黃芪抗腫瘤作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

趙舒靜 李鑫月 張志濤 劉貴霞

摘要：黃芪是一種傳統(tǒng)的扶正固本中藥，主要由黃芪多糖、皂苷類及黃酮類組成。越來(lái)越多的研究顯示，黃芪有明顯的抗腫瘤作用。本文就黃芪在增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管形成、改善骨髓抑制、提高抗癌藥物敏感性等抗腫瘤作用機(jī)制及功效進(jìn)行最新研究進(jìn)展的綜述。

關(guān)鍵詞：黃芪;抗腫瘤;作用機(jī)制

【中圖分類號(hào)】?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A?【文章編號(hào)】

Abstract：Astragalus is a traditional Chinese medicine for strengthing the body ， mainly composed of astragalus polysaccharides， saponins and flavonoids. A large number of studies have shown that Astragalus has obvious anti-tumor effects. This paper reviews the latest research progress of the antitumor activity and mechanism of Astragalus?in enhancing immune regulation， inhibiting tumor cell proliferation， inducing tumor cell apoptosis， inhibiting tumor angiogenesis， improving bone marrow suppression， and improving the sensitivity of anti-cancer drugs.

Keywords： Radix astragali; Antitumor activity; Antitumor mechanism

隨著社會(huì)的發(fā)展和醫(yī)療水平的提高，人們對(duì)于健康的需求也越來(lái)越高，但腫瘤的治療仍一直是醫(yī)療人員面臨的巨大難題，西藥的不敏感以及易耐藥等諸多不利，使研究人員研究重心逐漸向中藥轉(zhuǎn)移，對(duì)于中藥的各方面的研究也越來(lái)越透徹。中藥黃芪是一種豆科植物，性微溫味甘，歸脾、肺經(jīng)，主要有黃芪多糖、皂苷及黃酮這三大類，其中黃芪多糖類占比較高;此外，黃芪中還富含多種氨基酸、微量元素等[1-2]。其作用廣泛，具有利尿消腫、扶正固本、生津養(yǎng)血、除毒排膿等功效。由此可見(jiàn)，黃芪藥用價(jià)值高，而其中黃芪抗腫瘤作用越來(lái)越得到人們關(guān)注，因此本文主要對(duì)黃芪的抗腫瘤作用及機(jī)制進(jìn)行綜述，為深入了解黃芪的作用機(jī)理以及深入研究其發(fā)揮的重要作用作參考。

1?增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)

1.1促進(jìn)非特異性免疫?非特異性免疫系統(tǒng)由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等天然免疫防御細(xì)胞介導(dǎo)，可對(duì)于“非己”成分迅速做出反應(yīng)，產(chǎn)生免疫應(yīng)答。Zhang W0等用中性紅攝取法測(cè)定黃芪多糖對(duì)小鼠吞噬細(xì)胞能力的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過(guò)上調(diào)iNOS/NO表達(dá)刺激巨噬細(xì)胞，提高巨噬細(xì)胞吞噬能力，并且促進(jìn)了巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-12， INF-γ，并進(jìn)一步激活樹突狀細(xì)胞使其成熟。Zhu0發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能在RAW264.7細(xì)胞中改善TIPE2抑制的MAPK信號(hào)通路，導(dǎo)致IL-1、TNF-α、IL-6和NO的產(chǎn)生，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化，增強(qiáng)非特異性免疫。實(shí)驗(yàn)表明，用黃芪多糖誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞疫苗對(duì)S180荷瘤小鼠進(jìn)行免疫治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)成熟的DC表面CD80、CD86表達(dá)率顯著升高，而且可以通過(guò)血清TNF-α、IL-12的增加抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)生活壽命0。Bamodu0證明了黃芪多糖顯著增加了非小細(xì)胞肺癌H441和H1299細(xì)胞的M1/M2巨噬細(xì)胞極化率，有向M1巨噬細(xì)胞極化的趨勢(shì)，從而抑制腫瘤形成，降低癌細(xì)胞活力;從體外實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，黃芪多糖能促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，因此黃芪多糖可作為肺癌患者的一種替代性免疫治療。還有研究顯示，黃芪多糖有正向調(diào)節(jié)作用，能提高荷結(jié)腸癌5-氟尿嘧啶化療后小鼠自然殺傷細(xì)胞的殺傷活性，在非特異性的免疫應(yīng)答中殺傷各種腫瘤細(xì)胞0。

1.2促進(jìn)特異性免疫?特異性細(xì)胞免疫是抗腫瘤的重要因素，主要有T、B淋巴細(xì)胞參與，黃芪多糖能刺激T、B淋巴細(xì)胞增殖、分化，提升機(jī)體免疫力，具備特異性免疫調(diào)節(jié)作用。張明明0等驗(yàn)證了黃芪多糖輔助的化療后胃癌患者，他們的免疫球蛋白IgA、IgG、IgM及和白細(xì)胞水平與化療前相比明顯得到改善;細(xì)胞亞群CD3+、CD4+T細(xì)胞比例雖依然下降但下降幅度不大，表明中藥黃芪多糖的使用能促進(jìn)T細(xì)胞生成，減少T細(xì)胞破壞;由于化療時(shí)殺傷CD8+T細(xì)胞的作用強(qiáng)于CD4+T細(xì)胞，然而黃芪多糖能更好保護(hù)CD8+T細(xì)胞，所以黃芪多糖組CD4+/CD8+的比值最小，發(fā)揮了CD8+T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，對(duì)患者治療起到積極效果。Zhou0表明黃芪復(fù)方改善Lewis小鼠病情使脾臟和胸腺指數(shù)顯著增高，對(duì)體液和細(xì)胞免疫均有增強(qiáng)作用，可以減輕免疫抑制帶來(lái)的臨床癥狀;給黃芪復(fù)方組小鼠腫瘤體積較小，易于切除，邊界清晰，研究還表明黃芪驅(qū)使T淋巴細(xì)胞分化為Th1、Th2細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，此外還能增加IL-2、TNF、IL-17水平作用于腫瘤細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)控作用。還有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芪多糖還能糾正荷瘤小鼠體內(nèi)失衡的Th1和Th2細(xì)胞亞群，使其回到正常狀態(tài)0。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）作為獲得性免疫的關(guān)鍵成分，抑制大多數(shù)免疫反應(yīng)，是一類負(fù)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞。而有研究提示在體內(nèi)外，黃芪可以拮抗IDO以下調(diào)Tregs，誘導(dǎo)CTL活性0。

1.3影響細(xì)胞因子?細(xì)胞因子是由活化的免疫細(xì)胞和組織細(xì)胞分泌的，可直接或間接抗腫瘤。席雪琴0用ELISA法測(cè)定γδT細(xì)胞上清培養(yǎng)液中IL-12、IFN-β、TNF-α的含量，發(fā)現(xiàn)其細(xì)胞上清液細(xì)胞因子含量與黃芪多糖濃度呈量效關(guān)系，最后抑制腫瘤生長(zhǎng)，提示黃芪多糖可促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放達(dá)到對(duì)人肺癌A549細(xì)胞增殖的作用。Lai0證明黃芪多糖比對(duì)照組能顯著提高荷瘤H22小鼠脾臟和胸腺指數(shù)，以及血清中IL-2、IL-6和TNF-α濃度，作用于T細(xì)胞促進(jìn)增殖、分化，增強(qiáng)細(xì)胞免疫能力，進(jìn)而抑制腫瘤，有利于腫瘤凋亡。還有一項(xiàng)研究表明，黃芪多糖在顯著改善癌癥患者生活質(zhì)量同時(shí)并顯著降低促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-12、IFN-γ的表達(dá)0。Zhou0等證明了黃芪多糖能刺激RAW-264.7巨噬細(xì)胞顯著分泌NO、IL-1、IL-6和TNF-α，導(dǎo)致腫瘤凋亡率，免疫器官指數(shù)升高，腫瘤重量減輕。黃芪多糖可能通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生部分細(xì)胞因子增多，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的發(fā)育分化、活化、增殖等功能，直接或間接調(diào)控免疫應(yīng)答，進(jìn)而改善免疫狀態(tài)，來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.?抑制腫瘤細(xì)胞增殖

腫瘤是基因突變和基因的過(guò)度表達(dá)異常致使細(xì)胞轉(zhuǎn)化變異產(chǎn)生的，主要由細(xì)胞增殖周期的調(diào)控紊亂而致。因此，如何有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖顯得十分重要。腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白主要有Cyclin A、Cyclin B、Cyclin D、Cyclin E及p21基因等。李超0采用 RT-PCR 和Western blot針對(duì)人紅白血病 K562 細(xì)胞的增殖和凋亡進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)cyclin B和cyclin E的mRNA水平和蛋白水平的表達(dá)在黃芪多糖作用下均有明顯降低，而p21基因表達(dá)升高，但cyclin A表達(dá)沒(méi)有明顯不同，提示黃芪多糖通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)周期蛋白達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。并且在其他相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用各種不同濃度的黃芪注射液有助于降低白血病細(xì)胞K562活性，當(dāng)黃芪注射液濃度達(dá)到600 mg/ml時(shí)，白血病細(xì)胞K562的增殖受到抑制。楊晶源等0研究人肺癌SPC-A-1細(xì)胞在黃芪甲苷干預(yù)影響下的抑制作用，用MTT染色法觀察不同稀釋濃度的黃芪甲苷對(duì)SPC-A-1細(xì)胞增殖影響，結(jié)果顯示SPC-A-1細(xì)胞活力被黃芪甲苷顯著抑制。此外，張思雨等0在探討黃芪注射液對(duì)人宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖抑制的作用的研究以及杜芳等0在黃芪多糖抑制人肝癌細(xì)胞增殖的作用機(jī)制研究中，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖對(duì)于二者也均有抑制作用。

3?誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一種細(xì)胞的程序性死亡，不僅在正常的生長(zhǎng)發(fā)育中有重要作用，而且在病理情況下也有存在的意義，如腫瘤的發(fā)生發(fā)展。陳紅紅0等研究表明，用CCK-8法檢測(cè)人鼻咽癌CNE-1細(xì)胞增殖情況，發(fā)現(xiàn)隨著黃芪注射液濃度和作用時(shí)間的增加，CNE-1細(xì)胞的增殖抑制率增加;用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)不同濃度黃芪注射液處理72h后CNE 1號(hào)細(xì)胞的細(xì)胞周期和凋亡率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪使S期CNE-1細(xì)胞減少但G0-G1期細(xì)胞增多而延緩細(xì)胞周期，阻滯腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)其凋亡，且凋亡率與劑量呈依賴性。謝榮丹等發(fā)現(xiàn)黃芪多糖抑制MDA-MB-231人乳腺癌裸鼠移植瘤生長(zhǎng)，TUNEL染色顯示黃芪組腫瘤組織細(xì)胞凋亡率增加，蛋白免疫印跡法結(jié)果顯示黃芪多糖通過(guò)線粒體凋亡途徑使 MDA-MB-231 乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生凋亡，與減少凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2的表達(dá)，并上調(diào)Bax，Caspase-7，Caspase-9 的表達(dá)有聯(lián)系。吳朝研0選擇人肺腺癌細(xì)胞株A549為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過(guò)下調(diào)A549癌細(xì)胞株的NF-κB p65和蛋白，抑制NF-κB介導(dǎo)的相關(guān)信號(hào)通路活性，得出通過(guò)抑制相關(guān)凋亡基因使黃芪多糖誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡。

4?抑制腫瘤血管形成

腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移離不開(kāi)能提供營(yíng)養(yǎng)來(lái)源的血管形成途徑，腫瘤在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）異常表達(dá)0，所以減少VEGF形成可作為抑制腫瘤的有效方法。Zhao等0應(yīng)用Lewis小鼠模型，分別設(shè)置高、中、低劑量的黃芪多糖組和對(duì)照組，將小鼠體內(nèi)的腫瘤組織剝離，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖高劑量組對(duì)比其他組和對(duì)照組其腫瘤體積最小、血管最少，顯示呈劑量依賴性;黃芪多糖高中低劑量組腫瘤組織的VEGF、EGFR蛋白表達(dá)水平和轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)均低于對(duì)照組，提示黃芪多糖具有抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移作用，并且通過(guò)抑制VEGF的表達(dá)抑制血管生長(zhǎng)。王永清[25]研究顯示黃芪多糖在順鉑的基礎(chǔ)上對(duì)Lewis肺癌小鼠起到抑瘤作用是因?yàn)闇p少了VEGF表達(dá)、升高Endostatin蛋白表達(dá)有關(guān)，使得腫瘤血管形成受到抑制。尹剛0應(yīng)用熒光蛋白轉(zhuǎn)染的HO-8910卵巢癌原位癌動(dòng)物作為研究對(duì)象，用黃芪、莪術(shù)配伍進(jìn)行干預(yù)，觀察各組移植瘤生長(zhǎng)狀況，比較腫瘤質(zhì)量及抑瘤率，發(fā)現(xiàn)了黃芪能夠通過(guò)下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶和VEGF的表達(dá)，減少了腫瘤血管形成，從而阻礙了腫瘤的生長(zhǎng)。

5?改善骨髓抑制

化療可以殺死腫瘤細(xì)胞，但不可避免的會(huì)破壞正常的免疫細(xì)胞和骨髓造血細(xì)胞，引起外周血液細(xì)胞減少和機(jī)體抵抗力下降等骨髓抑制的毒副反應(yīng)，影響治療效果，如處理不當(dāng)能產(chǎn)生一系列并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)0。大量中草藥藥理研究表明，黃芪能增強(qiáng)人體的免疫應(yīng)答，在保護(hù)患者造血功能、促進(jìn)造血細(xì)胞增殖、減少骨髓抑制方面發(fā)揮極大作用。王榮華0等通過(guò)對(duì)本院收治的2016-2017年間中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床觀察，其結(jié)果與化療前相比，給予黃芪注射液組患者的全血白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于對(duì)照組患者，提示黃芪可改善中晚期非小細(xì)胞癌患者化療后的免疫狀態(tài)，增強(qiáng)造血系統(tǒng)功能。研究表明黃芪聯(lián)合當(dāng)歸應(yīng)用于環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠通過(guò)刺激血清粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、促血小板生成素（TPO）、促紅細(xì)胞生成素（EPO））進(jìn)而促進(jìn)了對(duì)應(yīng)的造血祖細(xì)胞（粒-單核細(xì)胞系祖細(xì)胞、巨核細(xì)胞系祖細(xì)胞、紅系祖細(xì)胞）增殖和分化0。徐昊0等研究進(jìn)一步表明黃芪可使骨髓抑制小鼠模型的外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、EPO、TPO、GM-CSF含量增加，而有助于造血祖細(xì)胞生長(zhǎng)，保護(hù)骨髓，減輕化療藥引起的骨髓抑制。

6?提高抗癌藥物敏感性

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，腫瘤患者進(jìn)行化療的方式也越來(lái)越普遍，但化療效果的逐漸減弱以及腫瘤耐藥性產(chǎn)生為化療帶來(lái)了阻礙。趙惠祥[31]用Ec9706/cDDP細(xì)胞在黃芪提取物干預(yù)下對(duì)順鉑的耐藥性進(jìn)行研究，結(jié)果表明黃芪提取物抑制Ec9706/cDDPDNA聚合酶β（polβ）基因表達(dá)改變Ec9706/cDDP 細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性。還有以小鼠淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株（L1210）和淋巴細(xì)胞白血病順鉑耐藥細(xì)胞株（L1210/DDP）為模型，結(jié)果顯示L1210/DDP細(xì)胞對(duì)DDP的敏感性明顯弱于L1210細(xì)胞，經(jīng)黃芪作用24h后L1210/DDP細(xì)胞耐藥性的相對(duì)逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為13.672，而耐藥逆轉(zhuǎn)劑verapamil相對(duì)逆轉(zhuǎn)倍數(shù)達(dá)到了20.459，雖有差距，但還是有逆轉(zhuǎn)耐藥性的功效，它的作用機(jī)制可能與p62-NRF2通路及其靶基因的表達(dá)活性有關(guān);而且經(jīng)黃芪干預(yù)后增加了腫瘤細(xì)胞凋亡率并且抑制了增殖率，與耐藥逆轉(zhuǎn)劑verapamil干預(yù)效果接近，其逆轉(zhuǎn)耐藥的效果不可小覷0。Dai等[33]發(fā)現(xiàn)黃芪可以通過(guò)調(diào)節(jié)一種NAD+依賴的III類脫乙?；福⊿IRT6）使非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞致敏，黃芪與吉非替尼聯(lián)合治療顯著增強(qiáng)了非小細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性。此外，黃芪還可增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的藥物敏感性以及有效逆轉(zhuǎn)多重耐藥。越來(lái)越多的研究表明，黃芪不僅能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，在一定程度上提升化療效果。

小結(jié)與展望

總之，大量實(shí)驗(yàn)證明了黃芪確實(shí)有抗腫瘤功效，以增強(qiáng)非特異性及特異性免疫調(diào)節(jié)、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管形成、改善骨髓抑制、提高抗癌藥物敏感性等多個(gè)方面發(fā)揮的巨大作用。中藥自古以來(lái)就扮演著十分重要的角色，我國(guó)對(duì)于中藥的認(rèn)識(shí)與理解也相對(duì)透徹，所以中藥有十分良好的研究基礎(chǔ)，其前景也十分廣闊，本文論述的黃芪在治療腫瘤的研究進(jìn)展中起到了很大的推動(dòng)作用，同時(shí)越來(lái)越多關(guān)于中藥研究進(jìn)展的成果相繼問(wèn)世，基于傳統(tǒng)觀點(diǎn)之上不斷創(chuàng)新，為人類的健康保駕護(hù)航。

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【基金項(xiàng)目】河北省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（S201913415004），河北醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院2020年大學(xué)生創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)計(jì)劃項(xiàng)目（CXSY2020004）

【作者簡(jiǎn)介】趙舒靜（1998-），女，河北醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院學(xué)生，研究方向?yàn)獒t(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)。

（河北醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院?河北石家莊?050031）