花青素對神經(jīng)退行性疾病保護(hù)作用的研究進(jìn)展

楊麗嬪 朱珍珠 雷紅 劉琴

摘 要：對近年來花青素在神經(jīng)退行性疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并從抑制氧化應(yīng)激、緩解神經(jīng)炎癥、緩解興奮性毒性和抑制蛋白異常聚集等方面對花青素的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制進(jìn)行探討，為進(jìn)一步了解和研究花青素類化合物在神經(jīng)退行性疾病中的預(yù)防作用提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：花青素;神經(jīng);退行性疾病;神經(jīng)保護(hù);分子機(jī)制

老齡化趨勢導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率逐年增加。2018年美國公布的阿爾茨海默癥的患病人數(shù)為570萬，預(yù)計(jì)隨著老齡化趨勢的增加，到2050年將達(dá)到1 380萬[1]。在中國，一項(xiàng)根據(jù)人口老齡化趨勢的模型研究則預(yù)測，到2050年中國的阿爾茨海默癥的患病人數(shù)將增長到4 250萬，遠(yuǎn)超美國[2]。神經(jīng)退行性疾病除了嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量外，同時(shí)為社會帶來了巨大的醫(yī)護(hù)壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前全世界每年用于治療癡呆癥的總成本超過1萬億美元，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到2萬億美元[3]。盡管如此，到目前為止大多數(shù)的神經(jīng)退行性疾病尚無十分有效的治療方法，因此人們把目光投入到該類疾病的預(yù)防研究中。

花青素屬于黃酮類化合物，廣泛存在深色的果蔬和谷物中?；ㄇ嗨鼐哂休^強(qiáng)的抗氧化性，同時(shí)具有抗衰老、抗炎、抑菌、保護(hù)視力等多種生理功能，能降低機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激[4-5]和炎癥[6]水平?；ㄇ嗨乜梢酝ㄟ^血腦屏障到達(dá)大腦組織，對神經(jīng)具有保護(hù)作用[7-9]，因此越來越多的科學(xué)家對花青素在神經(jīng)退行性疾病中潛在的預(yù)防作用研究產(chǎn)生了興趣。本文對近年來花青素類化合物對神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的神經(jīng)損傷的保護(hù)作用研究進(jìn)行綜述，旨在為深入研究花青素類化合物對神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防作用，為明確富含花青素的食物的健康促進(jìn)作用提供基礎(chǔ)。

1 花青素的結(jié)構(gòu)及來源

花青素是一類廣泛存在于植物中的天然色素。酸性條件下（pH<2.0）花青素主要以黃鹽陽離子的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定存在，隨著pH增加會呈現(xiàn)出假堿、查爾酮、醌式等不同的結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，顏色也會由紅色轉(zhuǎn)變成紫色、橙色、無色和藍(lán)色等不同的顏色[10]?；ㄇ嗨毓羌芙Y(jié)構(gòu)主要有矢車菊色素、天竺葵色素、飛燕草色素、芍藥色素、牽?；ㄉ?、錦葵色素等六種[11]。自然界中花青素很少以游離態(tài)存在，通常是以結(jié)合單糖或低聚糖形成花色苷的結(jié)構(gòu)存在[12-13]。在所有的花青素中，矢車菊色素的分布最廣[14-16]，如黑米、黑豆、黑莓、紫包菜、桑葚中的花青素主要為矢車菊素類。天竺葵色素主要分布在草莓、樹莓等漿果中，而藍(lán)莓中則富含飛燕草色素、牽牛花色素和錦葵色素等多種花青素。由于花青素具有較強(qiáng)的抗氧化、抗衰老作用，因此，食用富含花青素的深色的果蔬和谷物常被認(rèn)為對健康具有促進(jìn)作用。

2 神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制

神經(jīng)退行性疾病是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)緊密相關(guān)的疾病，以神經(jīng)元發(fā)生退行性病變?yōu)榛A(chǔ)，屬于慢性且不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，該疾病的發(fā)病人群主要為中老年群體[17]。在多種神經(jīng)退行性疾病中，以阿爾茨海默氏?。ˋD）和帕金森氏?。≒D）為典型代表[18]。目前認(rèn)為，神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制主要有四種：（1）神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生氧化損傷[19];（2）神經(jīng)興奮性毒性引起神經(jīng)元損傷[20];（3）神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)炎癥反應(yīng)引起神經(jīng)細(xì)胞狀態(tài)異常[21];（4）神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)蛋白質(zhì)異常積累引起神經(jīng)疾病的產(chǎn)生[22]。以上主要的四種發(fā)病機(jī)制相互作用，最終導(dǎo)致大腦和骨髓特定區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元群體死亡，從而產(chǎn)生認(rèn)知和運(yùn)動障礙。

3 花青素對神經(jīng)退行性疾病的保護(hù)作用

流行病學(xué)研究表明，長期攝入富含花青素等黃酮類化合物的食物能明顯提高記憶能力，改善老年人的認(rèn)知障礙，還能在一定程度上減緩神經(jīng)疾病的產(chǎn)生 [23-24]。此外還發(fā)現(xiàn)，花青素的高攝入量與PD的低發(fā)病率顯著相關(guān)[25]，減緩與年齡有關(guān)的神經(jīng)變性，抑制神經(jīng)炎癥，改善認(rèn)知的作用[26-28]。一般認(rèn)為，抑制氧化應(yīng)激和緩解神經(jīng)炎癥是花青素發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的兩個關(guān)鍵機(jī)制。此外，花青素還可能通過緩解興奮性毒性及抑制蛋白異常聚集發(fā)揮作用。

3.1 花青素通過抑制氧化應(yīng)激發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用

氧化損傷是神經(jīng)退行性疾病中最常見的特征之一，也是神經(jīng)細(xì)胞死亡的主要因素。研究表明，花青素可直接清除細(xì)胞內(nèi)的活性氧（ROS）[29]，抑制神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，同時(shí)可通過促進(jìn)內(nèi)源性抗氧化劑的產(chǎn)生降低細(xì)胞內(nèi)ROS含量，發(fā)揮間接保護(hù)作用[30]。此外，花青素也可以通過抑制線粒體內(nèi)Bax促凋亡蛋白的活化，調(diào)節(jié)線粒體膜電位等途徑抑制細(xì)胞氧化損傷，最終達(dá)到減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，在不同的神經(jīng)退行性疾病中起到保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用[31-34]。AD屬于發(fā)病率較高的神經(jīng)退行性疾病，誘導(dǎo)其產(chǎn)生的原因有多種，其中最主要的是淀粉樣β蛋白（Aβ）聚集假說。即Aβ肽聚集形成寡聚體和纖維后誘導(dǎo)神經(jīng)元氧化損傷和影響神經(jīng)元的生存能力，促進(jìn)AD的發(fā)展[35]。研究表明，花青素作為能夠通過血腦屏障的特殊抗氧化劑，可以進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)清除ROS，并促進(jìn)內(nèi)源性非酶和酶抗氧化劑的產(chǎn)生，降低氧化應(yīng)激水平，從而抑制Aβ誘導(dǎo)引起的神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，為神經(jīng)元細(xì)胞提供有效保護(hù)[36-39]。PD是另一種常見的神經(jīng)退行性疾病，導(dǎo)致該疾病產(chǎn)生的重要因素之一也是氧化損傷。Jian Chen等[40]研究表明，矢車菊色素能夠通過抑制由1-甲基-4-苯基吡啶誘導(dǎo)的線粒體氧化應(yīng)激發(fā)揮對人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SH-SY5Y）的保護(hù)作用。Mehrdad Roghani等[41]發(fā)現(xiàn)，天竺葵色素可緩解6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)小鼠的神經(jīng)毒性，減輕其氧化應(yīng)激水平，對其神經(jīng)元起到保護(hù)作用。

3.2 花青素通過緩解神經(jīng)炎癥發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞屬于免疫細(xì)胞，它是引起神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)元功能障礙或死亡的關(guān)鍵介體 [42-43] 。小膠質(zhì)細(xì)胞受到外界刺激分泌大量促炎介質(zhì)，這些促炎介質(zhì)會誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，引起神經(jīng)退行性疾病的產(chǎn)生。花青素可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，避免因炎癥產(chǎn)生的細(xì)胞損傷，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Francis C. Lau等[44]和Amanda N. Carey等[45]報(bào)道了藍(lán)莓花青素通過抑制炎癥介質(zhì)一氧化氮（NO）和TNF-α的產(chǎn)生及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和環(huán)氧合酶（COX-2）的表達(dá)緩解小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞（BV2）的炎癥水平。動物實(shí)驗(yàn)也證明，花青素能夠通過干預(yù)炎癥信號通路，緩解小鼠神經(jīng)炎癥，減少神經(jīng)元損傷，從而提高小鼠記憶能力。李建光等[46]也發(fā)現(xiàn)，黑果小檗內(nèi)含有的總花色苷能夠顯著改善Aβ25-35誘導(dǎo)引起的AD小鼠的記憶損傷。類似地，Yong-Jian Wang等[47]報(bào)道了紫薯花青素可以緩解脂多糖（LPS）誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生的急性炎癥，逆轉(zhuǎn)小鼠運(yùn)動行為的損傷，并改善其學(xué)習(xí)和記憶能力。

Sarinthorn Thummayot等[48]發(fā)現(xiàn)，矢車菊蘇葡萄糖苷（C3G）可抑制NF-κB炎癥信號通路的激活，減少iNOS的表達(dá)及NO的產(chǎn)生，同時(shí)激活抗氧化防御系統(tǒng)，誘導(dǎo)抗氧化酶的產(chǎn)生并增加其活性，同時(shí)調(diào)節(jié)Aβ25-35誘導(dǎo)引起的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SK-N-SH）的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。Muhammad Sohail Khan等[49]報(bào)道了黑豆花青素可同時(shí)抑制LPS誘導(dǎo)的小鼠腦組織中ROS和IL-1β等炎癥因子的產(chǎn)生，改善小鼠海馬依賴記憶功能。因此，一般認(rèn)為花青素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用是調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的氧化應(yīng)激和抑制炎癥反應(yīng)的協(xié)同作用的結(jié)果。

3.3 花青素通過緩解興奮性毒性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用

興奮性毒性是神經(jīng)元特有的現(xiàn)象。興奮性刺激會導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)大量鈣離子（Ca2+）流入，鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，線粒體膜去極化，引起線粒體功能障礙和神經(jīng)細(xì)胞死亡[50]。與AD緊密相關(guān)的一種神經(jīng)毒性物質(zhì)Aβ和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）中谷氨酸濃度的劇增，都能夠引起鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)而產(chǎn)生神經(jīng)興奮性毒性[51]。而花青素能緩解鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，減小這類神經(jīng)興奮毒性。Ping-Hsiao Shih等[52]報(bào)道了錦葵色素和錦葵色素-3-O-葡萄糖苷可緩解Aβ1-40和Aβ25-35誘導(dǎo)小鼠腦神經(jīng)瘤細(xì)胞（Neuro-2A）產(chǎn)生的鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，抑制ROS的產(chǎn)生，保護(hù)細(xì)胞抗氧化防御系統(tǒng)。Ji Seon Yang等[53]報(bào)道了矢車菊蘇葡萄糖苷可有效抑制谷氨酸誘導(dǎo)引起的大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加和線粒體去極化，減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3.4 花青素通過抑制蛋白異常聚集發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用

蛋白聚集引起神經(jīng)元死亡是神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的重要機(jī)理之一。如AD患者大腦中Aβ肽聚集形成的寡聚體和tau蛋白聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié) [54-55]。對于第二大神經(jīng)退行性疾病PD而言，發(fā)病機(jī)制之一則是由α-突觸核蛋白聚集形成的路易小體 [56-57]。ALS也與突變或氧化的SOD1和TAR-DNA結(jié)合蛋白-43（TDP-43）在細(xì)胞內(nèi)形成大的聚集體有關(guān) [58-59] 。Andrea Tarozzi等[60-61]先后報(bào)道了C3G在體外抑制Aβ1-42和Aβ25-35的自發(fā)聚集，緩解因Aβ聚集而誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞凋亡和壞死。Nan Song等[62]發(fā)現(xiàn)，C3G不僅能在分子水平上抑制Aβ25-35的自發(fā)聚集，還能有效抑制Aβ25-35與細(xì)胞表面的結(jié)合。Hyo-Shin KIM等[63]利用分化后具有神經(jīng)細(xì)胞特征的鼠嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞（PC12）研究發(fā)現(xiàn)，飛燕草色素能有效抑制Aβ誘導(dǎo)的tau蛋白過度磷酸化。C3G還可以在AD小鼠體內(nèi)抑制Aβ引起的tau蛋白過度磷酸化[64]。此外，Herbenya Peixoto等[65]利用秀麗隱桿線蟲研究了巴西莓的含花青素提取物的神經(jīng)保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)其顯著降低了AM141線蟲株體內(nèi)polyQ40∶GFP聚集體的含量，該蛋白聚集體與亨廷頓氏?。℉D）相關(guān)。

以上結(jié)果均表明，花青素很有可能通過抑制蛋白聚集發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，但目前尚不清楚花青素是否還能夠破壞其他蛋白質(zhì)物種的有毒聚集體形成，如ALS中的SOD1和PD中的α-突觸核蛋白。

4 結(jié)論與展望

老齡化趨勢導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病患者比例不斷增加。而對于神經(jīng)退行性疾病已經(jīng)達(dá)成一種共識，即防大于治?；ㄇ嗨刈鳛橹参镌词称分幸环N天然功能性成分，由于其抗氧化、抗炎等生理功能而受到廣泛關(guān)注。大量的細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)研究均表明，花青素對神經(jīng)的保護(hù)作用可能涉及其抗氧化、抗炎及緩解興奮毒性和抑制蛋白異常聚集等機(jī)制。但目前對于花青素對神經(jīng)的保護(hù)作用的流行病學(xué)研究和臨床數(shù)據(jù)還不是很充分。此外，由于花青素在生理?xiàng)l件下不穩(wěn)定，容易發(fā)生氧化降解和在腸道菌群作用下的生物轉(zhuǎn)化，花青素的生物可利用度也一直讓研究者感到困惑[66]。為深入了解花青素對于神經(jīng)的保護(hù)作用及其機(jī)制，需要更多的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)，同時(shí)對花青素在體內(nèi)的氧化降解及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行深入研究，明確花青素最終進(jìn)入大腦神經(jīng)的目標(biāo)產(chǎn)物及其對神經(jīng)的保護(hù)作用，為闡明花青素在以預(yù)防為主的策略中保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)免受疾病危害的作用，以及富含花青素食品的健康促進(jìn)作用提供科學(xué)依據(jù)。

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Research Advancements on the Protective Effect of Anthocyanins on Neurodegradative Disease

YANG Li-pin，ZHU Zhen-zhu，LEI Hong，LIU Qin

（College of Food Science and Engineering，Nanjing University of Finance and Economics/Collaborative Innovation Center for Modern Grain Circulation and Safety of Jiangsu Province，Nanjing 210023，China）

Abstract：Studies have shown that anthocyanins can prevent neurodegenerative diseases and effectively alleviate the progress of neurodegenerative diseases and exert a protective effect on the nervous system. Research progress on neuroprotection of anthocyanins in neurodegenerative diseases was summarized and the neuroprotective mechanisms of anthocyanins were discussed in terms of suppressing the oxidative stress，anti-neuroinflammation，alleviating excitotoxicity and inhibiting abnormal protein aggregation to provide scientific basis for better understanding on the preventive effects of anthocyanin in neurodegenerative diseases.

Keywords：anthocyanins;nerve;neurodegenerative diseases;neuroprotection;molecular mechanism

基金項(xiàng)目：江蘇省高校自然科學(xué)研究重大項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：16KJA550001）。

作者簡介：楊麗嬪（1995— ），女，碩士研究生，研究方向：食品科學(xué)。

通信作者：劉 琴（1968— ），女，博士，教授，研究方向：功能食品。