FLOT方案聯(lián)合信迪利單應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療的療效分析

韓明 畢志彬

摘要：目的 探討晚期胃癌患者行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉(zhuǎn)化治療后的治療效果。方法 回顧性分析長治醫(yī)學(xué)院附屬和濟醫(yī)院胃腸外科2018年2月至2020年12月，33例不可切除胃癌行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉(zhuǎn)化治療病例。經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合會診（multiple disciplinary team，MDT）后評估為可根治手術(shù)的患者于最后一個術(shù)前化療周期后的3-4周行手術(shù)治療。結(jié)果 （1）經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后，33例患者中，部分緩解（partial response，PR）18例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）10例，疾病進展（progressive disease，PD）5例，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為54.5%。（2）經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后13例患者行手術(shù)治療，R0切除率為61.5%，術(shù)中出血量為（250±150）mL，淋巴結(jié)清掃數(shù)目為（26±10）枚，術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時間為（156±24）h。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為38.5%，術(shù)后住院時間為（19±6）d。結(jié)論 FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療中可以獲得較高的客觀緩解率和R0切除率，且安全可靠。

關(guān)鍵詞： FLOT化療方案;信迪利單抗;晚期胃癌;轉(zhuǎn)化治療;化療;外科手術(shù); 療效

【中圖分類號】R4 ?【文獻標(biāo)識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）09-098-02

在我國，胃癌在惡性腫瘤中的發(fā)病率及死亡率均排名第二位[1]。由于早期胃癌癥狀不明顯，通常診斷出來時已經(jīng)達到進展期甚至晚期，預(yù)后通常較差。對于晚期胃癌的治療，美國NCCN指南、歐洲ESMO指南和日本胃癌規(guī)均推薦以全身化療為主的姑息性治療方案[2-4]，外科手術(shù)不是患者治療的首選，除了由于腫瘤引起的梗阻、出血及穿孔等需姑息性切除。Wilke等[5]于1989年首次報道了不可切除胃癌的轉(zhuǎn)化治療，轉(zhuǎn)化治療是針對不可切除胃癌的患者，通過術(shù)前治療，使不可切除因素出現(xiàn)部分或完全去除，并篩選出能獲得R0切除的病例實施手術(shù)，最終由晚期到根治的逆向轉(zhuǎn)變。目前已有少數(shù)研究表明部分晚期胃癌患者化療后行手術(shù)治療可延長生存時間，但關(guān)于晚期胃癌化療后的手術(shù)指征及手術(shù)時機尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。之前的研究表明，F(xiàn)LOT方案（多西他賽+奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）應(yīng)用于局部晚期胃癌及不可切除胃癌患者，可提高其治療反應(yīng)率和R0切除率，但進一步加入PD-1抑制劑是否能夠使IV期不可切除胃癌患者獲益尚不清楚。本研究旨在探討FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療的療效分析，為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 ?資料與方法

1.1.一般資料

選取自2018年2月至2020年12月長治醫(yī)學(xué)院附屬和濟醫(yī)院胃腸外科不可切除胃癌行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉(zhuǎn)化治療病例33例。不可切除因素包括：（1）肝轉(zhuǎn)移13例;（2）腹膜轉(zhuǎn)移7例;（3）卵巢轉(zhuǎn)移0例;（4）cN3并融合9例;（5）累及胰腺4例。腫瘤部位：賁門癌24例，胃體癌3例，胃竇癌6例。所選取應(yīng)用FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗轉(zhuǎn)化治療的患者中，13例患者化療后具備手術(shù)指征，行胃切除（R0切除或R1切除）。

1.2.方法

1.2.1 轉(zhuǎn)化治療方法及療效評估

患者行FLOT方案聯(lián)合信迪利單抗（多西他賽 劑量 50 mg/㎡ ?靜點D1;奧沙利鉑 劑量 85 mg/㎡ 靜點 D1;5-氟尿嘧啶 劑量2600mg/㎡ 靜點D1;亞葉酸鈣 劑量200mg/㎡ 靜點 D1;信迪利單抗 劑量 200mg，靜點，第1天，Q3W*3個周期;化療前1 天給予患者地塞米松口服，50mg，減輕過敏，同時常規(guī)鎮(zhèn)吐。多西他賽1小時輸入，奧沙利鉑3小時輸入，氟尿嘧啶24小時持續(xù)滴入）。按照實體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)，日本胃癌協(xié)會指南進行腫瘤化療后反應(yīng)分級，療效分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展。每4～6周行CT檢查，測量評估腫瘤區(qū)域。

1.2.2 手術(shù)指征及手術(shù)方式

全部胃癌患者經(jīng)化療后緩解、降期或穩(wěn)定，且經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合會診（multiple disciplinary team，MDT）評估，估計腫瘤可根治性切除治療。經(jīng)腹腔鏡探查，肉眼確定無腹膜轉(zhuǎn)移后行根治性胃切除術(shù)。

1.2.3 觀察指標(biāo)

（1）化療療效評估（完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展病例數(shù)），客觀緩解率（objective response rate，ORR）。（2）轉(zhuǎn)化手術(shù)治療的患者的術(shù)中及術(shù)后情況：手術(shù)方式，術(shù)中情況（手術(shù)時間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、手術(shù)切緣）和術(shù)后情況（術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后住院時間）。

2 結(jié)果

2.1 轉(zhuǎn)化治療療效評估

經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后，33例患者中部分緩解（partial response，PR）18例，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）10例，疾 病 進 展（progressive disease，PD）5例，ORR 為54.5%。

2.2 轉(zhuǎn)化手術(shù)治療的患者的術(shù)中及術(shù)后情況

轉(zhuǎn)化手術(shù)治療的13例患者中，1例行根治性全胃切除+D3淋巴結(jié)廓清術(shù)，10例行根治性全胃切除+D2淋巴結(jié)廓清術(shù)，1例行根治性遠端胃切除+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，1例行近端胃切除+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)（包括2例聯(lián)合肝臟轉(zhuǎn)移瘤切除、1例肝轉(zhuǎn)移瘤RFA）。13例患者的手術(shù)時間為（315±185）min，術(shù)中出血量為（250±150）mL，淋巴結(jié)清掃數(shù)目為（26±10）枚，8例R0切除，R0切除率為61.5%，5例R1切除（4例肝臟切緣陽性），R1切除率為38.5%。術(shù)后胃腸功能恢復(fù)時間為（156±24）h。無死亡患者。5例患者中例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中肺炎2例、腹腔感染1例、切口感染2例，均經(jīng)保守治療后痊愈出院。13例患者術(shù)后住院時間為（19±6）d。

3 ?討論

腫瘤細胞在發(fā)生發(fā)展的過程中。由于基因突變等原因表達一些新的抗原。這些新抗原作為“非己”物質(zhì)，可以被機體的免疫系統(tǒng)識別和殺傷，機體可以通過天然和獲得性免疫抵抗腫瘤。但腫瘤細胞也可通過多種免疫機制、免疫抑制因子逃避機體免疫的識別和攻擊，在機體免疫監(jiān)視下繼續(xù)發(fā)展，形成免疫逃逸[5]。針對此理論學(xué)說，近年來對于免疫檢查點抑制劑的研究和應(yīng)用越來越引起學(xué)者們的興趣。免疫檢查點是免疫細胞調(diào)節(jié)和控制免疫應(yīng)答，同時保持自我耐受的信號通路分子，目前認為抑制性分子是腫瘤免疫治療的有效靶點[6-7]。PD-1為T細胞表面的主要抑制性分子，在免疫應(yīng)答的負性調(diào)控中發(fā)揮重要作用。在細胞[8]及動物實驗[9]中均證實腫瘤微環(huán)境可誘導(dǎo)腫瘤表面PD-1的表達，且PD-1的表達可增強PD-1/PD-L1信號以抑制腫瘤微環(huán)境中的細胞毒性T淋巴細胞活化，促進腫瘤逃逸。PD-1抑制劑的應(yīng)用在誘導(dǎo)并增強抗腫瘤免疫反應(yīng)中可以起到重要作用。

進展期胃癌、復(fù)發(fā)胃癌的治療不斷發(fā)展，各種治療方案也不斷被發(fā)掘，患者的生存率得到了的提高[10]。不可切除胃癌預(yù)后差，2015 年《NCCN 胃癌臨床實踐指南》[11] 中正式推出了胃癌系統(tǒng)性治療的理念主要是針對不可切除性胃癌，通過化療和或結(jié)合放療、靶點藥物等綜合治療，使其病情完全或部分緩解，部分患者可行治愈性切除手術(shù)，延長生存期。以多西他賽為基礎(chǔ)的FLOT方案盡管尚未被2017年版NCCN指南采納，但在輔助治療胃癌方面具有一定的潛力[12]。來自德國的FLOT3 Ⅱ期前瞻性研究應(yīng)用多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶和四氫葉酸的化療方案進行轉(zhuǎn)化治療，其ORR 達60%，評估為有效的病例全部行手術(shù)治療，行手術(shù)治療和未行手術(shù)治療患者的 mOS 分別為 31.3個月和 15.9個月[13]。該項研究結(jié)果通過多西他賽為主的三藥聯(lián)合化療方案篩選出化療有效的人群，再行R0手術(shù)，提高患者預(yù)后。AIO-FLOT3 研究顯示局限性轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者經(jīng)過4周期FLOT方案化療后，手術(shù)切除率達到60%（36/ 60），MST 為31.3個月[14]。與之前研究相似，聯(lián)合化療偶爾可以將不可切除的胃癌轉(zhuǎn)化為可切除的胃癌[15，16]，本研究中，F(xiàn)LOT方案應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療后ORR達54.5%，R0切除率61.5%，可以獲得較高的R0切除率和緩解率，改善預(yù)后。理論上，轉(zhuǎn)化治療后的炎性反應(yīng)和組織水腫可能增加胃癌患者的手術(shù)難度，增加手術(shù)出血量，延長手術(shù)時間，并影響術(shù)后切口愈合，增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。日本、韓國、新加坡的一項聯(lián)合研究中[17]，晚期胃癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后術(shù)中出血量200ml，手術(shù)時間平均為180.Omin;甘強均[18]等研究中晚期胃癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后術(shù)中出血量（203.9±92.3）ml，手術(shù)時間（180.9±38.2）min;粱品[19]等的研究中，晚期胃癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后術(shù)中出血量（128±52）mL，手術(shù)時間（216±31）min;。本研究中，晚期胃癌經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后術(shù)中出血量（250±150）mL，手術(shù)時間（315±185）min。Ito等[20]回顧性分析了70例不可根治胃癌患者資料，14例經(jīng)化療后行手術(shù)治療，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為21.4%;Tanizawa等[20]的研究中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為41.0%;梁品等[21]研究中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為33.3%。本研究術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為38.5%，與上述文獻數(shù)據(jù)相近。所以，F(xiàn)LOT方案聯(lián)合信迪利單抗應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療與其他方案相比，具有一定安全性。

綜上所述，F(xiàn)LOT方案聯(lián)合信迪利單抗應(yīng)用于晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療中可以獲得較高的客觀緩解率和R0切除率，且安全可靠。本研究尚存不足，樣本量偏少，且為回顧性分析，隨訪時間較短，僅能評估短期安全性及療效，因此導(dǎo)致轉(zhuǎn)化治療的相關(guān)問題尚存在爭議，其治療效果有待進一步多中心大樣本隨機對照臨床研究，評估長期安全性及療效。

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作者簡介：第一作者;韓明;1994.03;男;漢族;黑龍江人;碩士研究生;醫(yī)師;普外科;山西省長治市城區(qū)解放東街161號長治醫(yī)學(xué)院;046000。

通訊作者：畢志彬;1981.01，男;漢族;山西人;副主任醫(yī)師;碩士生導(dǎo)師;長治醫(yī)學(xué)院附屬和濟醫(yī)院胃腸外科;山西省長治市城區(qū)太行東街271號;046011。

基金項目（項目，名稱，編號）：山西省教育廳科技創(chuàng)新項目 MiR-92a靶向PTEN調(diào)控PI3K/AKT-mTOR信號通路在結(jié)直腸癌發(fā)生中的作用 2019L0696