芬太尼合成新方法

摘要：本文介紹一種新的芬太尼的制備方法。丙酸與N，N-羰基二咪唑在溶劑中縮合得到中間態(tài)，再將N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺溶于溶劑，冷卻條件下滴加到含有中間態(tài)的反應(yīng)液中，反應(yīng)得到最終產(chǎn)品芬太尼。

關(guān)鍵詞：芬太尼;丙酸;N，N-羰基二咪唑;N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺

【中圖分類號】R453 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2026-5328（2021）05-114-02

芬太尼的化學(xué)名為：N-苯基-N- [1-（2-苯基乙基）-4-哌啶基]丙酰胺，其結(jié)構(gòu)由下式（1）表示：

1960年，楊森制藥公司的創(chuàng)始人保羅·楊森博士發(fā)明了一種鎮(zhèn)痛藥芬太尼（Fentanyl），其作用機制與嗎啡相似，但比嗎啡鎮(zhèn)痛效果更強、副作用更小，為阿片受體激動劑。芬太尼于1972年在美國上市，在臨床上適用于麻醉前、中、后的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛，是目前全身麻醉中常用的藥物。

目前專利文獻US3164600、FR1344366報道了N-（1-芐基哌啶-4-基）-N-苯基丙酰胺通過鈀碳催化脫除芐基保護基，得到中間體N-苯基-N-（4-哌啶基）哌啶酰胺，隨后在溶劑4-甲基-2-戊酮中，與1-氯-2-苯乙烷進行N-烷基化反應(yīng)得到最終產(chǎn)物芬太尼式（1）。反應(yīng)方程式如下：

該方法不足之處在于脫芐基反應(yīng)中采用昂貴的鈀碳試劑，生產(chǎn)成本較高。此外，如何控制原料藥中的元素雜質(zhì)Pd也是一個問題。

Sheng‐Hsu Zee等人在J. Chin. Chem. Soc雜志上報道了以N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺為原料，在甲苯中與丙酸酐酰化得到式（1）。反應(yīng)方程式如下：

此步驟收率高達88%，這是該方法的最大優(yōu)勢，但由于使用了毒性較大的苯類試劑，無法滿足現(xiàn)如今制藥行業(yè)對產(chǎn)品的質(zhì)量要求，因此該方法仍有優(yōu)化空間。

2013年，US 20130281702A1報道了還是以N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺為原料，在三乙胺條件下，與丙酰氯發(fā)生?；磻?yīng)得到式（1）。反應(yīng)方程式如下：

該方法對之前的反應(yīng)作了一定的優(yōu)化，使用三乙胺和乙酸乙酯等有機試劑替代了甲苯，減少了溶劑的毒性;但使用了腐蝕性強、活性高的酰氯試劑，對反應(yīng)設(shè)備腐蝕大，操作過程會有大量酸性氣體放出，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種芬太尼的制備方法，該方法操作方便，收率高，且安全環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本文是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)芬太尼的制備，包括以下步驟：

丙酸與N，N-羰基二咪唑在溶劑中縮合得到中間態(tài)，再將N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺溶于溶劑，冷卻條件下滴加到含有中間態(tài)的反應(yīng)液中，繼續(xù)反應(yīng)得到最終產(chǎn)品芬太尼。

反應(yīng)方程式如下：

所述丙酸、N，N-羰基二咪唑和N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺的摩爾比為1：1.0～2.0：0.8～1.2。

優(yōu)選的，所述丙酸、N，N-羰基二咪唑和N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺的摩爾比為1：1.5：1。

進一步的，所述溶劑為二氯甲烷、甲苯或四氫呋喃中一種或兩種以上混合。

優(yōu)選的，所述溶劑為二氯甲烷。

進一步的，所述反應(yīng)的溫度為5℃～35℃，時間為2h～7h。

優(yōu)選的，所述反應(yīng)的溫度為5℃～15℃，時間為4h～5h。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本方法具有以下有益效果：

（1）避免了使用酰氯試劑，沒有酸性氣體產(chǎn)生，對環(huán)境、設(shè)備友好。

（2）以丙酸為原料，與N，N-羰基二咪唑（CDI）縮合得到中間態(tài)，再與N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺進行縮合得到最終產(chǎn)品芬太尼。本發(fā)明產(chǎn)品收率高，雜質(zhì)少，操作簡單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。

（3）本發(fā)明的合成方法所需反應(yīng)溫度低，避免了高溫反應(yīng)，生產(chǎn)能耗低，具有較高的經(jīng)濟價值。

具體實施方式

實施例1

將5.0g 丙酸，加入至250mL三口瓶，加入50mL二氯甲烷攪拌溶清，分批加入16.42g（1.5eq） N，N-羰基二咪唑（CDI），加完后，攪拌1h;再將18.93g N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺溶于50mL二氯甲烷中，保持5～15℃條件下，將上述二氯甲烷溶液滴入三口瓶中，反應(yīng)4-5h，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完，反應(yīng)體系加入清水，攪拌30min，分層，有機相用清水洗至中性，減壓濃縮至干，得到19.53g產(chǎn)品，收率86.0%。純度采用HPLC法，在220nm檢測，按面積歸一化計算為99.07%。1H NMR（400MHz，CDCl3）：δ7.49～7.37（m， 3H）， 7.32～7.19 （m， 5H）， 7.08 （d， 2H）， 4.87～4.7 （m， 1H）， 3.6 （d， 2H）， 3.25～3.17 （m， 2H）， 3.16～3.08 （m， 2H）， 2.83 （dd， 2H）， 2.16 （qd， 2H）， 2.06～1.90 （m， 4H）， 1.01 （t， 3H）; MS：[M+H]+=337.4

實施例2

將5.0g 丙酸，加入至250mL三口瓶，加入50mL二氯甲烷攪拌溶清，分批加入10.94g（1.0eq） N，N-羰基二咪唑（CDI），加完后，攪拌1h;再將18.93g N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺溶于50mL二氯甲烷中，保持5～15℃條件下，將上述二氯甲烷溶液滴入三口瓶中，反應(yīng)4-5h，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完，反應(yīng)體系加入清水，攪拌30min，分層，有機相用清水洗至中性，減壓濃縮至干，得到16.12g產(chǎn)品，收率71.1%。純度采用HPLC法，在220nm檢測，按面積歸一化計算為96.7%。

實施例3

將5.0g 丙酸，加入至250mL三口瓶，加入50mL二氯甲烷攪拌溶清，分批加入21.89g（2.0eq）N，N-羰基二咪唑（CDI），加完后，攪拌1h;再將18.93g N-苯基-1-（2-苯乙基）-4-哌啶胺溶于50mL二氯甲烷中，保持5～15℃條件下，將上述二氯甲烷溶液滴入三口瓶中，反應(yīng)4-5h，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完，反應(yīng)體系加入清水，攪拌30min，分層，有機相用清水洗至中性，減壓濃縮至干，得到19.17g產(chǎn)品，收率84.4%。純度采用HPLC法，在220nm檢測，按面積歸一化計算為97.75%。

參考文獻：

[1] US 3164600， FR1344366.

[2] Sheng-Hsu Zee and Wan-Kung Wang， J. Chinese Chem .Soc， 27， 147-149（1980）.

[3] US 2013/0281702 A1， Oct. 24， 2013

作者簡介：吳瀅，女，1986年2月生，甘肅永登人，漢 ，碩士研究生，講師，研究方向：有機合成。

江蘇省淮安技師學(xué)院 江蘇 淮安 223001