孕期低維生素D水平與妊娠并發(fā)癥關聯(lián)及其機制研究進展

溫曉蘭 黃波

【摘要】維生素D是調節(jié)機體鈣磷代謝及維持機體骨骼健康的重要營養(yǎng)素，人體維生素D缺乏問題在全球范圍內廣泛存在，典型人群為孕婦;妊娠合并維生素D缺乏的病例在婦產科較為常見。近年來，隨著社會的不斷發(fā)展，人們的生存環(huán)境與生活習性也在不斷發(fā)生變化，這些因素導致妊娠合并維生素D缺乏的人群基數不斷增長。本文對孕期維生素D低水平與子癇前期、妊娠期糖尿病、先兆流產等妊娠并發(fā)癥的相關性及機制作綜述，為維生素D的臨床應用提供參考依據。

【關鍵詞】孕期;維生素D;妊娠并發(fā)癥;機制

基金項目：廣西重點研發(fā)計劃（桂科2018AB62004）

維生素D是一類脂溶性類固醇衍生物，具有調節(jié)鈣磷代謝、促進骨骼生長、調控細胞生長分化和免疫反應等生理功能。維生素D缺乏可導致齲齒、骨質軟化或疏松癥等。妊娠期是婦女特殊的生理狀態(tài)，對維生素D可能有更高的需求。研究表明，孕期維生素D缺乏與多種妊娠并發(fā)癥和不良出生結局密切相關，但其機制尚未明確。本文就孕期維生素D低水平與子癇前期、妊娠期糖尿病、先兆流產等妊娠并發(fā)癥的相關性及機制作綜述，為維生素D的臨床應用提供依據。

1.孕期低維生素D水平與子癇前期

子癇前期（PE）是在妊娠20周后首次出現(xiàn)高血壓（140/90 mmHg）、蛋白尿（300 mg/24h）和過度全身炎癥的妊娠并發(fā)癥，圍生期母嬰發(fā)病率和死亡率的主要因素[3]。維生素D作為免疫調節(jié)劑，可影響免疫細胞的分化和增殖、白細胞介素的表達。PE患者血漿維生素D低水平與白介素6（IL 6）水平呈負相關，可能是維生素D通過介導p38磷酸腺苷激酶的去磷酸化和失活抑制IL-6產生，進而導致Treg / Th17細胞比例失衡引起子癇前期的發(fā)生。

妊娠期間維生素D缺乏可能是通過增加子癇前期患者的單碳代謝中同型半胱氨酸的產生而增加氧化應激，進而改變脂肪酸代謝，最終影響促炎omega-6代謝通路是子癇前期的胎盤炎癥和內皮功能障礙的可能機制。滋養(yǎng)層細胞作為胎盤的主要成分，其侵襲性不足是PE突出的病理特征之一。維生素D缺乏可能通過調節(jié)HLA靶基因的表達導致滋養(yǎng)層細胞侵襲減弱，促進子癇前期的發(fā)生。早期胎盤發(fā)育中，維生素D作為S1PR2和滋養(yǎng)層功能的調節(jié)因子，維生素D可能是通過調節(jié)S1P信號通路來減弱S1P對滋養(yǎng)細胞遷移的抑制作用，認為維生素D缺乏可能會導致滋養(yǎng)層侵襲受損。

2 孕期低維生素D水平與妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病（GDM）指孕前糖耐量正常、妊娠后首次發(fā)生的糖代謝異常。全球范圍內GDM患病率為13.2%，我國則為14.8%。妊娠期糖尿病孕婦長期處于高糖環(huán)境下其機體免疫力及抵抗力會下降;其胎兒長期生活在高血糖環(huán)境中易引起生長受限、巨大兒等問題。GDM是多種因素導致的疾病，可能與胰島β細胞功能缺陷， 不能分泌足夠的胰島素來維持正常的糖代謝水平有關。研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏可顯著增加GDM的風險。

妊娠期胎盤可產生各種炎性介質，包括白細胞介素-6 （IL-6）、纖溶酶原激活物抑制劑1型（PAI-1）和脂聯(lián)素等。IL-6被認為是介導低度慢性炎癥與胰島素抵抗的炎性細胞因子。在GDM胎盤組織的滋養(yǎng)層細胞加入25（OH）D后，CYP27B1和VDR蛋白表達上調，IL-6分泌減少，因此維生素D在GDM患者滋養(yǎng)層的胎母界面具有抗炎作用。有研究發(fā)現(xiàn)GDM組血清維生素D水平明顯降低，且炎癥因子白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-18和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平顯著高于正常對照組。

妊娠期葡萄糖需要量增加，但孕婦機體內發(fā)生胰島素抵抗（IR）且胰島素分泌相對不足可導致GDM。IR產生的原因尚未明確，可能與維生素D缺乏有關。維生素D通過與胰島β細胞上的VDR和維生素D依賴性鈣結合蛋白結合，從而增加胰島素敏感性，刺激胰島素受體表達。

3 孕期低維生素D水平與先兆流產

先兆流產是臨床常見的妊娠疾病，其發(fā)病率約為20%，其中約有35%會發(fā)展為難免流產或復發(fā)性流產。近年有研究認為母-胎免疫耐受異常與復發(fā)性流產密切相關，T細胞活化在免疫反應中發(fā)揮關鍵性作用。研究者發(fā)現(xiàn)復發(fā)性流產組與對照組相比，其蛻膜組織中25（OH） D濃度及VDR表達降低、TGF-β顯著降低、IL-17、IL-23顯著升高，并認為低25（OH） D使母胎界面IL-17/IL-23軸失調進而促進復發(fā)性流產發(fā)生。維生素D可以調節(jié)樹突狀細胞的分化，間接抑制Th17細胞的增殖。維生素D還可以抑制Th17特異性轉錄因子維甲酸孤兒受體gt （RORgt）和IL-23R，從而抑制Th17細胞的生成。此外，維生素D可以抑制IL-17極化細胞因子比如IL-2、IL-6的分泌，從而抑制Th17細胞的作用，增強Treg細胞的數量和功能。此外，維生素D可能是通過下調Toll樣受體4和Janus家族激酶1 / STAT3信號轉導在Treg和Th17細胞之間發(fā)揮平衡作用，影響復發(fā)性流產風險。

維生素D缺乏與復發(fā)性流產有關的可能機制是代謝酶的異常表達。子宮內的維生素D水平可能由于CYP27B1表達的減少而降低，從而導致活性維生素D水平降低，同時CYP24A1表達增加導致活性維生素D的降解增加。CYP2R1 rs12794714的AG和GG基因型與復發(fā)性流產發(fā)病顯著相關，提示CYP2R1基因多態(tài)性可能是復發(fā)性流產的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)rs222857 CC基因型的頻率在復發(fā)性流產組與對照組相比分布有差異。VDR基因rs2228570和rs7975232變異與復發(fā)性流產有顯著相關性， VDR rs2228570多態(tài)性后也降低了VDR蛋白質穩(wěn)定性。

4 孕期低維生素D水平與細菌性陰道病

細菌性陰道?。˙V）是育齡期婦女最常見的陰道感染性疾病，可增加孕婦自然流產、胎膜早破甚至早產等風險，但其發(fā)病機制尚不明確。因孕期孕婦抵抗力偏低，極易產生細菌性陰道病，陰道壁中黏膜免疫系統(tǒng)是機體免疫重要的組成部分，是機體抗感染的第一道屏障。巨噬細胞、樹突狀細胞和活性T細胞在內的免疫細胞通過表達VDR，對維生素D產生應答。流行病學研究發(fā)現(xiàn)VD低水平與各種黏膜免疫感染相關的疾病包括上呼吸道感染、感染性休克、炎癥性腸病等存在一定的相關性，據此認為維生素D缺乏可能與生殖道黏膜免疫存在關聯(lián)。在炎癥過程中，維生素D可以通過阻斷 NF-κB，下調p53上調凋亡調控因子誘導的細胞凋亡，從而維持黏膜屏障的完整性。在BV的孕婦中，維生素D水平降低，并與IL-6成反比關系，這提示了妊娠期維生素D在BV患者中具有明顯的抗炎作用。關于維生素D與BV的關系，對維生素D在女性生殖道黏膜的作用有更進一步地研究。

小結與展望

維生素D缺乏是普遍性的公共健康衛(wèi)生問題，其與包括不良妊娠結局在內等多種疾病的發(fā)生密切相關，但目前其機制尚不明確。隨著對維生素D受體（VDR）及維生素D活化酶的認識，維生素D的非經典作用譬如免疫調節(jié)、保護血管、抗炎、抗動脈粥樣硬化的作用、促進分泌胰島素及B細胞合成等越來越受到學者們的關注。目前維生素D通過參與調控多種免疫細胞功能從而介導多種妊娠并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展的證據仍有限，仍需要做深入研究。此外，有研究表明維持骨骼健康的維生素D劑量不足以調控免疫反應，提示維生素D的應用仍有待精準界定并關注過量使用可能產生的中毒。

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