,但有相當(dāng)比例的CRA在切除術(shù)后1年左右復(fù)發(fā),是患者術(shù)后的主要擔(dān)憂.因此,需要明確與息肉復(fù)發(fā)相關(guān)的危險(xiǎn)因素,以改善腸息肉患者的預(yù)后,降低CRA的發(fā)生.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

通過(guò)分析幽門(mén)螺旋桿菌感染與CRA復(fù)發(fā)的關(guān)系,明確幽門(mén)螺旋桿菌感染會(huì)增加CRA復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性,而根除幽門(mén)螺旋桿菌感染可以降低CRA的復(fù)發(fā),從而為臨床上提供一種新的預(yù)防CRA復(fù)發(fā)的方法.同時(shí)建議幽門(mén)螺旋桿菌感染的患者行腸鏡檢查,對(duì)提高CRA甚至CRC的早期診斷率具有一定意義.

實(shí)驗(yàn)方法

本研究通過(guò)對(duì)CRA復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,包括年齡、性別、吸煙、飲酒、便秘、糖尿病、高血壓、BMI、息肉數(shù)量、息肉大小、手術(shù)方法、組織學(xué)類(lèi)型、H.pylori感染等進(jìn)行單因素分析,對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的單因素進(jìn)一步行Logistic分析,明確H.pylori感染對(duì)CRA術(shù)后復(fù)發(fā)的影響.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

通過(guò)本研究分析發(fā)現(xiàn),幽門(mén)螺旋桿菌感染是CRA術(shù)后復(fù)發(fā)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而根除幽門(mén)螺旋桿菌感染可降低CRA術(shù)后的復(fù)發(fā),為臨床上降低CRA甚至CRC的發(fā)生發(fā)展提供一種新的思路.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn),幽門(mén)螺旋桿菌感染是CRA術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,而根除幽門(mén)螺旋桿菌感染可降低CRA術(shù)后的復(fù)發(fā).

展望前景

本研究隨訪時(shí)間相對(duì)較短,且僅僅是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)系,對(duì)于H.pylori引起腺瘤性腸息肉復(fù)發(fā)的分子機(jī)制不明確.下一步將對(duì)這些患者做進(jìn)一步的跟蹤隨訪,分析在更長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)H.pylori與腺瘤性腸息肉復(fù)發(fā)的關(guān)系.