乳腺癌分子分型與新輔助化療療效的關(guān)系分析

李峰 孫善平 趙愛麗

【摘要】目的 探討乳腺癌各分子亞型與新輔助化療后病理反應(yīng)MP分級的關(guān)系。方法 選取2016年1月至2018年12月聊城市人民醫(yī)院129名乳腺癌新輔助化療患者進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)術(shù)前粗針穿刺免疫組織化學(xué)方法檢測和判定乳腺癌分子亞型，按照ER、PR、Her2和Ki-67的表達(dá)， 分luminal A、luminal B、 過表達(dá)、基底細(xì)胞型，其中l(wèi)uminal B又進(jìn)一步分為luminal B Her2 陽（B陽）、luminal B Her2陰（B陰），依乳腺癌新輔助化療后病理反應(yīng)MP分級行病理評價，分高顯效組 （MP分級4級和5級），低顯效組（MP分級1、2、3級），采用檢驗(yàn)統(tǒng)計分析兩組間分子分型的差異。結(jié)果 129例患者，化療前有完整免疫組化資料的123例，各分子分型之間療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義（=16.55 ，P=0.002）。其中過表達(dá)和基底細(xì)胞型化療效果顯效組優(yōu)于luminalA和luminal B型（=13.8 ，P<0.05）。兩兩比較，過表達(dá)和基底細(xì)胞型兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.023，P>0.05）;B陽與B陰兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.52， P>0.05）;luminalA和luminal B兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.3 ，P<0.05）。結(jié)論 不同分子分型化療效果不同。過表達(dá)和基底細(xì)胞型對化療的敏感性要高于luminal A和luminal B型。

【關(guān)鍵詞】 乳腺癌; 新輔助化療; 療效;分子分型;

1.背景

新輔助化療是中晚期乳腺癌常用的治療手段，新輔助化療目的主要有：縮小腫瘤體積，提高保乳率;評價腫瘤對藥物的敏感性，及時調(diào)整化療方案;通過化療反應(yīng)預(yù)測患者預(yù)后;新藥療效檢測。新輔助化療后療效評價包括臨床觸摸、影像評價和的病理評價。其中病理評價最為準(zhǔn)確。目前通用的病理評價標(biāo)準(zhǔn)是殘存腫瘤細(xì)胞的MP分級。MP分級系統(tǒng)與患者術(shù)后的生存狀態(tài)存在相關(guān)性，優(yōu)于以往的評價系統(tǒng)。既往的研究表明，乳腺癌免疫組化表達(dá)狀態(tài)、分子分型與化療療效及PCR有關(guān)，本文旨在研究不同分子分型之間化療效果的差異。

2.材料

搜集2016年1月至2018年12月年聊城市人民醫(yī)院接受新輔助化療并且手術(shù)的129名乳腺癌患者的病例資料，均為女性，年齡22-70歲，平均年齡48歲，有完整的臨床、影像和病理資料，通過超聲、乳腺x線或PET確定病人無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床分期參照AJCC第8版（American Joint Committee on Cancer Criteria 8 th edition ）分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，無Ⅳ期病人。

3.方法

回顧性分析病人的免疫組化和臨床病理資料。所有病人化療前粗針穿刺取得組織病理和免疫組化結(jié)果，免疫組化結(jié)果包括，ER、PR、Her2、Ki-67，其中ER及PR陽性定義：≥1%的陽性染色腫瘤細(xì)胞。HER2陽性定義：經(jīng)免疫組織化學(xué)檢測，超過10%的細(xì)胞出現(xiàn)完整胞膜強(qiáng)著色（3+）和（或）原位雜交檢測到HER2基因擴(kuò)增（單拷貝HER2基因>6或HER2/CEP17比值>2.0）。Ki-67≥14%定為為高表達(dá)，Ki-67<14%定義為低表達(dá)。依據(jù)乳腺癌診療規(guī)范2018版將乳腺癌分子分型分為luminal A、luminal B、 過表達(dá)、基底細(xì)胞型，其中l(wèi)uminal B又進(jìn)一步分為luminalB Her2 陽（B陽）、luminal B Her2陰（B陰）。根據(jù)病理結(jié)果選擇化療方案并行4-6周期新輔助化療，根據(jù)切除標(biāo)本取得殘留病變的組織學(xué)和免疫組化。術(shù)后病理MP分級為1-5級，將MP分級4級和5級（腫瘤細(xì)胞減少90%以上）定義為顯效組，MP分級1-3級（腫瘤細(xì)胞減少小于90%）定義為非顯效組。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。分類資料用頻數(shù)及相對數(shù)表示，組間比較采用檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

5.結(jié)果

5.1 本研究回顧性分析129例病人，粗針穿刺結(jié)果，浸潤性導(dǎo)管癌109例（84.5%），浸潤性癌19例（14.7%），浸潤性小葉癌1例（0.8%）。顯效組共38例（29.5%），非顯效組共91例（70.5%），兩組的年齡均值無差別（表1）。

5.2 患者的臨床因素包括月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤的臨床分期和分子分型，結(jié)果如表2。結(jié)果顯示，絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性化療效果無差異。臨床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的病人化療效果無差異。本組病例不包含已轉(zhuǎn)移的臨床Ⅳ期病人。不同分子分型之間療效有差異。其中過表達(dá)和基底細(xì)胞型化療效果優(yōu)于luminal A和luminal B型。兩兩比較，過表達(dá)和基底細(xì)胞型兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.023，P>0.05）;B陽與B陰兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.52，P>0.05），luminalA和luminal B兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.3，P>0.05）。

6.討論

新輔助化療的病理評價系統(tǒng)MP分級是基于活檢和乳房切除標(biāo)本比較腫瘤細(xì)胞減少的數(shù)量。目前，評價乳腺癌預(yù)后與轉(zhuǎn)歸的方式主要有超聲、鉬靶、磁共振，但是這幾種檢查方式都容易受檢查者的主觀因素影響，缺乏一定的客觀性。

腫瘤對新輔助化療的反應(yīng)可以提供預(yù)后信息，達(dá)到病理完全緩解（pCR）的腫瘤和腫瘤的完全切除可以提高病人的無病生存率，這種相關(guān)性在某種程度上依賴于分子亞型，在三陰性和Her2陽性乳腺癌患者中最強(qiáng)。Waqar Haque的回顧性分析表明Her2陽性的乳腺癌患者pCR率最高，Luminal A 最低。Houpu Yang的實(shí)驗(yàn)提示Her2陽性和三陰性的pCR率明顯高于Luminal類型患者，Luminal A和Luminal B型療效較差。Houssami等人對超過11000個病人做Meta分析，提出分子亞型和pCR之間存在獨(dú)立聯(lián)系的證據(jù)。對于三陰性乳腺癌患者，化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，并且已證明其pCR率約為31%， 激素受體陽性乳腺癌患者新輔助化療的pCR率最低，為8%。對于Her2陽性的患者，新輔助化療聯(lián)合Her2靶向治療， pCR率為39%。隨著針對特定分子亞型的新的靶向療法不斷開發(fā)，預(yù)計pCR率將會增加。對于激素受體表達(dá)呈強(qiáng)陽性（ER陽性和/或PR陽性）的患者，可以考慮采用新輔助內(nèi)分泌治療。

本次回顧性研究發(fā)現(xiàn)分子分型為Her2過表達(dá)和基底細(xì)胞型的患者pCR率高于Luminal A和Luminal B型。Her2過表達(dá)和基底細(xì)胞型對化療的敏感性高于Luminal A和Luminal B型，與國內(nèi)的研究結(jié)果類似。進(jìn)一步證實(shí)了分子分型可以作為預(yù)測乳腺癌新輔助化療療效的獨(dú)立因素，為臨床醫(yī)生判斷患者是否可以接受化療以及預(yù)測化療效果提供依據(jù)。

本次研究存在樣本量少，追蹤時間短等弊端，新輔助化療后不同分子分型總體生存率和無病期不同，分子分型與總體生存率和無病生存期之間的關(guān)系尚需要進(jìn)一步的隨訪研究。篩選出最敏感的分子類型，確定最佳的化療方案和時機(jī)，為臨床醫(yī)師制定治療方案提供更好的理論依據(jù)，從而達(dá)到延長患者總體生存期，提高患者生存質(zhì)量的目的。

【參考文獻(xiàn)】

Zheng S， Zhang BL， Zou SM， et al. Different response to preoperative chemotherapy for invasive lobular and invasive ductal breast carcinoma[J]. Chinese journal of pathology 2009;38（1） 18-22.

Ogston? KN， Miller D， Payne S， et al. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy： prognostic significance and survival[J] . Breast， 2003; 12： 320-327.

Lambein K， Devijver KV， Faverly D， et al. Belgian guideline for laboratory handing and pathology reporting of breast carcinoma after neoadjuvant therapy[J]. Belg J Med Oncol.2011;5：144-153.

Miller ID，Payne S，Ogston KN，et al. A new histological grading system to assess response of breast cancer to primary chemotherapy： prognostic significance and survival[J].Breast，2003，12： 320-327.

Abdel-Rahman， O; Validation of the 8th AJCC prognostic staging system for breast cancer in a population-based setting[J]. Breast Cancer Res Treat.2018，168（1）：269-275.

Ogston KN， Miller D， Payne S， et al. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy： prognostic significance and survival. Breast[J]. 2003; 12： 320-327.

Von Minckwitz G， Untch M， Blohmer JU，et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes[J]. J Clin Oncol 2012;30（15）：1796–1804.

Cortazar P， Zhang L， Untch M， et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer： the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014;384（9938）：164–172.

Haque W， Verma V， Hatch S， et al， Response rates and pathologic complete response by breast cancer molecular subtype following neoadjuvant chemotherapy . Breast Cancer Res Treat.2018 Aug;170（3）：559-567.

Houpu Yang， Retrospective analysis of concurrent docetaxel? and epirubicin neoadjuvant versus adjuvant? chemotherapy.? Which leads to better outcomes for different subtype breast cancer patients？ Medicine （Baltimore）.2018，97（40）：e12690.

Houssami N， Macaskill， P， von Minckwitz G， et al. Meta-analysis of the association of breast cancer subtype and pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy[J]. Eur J Cancer. 2012 Dec;48（18）：3342–3354.

Petrelli F， Borgonovo K， Cabiddu M， et al. Neoadjuvant chemotherapy and concomitant trastuzumab in breast cancer： a pooled analysis of two randomized trials. Anticancer Drugs. 2011 Feb;22（2）：128–135.

Yang H， Zhou L， Wang S， et al. Retrospective analysis of concurrent docetaxel? and epirubicin neoadjuvant versus adjuvant? chemotherapy.? Which leads to better outcomes for different subtype breast cancer patients？ Medicine （Baltimore） .2018 Oct;97（40） ：e12690.

Fontein DB， Charehbili A， Nortier JW， et al. Efficacy of six month neoadjuvant endocrine therapy in postmenopausal， hormone receptor-positive breast cancer patients aphase II trial[J]. Eur J Cancer 2014;50（13）：2190–2200.

Dixon JM， Renshaw L， Macaskill EJ， et al.? Increase in response rate by prolonged treatment with neoadjuvant letrozole[J]. Breast Cancer Res Treat 2009;113（1）：145–151.

第一作者：李峰（1985年），男，山東聊城，主治醫(yī)師，主要從事醫(yī)學(xué)影像診斷。

通訊作者：? 趙愛麗（1984年），女，山東聊城， 主治醫(yī)師，主要從事乳腺影像診斷。