腫瘤靶向治療的心血管毒性研究進(jìn)展

聶欣宇 王首杰 高曉薇

摘要：靶向治療藥物已經(jīng)越來(lái)越多被用于治療腫瘤，然而，靶向治療藥物在臨床上表現(xiàn)出的心血管毒性，一直以來(lái)給腫瘤臨床治療帶來(lái)不可忽視的挑戰(zhàn)?？鼓[瘤靶向治療藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑、細(xì)胞治療產(chǎn)品等，針對(duì)這些藥物的心血管毒性研究是本文主要探討的方向。討論當(dāng)前抗腫瘤靶向治療藥物的心血管毒性，探究靶向治療藥物毒性的研究進(jìn)展，希望可以為腫瘤的臨床治療水平發(fā)展提供一些思路和參考。

關(guān)鍵詞：抗腫瘤藥物;靶向治療;心血管毒性;研究

引言：近年來(lái)，針對(duì)腫瘤的治療手段逐漸從常規(guī)的放化療手段（即非特異性針對(duì)細(xì)胞的毒性藥物）向靶向治療手段（針對(duì)特定細(xì)胞的毒性藥物）轉(zhuǎn)變，目的是提高腫瘤治療的效率和質(zhì)量。但隨著靶向治療手段的治療病例數(shù)量上升，靶向治療藥物對(duì)心血管毒性發(fā)病的誘導(dǎo)作用也逐漸顯露。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)可知，成年腫瘤患者群體中因腫瘤靶向治療藥物引發(fā)心血管毒性發(fā)病幾率最高可達(dá)到50%，這個(gè)幾率不得不引起重視。

1.藥物引導(dǎo)心血管毒性概述

因藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的心血管毒性主要指藥物對(duì)心臟結(jié)構(gòu)、心臟功能產(chǎn)生的負(fù)面影響，常見(jiàn)如心傳導(dǎo)障礙、心率降速、心肌收縮力下降、心肌纖維化、心臟肥大等。藥物心血管毒性引發(fā)的臨床癥狀主要為心律失常、心力衰竭、心功能不全、心臟瓣膜病、猝死等。腫瘤治療引起的心血管毒性有可逆與不可逆之分，腫瘤治療藥物因此分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型藥物所造成的毒性不可逆，Ⅱ型藥物所造成的毒性可逆，及時(shí)干預(yù)可有效緩解負(fù)面影響。雖然目前靶向藥物主要為Ⅱ型藥物，但也會(huì)造成不可逆的心血管毒性，對(duì)患者造成較嚴(yán)重的傷害。

2.常見(jiàn)腫瘤靶向治療藥物心血管毒性

臨床腫瘤治療中，常用的靶向治療藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑、細(xì)胞治療產(chǎn)品、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等。

2.1 酪氨酸激酶抑制劑心血管毒性

酪氨酸激酶抑制劑，Tyrosine Kinase Inhibitor簡(jiǎn)寫為TKI，是一種靶向激酶、抑制腫瘤細(xì)胞中的激酶從而實(shí)現(xiàn)病況改善的藥物。在臨床研究中，已經(jīng)有超過(guò)90種酪氨酸激酶被證實(shí)與腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、惡化有關(guān)，因此，酪氨酸激酶抑制劑是有效的靶向治療藥物。在臨床檢測(cè)中，已經(jīng)證實(shí)與酪氨酸激酶抑制劑有關(guān)的心血管毒性包括傳導(dǎo)障礙、心率降速、充血性心衰、動(dòng)脈血栓、高血壓等。在酪氨酸激酶抑制劑中，不同藥物的靶向落點(diǎn)不同，所表現(xiàn)出的心血管毒性也有所不同。靶向落點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及受體的激酶抑制劑，主要通過(guò)抑制腫瘤血管細(xì)胞成活、生長(zhǎng)來(lái)改善患者病況，容易導(dǎo)致血管收縮外周血管阻力升高，因此，臨床上這種抑制劑出現(xiàn)的心血管毒性主要為心律失常、高血壓、心衰等。靶向落點(diǎn)為表皮生長(zhǎng)因子及受體的激酶抑制劑，主要通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤，容易導(dǎo)致心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)、活化和增殖，因此，臨床上這種抑制劑出現(xiàn)的心血管毒性主要為心血管不良反應(yīng)、功能障礙、心血管并發(fā)癥、血管功能喪失等。靶向落點(diǎn)為融合基因的激酶抑制劑，主要通過(guò)降低基因融合導(dǎo)致的激酶活性上升來(lái)實(shí)現(xiàn)治療，這種抑制劑主要被用于治療慢性粒細(xì)胞白血病。這種抑制劑在抑制基因?qū)е碌募っ富钚缘耐瑫r(shí)，容易引發(fā)心肌細(xì)胞線粒體功能下降、細(xì)胞死亡，導(dǎo)致心肌梗死、外周動(dòng)脈疾病、心率降速等癥狀。

2.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑心血管毒性

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種維持機(jī)體正常生理免疫反應(yīng)、避免腫瘤細(xì)胞逃逸、促使機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷的藥物。常見(jiàn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括程序性細(xì)胞死亡配體-1抑制劑和T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4抑制劑。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在引發(fā)機(jī)體生理免疫反應(yīng)的同時(shí)，容易引發(fā)免疫并發(fā)癥，包括心肌炎、心內(nèi)膜炎、心室功能障礙等。

2.3 細(xì)胞治療產(chǎn)品心血管毒性

細(xì)胞治療產(chǎn)品是指對(duì)人體自身免疫細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，促使免疫細(xì)胞數(shù)量增加、殺傷力增強(qiáng)的治療產(chǎn)品，是一種能夠定向殺滅腫瘤的治療方法。細(xì)胞治療產(chǎn)品主要包括非特異性免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和特異性免疫細(xì)胞如抗原、受體嵌合型T細(xì)胞。細(xì)胞治療產(chǎn)品促使免疫細(xì)胞數(shù)量增加、殺傷力增強(qiáng)的同時(shí)，容易因細(xì)胞因子的釋放而引起心血管毒性，包括心動(dòng)過(guò)速、功能障礙、心臟驟停等。

3.腫瘤靶向治療的心血管毒性臨床評(píng)價(jià)研究

在相對(duì)傳統(tǒng)的腫瘤靶向治療心血管毒性臨床評(píng)價(jià)中，體內(nèi)評(píng)價(jià)手段主要為心電圖、血壓、心率、復(fù)極化等，體外評(píng)價(jià)手段主要為膜片鉗技術(shù)、離體灌注心臟技術(shù)、超微結(jié)構(gòu)分析等。常規(guī)的臨床評(píng)價(jià)手段并不能很好的預(yù)測(cè)心血管毒性，這與人體免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性、特異性有關(guān)，也與抗原傳遞、細(xì)胞因子表達(dá)的不穩(wěn)定性有關(guān)。目前，醫(yī)療臨床領(lǐng)域?qū)τ谀[瘤靶向治療藥物的心血管毒性臨床評(píng)價(jià)有了新的發(fā)展。

3.1 新型細(xì)胞模型評(píng)價(jià)手段

與其他動(dòng)物相比，人體的心肌細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的物種特異性，通過(guò)建立心肌細(xì)胞模型能夠有效表征藥物對(duì)易感人群的影響和對(duì)心臟的誘導(dǎo)，也就是評(píng)價(jià)目標(biāo)的心血管毒性。早在2013年，美國(guó)FDA就提出了這種離體的心血管毒性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估手段，經(jīng)過(guò)數(shù)年的發(fā)展已經(jīng)發(fā)展成為一種比較有效的手段。但由于人體的心肌細(xì)胞還存在很多問(wèn)題，比如應(yīng)用胚胎心肌組織細(xì)胞而非成人心肌組織細(xì)胞，評(píng)價(jià)準(zhǔn)確度有限;人體干細(xì)胞培育所帶來(lái)的倫理問(wèn)題等，都是新型細(xì)胞模型評(píng)價(jià)手段需要解決的問(wèn)題。

3.2 心臟芯片評(píng)價(jià)手段

心臟芯片是一種模擬人類心臟功能的仿生功能系統(tǒng)，主要依賴納米技術(shù)、微觀生物學(xué)技術(shù)、微流控裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)人體心臟真實(shí)功能和行為的仿真模擬。這種心臟芯片的成功研發(fā)和應(yīng)用，能夠被用來(lái)試驗(yàn)確定腫瘤靶向治療藥物的療效和心血管毒性，主要是因?yàn)槠洳珓?dòng)速度、幅度等與人類心臟在藥物作用下的表現(xiàn)一致。但心臟芯片的有效應(yīng)用對(duì)于微工程技術(shù)、微流控裝置、納米技術(shù)等有非常高的要求，目前的技術(shù)手段并不能在通量較低的情況下真實(shí)模擬、準(zhǔn)確表達(dá)人類心臟生理變化。

結(jié)束語(yǔ)：隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，針對(duì)腫瘤靶向治療藥物心血管毒性的研究逐漸深入，評(píng)價(jià)手段逐漸趨于準(zhǔn)確、穩(wěn)定、高可行。準(zhǔn)確把握藥物心血管毒性對(duì)臨床干預(yù)有著重要的價(jià)值和意義，有助于研發(fā)毒性更小、風(fēng)險(xiǎn)更低的靶向治療藥物，這是腫瘤靶向治療藥物研發(fā)的主要發(fā)展方向。

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華北理工大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 河北唐山 063000