中西醫(yī)結(jié)合治療去勢抵抗性前列腺癌研究進展

何芍瑩 蘇芷晴 張碧玉 文證 楊貽富 廖銳

【摘要】整理西醫(yī)治療去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的相關(guān)通道以及研究進展和中醫(yī)治療CRPC的復(fù)方和單體研究進展，發(fā)現(xiàn)雖然研究方向和治療藥物在不斷探索和更新，但是并沒有達到理想效果?？偨Y(jié)并提出①中藥單體治療機制單一化，在AR通道、非AR通道、雄激素合成通道等靶點上聯(lián)合中藥單體進行研究治療;②從中藥復(fù)方角度研究延緩病情的機制為西醫(yī)研發(fā)藥物提供方向;③“扶正法”與IL-6的關(guān)系有望成為新的研究方向。

【關(guān)鍵詞】去勢抵抗性前列腺癌;中西醫(yī)治法;雄激素合成;中藥復(fù)方;中藥單體

【中圖分類號】R246.5?【文獻標識碼】A?【文章編號】2026-5328（2021）03-144-04

2016年統(tǒng)計表示，前列腺癌患病率越來愈高，前列腺癌是92個國家男性發(fā)病率最高的癌癥，也是48個國家男性癌癥死亡的主要原因[1]。我國男性癌癥中前列腺癌發(fā)病率在第六位[2]。對于前列腺癌患者，西醫(yī)以手術(shù)治療、放化療以及內(nèi)分泌治療為主，而尋求中醫(yī)救治的患者往往處于西醫(yī)治療無效或者姑息治療階段。目前，去勢治療（androgen deprivation therapy，ADT）是治療晚期前列腺癌患者的標準方法[3]，但接受18～36個月內(nèi)分泌治療后，大多會產(chǎn)生藥物抵抗而進入去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）階段[4]，且血清前列腺特異性抗體（ prostate specific antigen，PSA） 在去勢環(huán)境中表達仍然加強[7]。西醫(yī)治療CRPC階段尚未取得良好效果。與此同時，有研究表示與未接受中醫(yī)藥治療的患者相比，接受中醫(yī)藥治療的病患生活質(zhì)量明顯改善[6]，中醫(yī)藥在CRPC的治療中越來越受到重視。

現(xiàn)階段，西醫(yī)通過研究CRPC相關(guān)通道、酶以及相關(guān)因子等，使藥物到達靶點從而控制以及減輕病情。中醫(yī)藥治療CRPC的機制以及作用藥物仍在研究。整理近幾年中西醫(yī)治療CRPC研究進展，將中醫(yī)藥藥物成分提取作用于相關(guān)通道等能夠成為此病治療的重點方向。

一、西醫(yī)對CRPC的研究進展

1.CRPC中雄激素合成相關(guān)酶和治療藥物的研究進展

陳波[7]等通過整理前列腺患者合成雄激素的三種途徑（經(jīng)典途徑、替代途徑和后門途徑）以及CRPC患者體內(nèi)合成雄激素可能增強的途徑，分析和總結(jié)與雄激素合成相關(guān)的酶。

P450 17A1（CYP 17A1）是經(jīng)典途徑中將孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為腎上腺類固醇（DHEA、DHEA-SO4）的雙功能酶，是后門通路中將四氫孕酮轉(zhuǎn)化為雄甾酮的功能酶，P450 17A1的抑制劑阿比特龍現(xiàn)已被用于CRPC患者的標準治療。由于一代阿比特龍的使用會導(dǎo)致皮質(zhì)醇合成減少從而增加高血壓風險，需要聯(lián)合糖皮質(zhì)激素使用，目前已經(jīng)研發(fā)了二代和Galeterone（TOK001）等增強AR降解的P450 17A1抑制劑。

5α-還原酶（SRD5A）是誘導(dǎo)睪酮（T）轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮（DHT）的催化酶。目前研究SRD5A的抑制劑非那雄胺和度他雄胺雖然分別對良性前列腺增生和晚期前列腺癌雄激素合成抑制有效，但將疾病轉(zhuǎn)為更高級的幾率更高。故不投入臨床使用。

醛-酮還原酶（aldo-keto reductase，AKR）中AKR1C3參與三條通路最終轉(zhuǎn)化為DHT 的部分、Matsunag等研究發(fā)現(xiàn)AKR1C3與耐藥發(fā)展相關(guān)[9]以及CRPC的患者中AKR1C3mRNA和蛋白水平平均升高。基于 N-苯基氨基苯甲酸酯、N-萘基氨基苯甲酸酯、吲哚美辛的三類AKR1C3的抑制劑針對COX1、COX2進行了反篩選，但是對其都沒有抑制作用。目前，GTx-560和ASP9521在異種移植模型中抑制CRPC細胞的生長，但是臨床人體實驗未取得良效[3]。

17β-HSD亞型中HSD17B6被驗證是3α-Adiol 轉(zhuǎn)化為 DHT 所需的主要3α-HSD亞型。類固醇硫酸酯酶（ steroid sulfatase，STS）可將DHEA-SO4轉(zhuǎn)化為DHEA，CRPC中轉(zhuǎn)化為DHEA的速率大幅度增加。是否通過對HSD17B6抑制降低雄激素的生成以及STS在CRPC中作用、影響和數(shù)量變化等需要進一步研究。

2.AR抑制劑的研究進展

CRPC的細胞中雄激素被剝奪，使得雄激素受體（AR）為了適應(yīng)內(nèi)環(huán)境而發(fā)生突變，可能需要較少的雄激素即可表達或者識別其他雄激素類似物即可運行AR通道。一代AR抑制劑比卡魯胺通過與雄激素競爭結(jié)合AR從而阻斷通道運行，二代AR抑制劑恩扎魯胺（MDV-3100）較比卡魯胺親和力更強，新一代AR拮抗劑ODM-201通過阻斷細胞核轉(zhuǎn)運以抑制AR功能，最新一代AR競爭性抑制劑Apalutamide（ARN-509）是作用點在AR的配體結(jié)合域（ligand binding domain，LBD），通過阻止AR的核轉(zhuǎn)位、DNA連接和AR基因的轉(zhuǎn)錄抑制AR[3]。ODM-201的運用被證實較安全，ARN-509的運用仍在實踐中。

3.非AR相關(guān)通路及其靶向藥物的研究進展

①PI3K-AKT-mTOR信號通路：Buparlisib（BKM120）、Sonolisib （PX-866）、Dactolisib（NVP-BEZ235）、Ipatasertib（GDC-0068）等泛PI3K抑制劑或PI3K和mTOR雙重信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑或AKT 抑制劑在臨床存在副作用或者無明顯療效。依維莫司（RAD001）是一種mTOR抑制劑，在Ⅰ期臨床試驗中取得良好效果且安全性高。關(guān)于這些藥物的使用仍在探索。

②Wnt 信號通路：熊果酸和姜黃素、槲皮素和白藜蘆醇等多酚類物質(zhì)能夠抑制Wnt信號通路從而抑制癌細胞的增值。

③Hippo 信號通路：有研究表明CRPC中YAP1明顯升高，該通路能夠促進腫瘤轉(zhuǎn)移等。端錨聚合酶抑制劑、香葉酰香葉酰轉(zhuǎn)化酶-1、二磷酸鹽、他汀類藥物和 G-蛋白抑制劑等作用機制尚不明確，而阻斷該通路上YAP、TAZ靶點可以作為研究的新方向。

④Hh 信號通路：伊曲康唑、TAK-441和維莫德吉在臨床實驗中均取得良好效果，Hh信號通路誘導(dǎo)前列腺癌發(fā)生的機制以及藥物作用靶點和臨床試驗需要進一步明確。

⑤Notch 信號通路：于山珣等總結(jié)了Notch信號通路與前列腺癌耐藥性的關(guān)系，表明Notch信號通路抑制劑能夠使前列腺癌對化療藥物的敏感性增強[12]。

⑥HOXB13 信號通路：BET 溴結(jié)構(gòu)域激酶抑制劑的作用機理需要進一步研究。

⑦Jak2-Stat5a/b 信號通路：有研究發(fā)現(xiàn)Stat5a/b促使AR通道活躍以及阻斷Stat5a/b能夠誘導(dǎo)AR陰性的前列腺癌凋亡[13]。

4.IL-6對CRPC的發(fā)生發(fā)展作用的研究進展

李貞燁等整理IL-6對CRPC中細胞的增殖和凋亡、AR和雄激素的影響以及IL-6與CRPC耐藥性的關(guān)系，總結(jié)出IL-6-JAK/Stat3通路是調(diào)節(jié)CRPC細胞增殖活性中最重要的下游信號傳導(dǎo)途徑，干預(yù)該通路能夠有抑制CRPC細胞的增殖;IL-6可以通過激活經(jīng)典的JAK/STAT3通路或者通過TGF-β信號通路等補償雄激素的功能以配體非依賴方式激活A(yù)R;IL-6增加AKR1C3的轉(zhuǎn)錄水平從而增加胞內(nèi)雄激素水平[11];有一些研究數(shù)據(jù)表明，在一定程度上IL-6或許可以作為CRPC耐藥性的一種生物指標物[10]?？笽L-6藥物雖有一定效果，但并沒有達到理想效果，臨床實驗還在進一步研究并完善。

5.前列腺癌細胞系LNCap、PC-3、DU-145

LNCap細胞系為雄激素依賴性，PC-3細胞與DU-145細胞為雄激素非依賴性，在CRPC中后兩者為關(guān)注重點。

二、中醫(yī)藥對CRPC的研究進展

1.中藥復(fù)方臨床研究

賈玉森[14]等整理近15年國內(nèi)外使用中醫(yī)藥治療前列腺癌研究成果，總結(jié)該病證的病因病機、治法方藥等。根據(jù)臨床診治病患多處前列腺癌晚期，結(jié)合病癥分析病因病機以本虛邪實為主，本虛多為脾腎兩虛、陰陽失調(diào)，邪實多為痰、濕、瘀。近十年中醫(yī)醫(yī)家以“扶正”、“滋補肝腎”角度為主要方向治療CRPC。

張林等[15]概述正氣虛衰，邪易侵襲，正虛是癌癥發(fā)生的內(nèi)在原因，所以扶正法正增強體質(zhì)以增強抗邪能力。總結(jié)張亞強等研究的前列消癥湯和宋豎旗等研究的六君子湯在小鼠實驗中有一定程度的抑瘤作用;孫彬栩等[16]研究的“健脾利濕化瘀方”（黃芪，刺五加，補骨脂，姜黃，大黃，王不留行，蛇六谷，白英）在PC-3細胞系前列腺癌小鼠造模實驗中取得良好效果;邵繼春等[17]研究“得力生注射液（人參、黃芪、蟾穌、斑蝥的全成分提取液）能夠誘導(dǎo)DU-145細胞凋亡;周紅等研究的六味地黃丸與比卡魯胺聯(lián)合運用以及陳志強等研究左歸丸合補中益氣湯都提高了CRPC病患的生存質(zhì)量。

盧子杰等[18]采用內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合補益肺腎、化瘀解毒方（生黃芪、炙黃芪、黃精、續(xù)斷、熟地黃、生地黃、片姜黃、蚤休、木饅頭、莪術(shù)、骨碎補、桑寄生、豬苓、茯苓、河白草、炙甘草）發(fā)現(xiàn)聯(lián)合中藥能夠緩解腫瘤引起的癥狀、降低PSA以及生活質(zhì)量有所提高。陳永良等[19]研究補腎益氣湯（炒枳殼，升麻，柴胡，白術(shù)，黨參，當歸，生黃芪，熟地黃，核桃仁，生何首烏，肉蓯蓉）聯(lián)合化療，補腎益氣湯能夠減小化療等帶來的副作用如惡心、嘔吐、血小板和白細胞減少等。

李小江等[6]總結(jié)了近幾年中醫(yī)復(fù)方聯(lián)合西醫(yī)藥物治療文獻研究結(jié)果，充分表明中醫(yī)藥在癌癥晚期作為輔助治療，其增效減毒、提高生存質(zhì)量效果顯著。

2.中藥單體臨床實驗研究

董石等[8]研究中醫(yī)藥治療前列腺癌中得出多種中藥單體對其細胞具有抑制作用，如苦參堿能夠抑制PC-3M細胞增長并且誘導(dǎo)細胞凋亡，作用機制可能與下調(diào)bcl-2 mRNA 和上調(diào)bax mRNA表達水平相關(guān);白花蛇舌草水提物能夠抑制DU-145細胞株增殖并且提高凋亡速率，作用機制為下調(diào)COX-2 mRNA、PCNAmRNA及bcl-2、CyclinD1蛋白表達，上調(diào)bax、Caspase3 蛋白表達;蝎毒通過核因子-κB（NF-κB）和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）途徑抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）從而抑制DU-145發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。

張揚等[5]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可抑制PC-3 細胞生長，可能與COX-2及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）基因表達水平下調(diào)相關(guān);有研究認為姜黃素抑制PC-3細胞的生長并促進凋亡，降低VEGFmRNA及蛋白的表達;重樓對PC-3的抑制作用顯著。

除了姜黃素、苦參堿，賈玉森等還總結(jié)熊果酸、五倍子酸、雪蓮黃酮總苷、甘草酸苷、白花丹素、前胡素（當歸）、總苷（白首烏）、人參皂苷、迷迭香、綠茶、虎杖、黃連等具有抗前列腺癌作用;黃芪、女貞子、墨旱蓮等具有促進細胞免疫作用。

三、討論

目前中藥單體治療CRPC的作用和作用靶點以及機制缺乏臨床實驗以及深入研究，且研究得到的機制大多與前列腺癌細胞系PC-3、DU-145相關(guān)，而對其他CRPC相關(guān)的通路（AR、非AR、雄激素合成等通路）和相關(guān)因子較少關(guān)注。如上述非AR通路的研究有姜黃素等抑制Wnt 信號通路，AKR1C3參與AR通道的關(guān)鍵部分是否可以以中藥單體對其進行抑制等將中藥單體作用于這些通路較核心的靶點有望成為新的研究方向。

西醫(yī)治療抑制某一通路時可能會引發(fā)另一條通路相對或絕對活躍，同理，使用某一藥物抑制某一靶點或許導(dǎo)致另一靶點活躍或者抑制其他地方同一靶點使其他器官或者免疫功能受損。中醫(yī)作為輔助治療輔佐ADT治療為病患減輕西藥帶來的副作用在臨床效果越來越佳，能夠使病患生存質(zhì)量提高。從治療有效的中藥復(fù)方中提取有效作用成分分析并做臨床試驗、找出機制為西醫(yī)治療提供方向亦可成為新的研究方向。

抗IL-6藥物目前還沒有達到理想效果，結(jié)合中醫(yī)“扶正”，“扶正”后增強機體身體素質(zhì)時檢測體內(nèi)IL-6對比“扶正”前是否升高可以成為抗IL-6藥物研究的新方向之一。

四、結(jié)論

治療CRPC患者最優(yōu)目的是延緩CRPC患者壽命、緩解癌癥帶來的痛苦以及減輕治療帶來的副作用。而西醫(yī)治療往往缺少整體兼顧，運用中醫(yī)調(diào)理陰陽以及顧護，兩者結(jié)合能夠改善CRPC患者生存質(zhì)量。目前對中藥單體治療CRPC的研究較單一，將其與AR、非AR、雄激素合成通道等結(jié)合研究有望成為新方向;從中藥復(fù)方角度研究延緩病情的機制為西醫(yī)研發(fā)藥物提供方向以及“扶正法”與IL-6的關(guān)系也可成為新的研究方向。

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作者簡介：何芍瑩，1998.05，女，漢族，廣東省東莞市，本科生，中醫(yī)防治代謝病。

基金項目：廣東省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目（S201910573059）

1 廣東藥科大學(xué)?廣東廣州?510006?2 廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院?廣東廣州?51000