淺談運(yùn)動(dòng)、腦衰老與DNA甲基化的關(guān)系

王雨 張樹(shù)玲

【摘要】衰老是生物體必然的階段，引起一系列退行性變化，其中，學(xué)習(xí)記憶能力的下降是機(jī)體最高神經(jīng)中樞—腦衰老的主要變化。適量運(yùn)動(dòng)可以提高學(xué)習(xí)記憶能力從而延緩腦衰老，而目前延緩基因衰老也可達(dá)到延緩衰老的目的。本文通過(guò)適量運(yùn)動(dòng)對(duì)腦衰老的作用機(jī)制及DNA甲基化對(duì)于腦衰老的作用機(jī)制的分析研究，進(jìn)一步探討適量運(yùn)動(dòng)對(duì)于延緩基因衰老的作用，從而到達(dá)延緩腦衰老的問(wèn)題。

【關(guān)鍵詞】運(yùn)動(dòng);腦衰老;DNA甲基化;海馬;前額葉皮質(zhì)

【中圖分類號(hào)】R745.1 ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? 【文章編號(hào)】2026-5328（2021）06-131-03

1.引言

隨著現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展、醫(yī)學(xué)的進(jìn)步、社會(huì)醫(yī)療保障的完善，人類壽命不斷地延長(zhǎng)，致使社會(huì)化人口老齡化趨勢(shì)日益增長(zhǎng)。目前認(rèn)為通過(guò)延緩基因衰老可能達(dá)到減緩細(xì)胞衰老進(jìn)程，從而延緩機(jī)體退行性的過(guò)程，同時(shí)減少患有各種年齡相關(guān)疾病的機(jī)率[1]。而運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中大量研究也證明適量運(yùn)動(dòng)能夠延緩衰老。適量運(yùn)動(dòng)是否通過(guò)延緩基因衰老的途徑而到達(dá)延緩機(jī)體衰老的目的？國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)罕見(jiàn)報(bào)道。本文通過(guò)綜述運(yùn)動(dòng)與腦衰老、DNA甲基化與腦衰老的關(guān)系進(jìn)而猜測(cè)運(yùn)動(dòng)對(duì)DNA甲基化的影響，為以后相關(guān)研究提供參考。

2.腦衰老及其生理學(xué)基礎(chǔ)

衰老是生物體必然的一種自然現(xiàn)象，是機(jī)體生理、病理過(guò)程和生化反應(yīng)的復(fù)雜過(guò)程，是體內(nèi)外各種綜合因素共同作用的結(jié)果，包括遺傳、環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)等因素[2]。機(jī)體的衰老主要表現(xiàn)為一系列的退行性變化，其中，腦作為機(jī)體的高級(jí)調(diào)節(jié)中樞，它的衰老主要玩表現(xiàn)為腦萎縮，其形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能均發(fā)生改變，表現(xiàn)為神經(jīng)元細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞體積萎縮及其數(shù)量減少，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脂褐素蓄積，突觸數(shù)量減少，影響突觸結(jié)構(gòu)和功能完整性，使其接受和傳遞信息的能力降低，進(jìn)而導(dǎo)致反應(yīng)遲鈍、學(xué)習(xí)記憶、分析能力、判斷能力和推理能力等減退[3-4]。其中，認(rèn)知能力受腦衰老影響最為嚴(yán)重[4]。而空間記憶能力的降低是腦衰老相關(guān)記憶損傷的另一表現(xiàn)[4]。

通過(guò)磁共振成像和正電子斷層掃描發(fā)現(xiàn)前額葉皮質(zhì)與海馬腦區(qū)的活性的改變與腦衰老相關(guān)記憶的改變呈正相關(guān)[4]。前額葉皮質(zhì)在大腦發(fā)揮調(diào)控執(zhí)行功能中起重要作用，而注意力、學(xué)習(xí)記憶、抑制力、認(rèn)知能力和決策能力均屬于執(zhí)行能力的范疇。有研究表明，前額葉皮質(zhì)是最容易受腦衰老影響的腦區(qū)之一，某種程度上記憶能力的下降的神經(jīng)基礎(chǔ)在此處[5]。而海馬作為感覺(jué)整合中樞，接收大量的信息傳入并處理，聯(lián)系其他腦區(qū)，與已儲(chǔ)存信息核對(duì)，形成記憶[6]。其中，海馬齒狀回是受腦衰老影響最嚴(yán)重的區(qū)域[7]。

3.運(yùn)動(dòng)對(duì)腦衰老的影響

運(yùn)動(dòng)作為一種條件刺激，可以引起腦形態(tài)和功能的改善。運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域大量研究表明，適量有氧運(yùn)動(dòng)能夠延緩腦衰老的進(jìn)程。

王貴振[8]等人通過(guò)應(yīng)用4-PTT旱路迷宮觀察前額葉切除對(duì)沙鼠學(xué)習(xí)記憶的影響，發(fā)現(xiàn)前額葉在空間學(xué)習(xí)記憶中起重要作用。而研究海馬對(duì)于探究腦衰老的進(jìn)程具有十分重要的意義，它是空間記憶的主要腦區(qū)[9]，而且對(duì)于記憶各種新知識(shí)起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。謝敏等人利用8周游泳訓(xùn)練提高大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力，伴有海馬和前額葉皮質(zhì)cAMP含量及cAMP/cGAMP 比值的變化，揭示了運(yùn)動(dòng)促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力提高的可能機(jī)制[10]。

運(yùn)動(dòng)主要影響海馬的結(jié)構(gòu)及其功能，大多數(shù)研究一般是運(yùn)動(dòng)對(duì)海馬區(qū)的神經(jīng)元細(xì)胞的影響，運(yùn)動(dòng)對(duì)海馬區(qū)突觸和突觸可塑性的影響，運(yùn)動(dòng)對(duì)海馬神經(jīng)遞質(zhì)的影響，運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)發(fā)生的影響，運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)了海馬的抗氧化能力等方面。Carro[11] 等人研究發(fā)現(xiàn)，適量運(yùn)動(dòng)能增強(qiáng)海馬神經(jīng)元的活性，有效防止神經(jīng)元丟失，對(duì)海馬神經(jīng)元起一定的保護(hù)作用。劉濤等人通過(guò)6周游泳運(yùn)動(dòng)可以衰老大鼠學(xué)習(xí)能力，可能是上調(diào)NGF、P-Akt和Bcl-2表達(dá)，而下調(diào)Bax表達(dá)，進(jìn)而減少海馬神經(jīng)元的凋亡[12]。余茜等[13]對(duì)腦梗死大鼠通過(guò)網(wǎng)屏訓(xùn)練器、滾籠訓(xùn)練器及平衡訓(xùn)練器訓(xùn)練大鼠發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)組大鼠健側(cè)海馬突觸結(jié)構(gòu)參數(shù)發(fā)生改變，包括海馬CA3區(qū)突觸界面曲率、PSD厚度和穿孔性突觸數(shù)量均明顯增加，進(jìn)而改善空間學(xué)習(xí)記憶能力。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練還通過(guò)改善突觸素、mGluR1等水平而引起突觸傳遞的可塑性[14]。宿寶貴[15]等人通過(guò)水迷宮訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，獲得空間辨別性學(xué)習(xí)記憶功能的大鼠海馬區(qū)的突觸素比對(duì)照組多。Chen[16]等研究發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度體育訓(xùn)練可以改善由于年齡增長(zhǎng)造成的Syp水平的降低，進(jìn)而增強(qiáng)海馬區(qū)突觸可塑性。徐波[17]等研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)提高了大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，增強(qiáng)了大鼠海馬、前額葉皮質(zhì)等相關(guān)腦區(qū)的多巴胺代謝，提示對(duì)于大鼠學(xué)習(xí)記憶可能具有正向調(diào)控作用。6周跑臺(tái)訓(xùn)練后，黨勝利[18]等發(fā)現(xiàn)衰老大鼠海馬、基底前腦及皮質(zhì)的SOD活性明顯增高，MDA和NO含量明顯低于衰老組，學(xué)習(xí)記憶能力顯著提高。

4.DNA甲基化與腦衰老

目前認(rèn)為通過(guò)延緩基因衰老可能達(dá)到減緩細(xì)胞衰老進(jìn)程，從而延緩機(jī)體退行性的過(guò)程，同時(shí)減少患有各種年齡相關(guān)疾病的機(jī)率[1]。研究表明，表觀修飾在衰老進(jìn)程中起關(guān)鍵作用，包括甲基化、乙?；?、磷酸化和泛素化，這些修飾對(duì)于基因的表達(dá)具有十分重要的作用。其中，DNA甲基化是一種沒(méi)有改變基因的序列，卻調(diào)控基因功能發(fā)生變化的表觀遺傳學(xué)修飾方式[19]，具有調(diào)控基因的重要作用。

DNA甲基化的過(guò)程是在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methyltransferase DNMTs） 的作用下，將一個(gè)甲基添加的胞嘧啶的5’-碳分子上，形成5-甲基化胞嘧啶（5-methylcytosine） 。DNA甲基化模式極其不穩(wěn)定，機(jī)體營(yíng)養(yǎng)、疾病、衰老等因素都可能影響DNA甲基化的發(fā)生水平。有研究證明，衰老動(dòng)物中的DNA甲基化水平發(fā)生了變化，而大腦中DNA甲基化水平的變化，很可能會(huì)影響其學(xué)習(xí)記憶能力[20]。DNA 甲基化可以作為檢測(cè)衰老的生物標(biāo)志[21]。尹慧等[22]析人類外周血白細(xì)胞中的基因組發(fā)現(xiàn)50歲以上組的5–mC含量較50歲以下組的含量低。證明衰老過(guò)程中基因組DNA甲基化水平普遍呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)，但衰老細(xì)胞中的甲基化水平是不均等的，可能存在某些特定基因的啟動(dòng)子區(qū)超甲基化現(xiàn)象[23]。王艷秋研究表明，腦癱的發(fā)生涉及大量甲基化位點(diǎn)表達(dá)異常，尤其是與免疫相關(guān)通路的基因甲基化存在異常[24]。目前，各種影響DNA甲基化的遺傳因素、環(huán)境因素已有深入而廣泛的研究。近些年，DNA甲基化水平對(duì)于衰老的影響成為生命科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

5.運(yùn)動(dòng)對(duì)DNA甲基化的影響

機(jī)體內(nèi)某些基因因發(fā)生甲基化后而轉(zhuǎn)錄沉默，進(jìn)而使細(xì)胞發(fā)生退行性改變，甚至出現(xiàn)老年性疾病[23]。新研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)對(duì)2型糖尿病及肥胖癥相關(guān)基因甲基化水平產(chǎn)生影響[25]。Romi[26]等研究發(fā)現(xiàn)，6個(gè)月的運(yùn)動(dòng)使得人體皮下脂肪全基因組DNA甲基化模式發(fā)生變化，包括18個(gè)與肥胖和2型糖尿病相關(guān)的候選基因。楊風(fēng)英和牛燕媚[27、28]等人研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能改善組蛋白的修飾作用，進(jìn)而可提高機(jī)體控制體重能力和增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性。Gomez -Pinilla F[29]等人發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)降低了BDNF基因啟動(dòng)子區(qū)DNA甲基化水平，增強(qiáng)了其基因的轉(zhuǎn)錄能力，提高了小鼠腦學(xué)習(xí)記憶及認(rèn)知能力。有研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠引起肌肉功能關(guān)鍵基因甲基化狀態(tài)的改變，從而形成良好的表達(dá)模式以提高可訓(xùn)練性[30]。Barres[31]等人經(jīng)35min 強(qiáng)度為80%VO2max的有氧跑臺(tái)訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)人體骨骼肌線粒體功能相關(guān)PGC-1 、PAR、PDK4及肌細(xì)胞特異增強(qiáng)子2A MEF2A 基因啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)發(fā)生了去甲基化的現(xiàn)象。流行病學(xué)研究表明，237名女性經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期太極拳訓(xùn)練與263名無(wú)訓(xùn)練女性相比，前者基因組中有6名隨年齡增長(zhǎng)DNA甲基化狀態(tài)顯著降低[32]。

6.展望

運(yùn)動(dòng)作為一種外源性的良好刺激，可以引起腦形態(tài)和功能的改善，主要影響前額葉皮質(zhì)和海馬的結(jié)構(gòu)、功能，進(jìn)而延緩腦衰老。通過(guò)上文提示，運(yùn)動(dòng)也可以在某種程度上影響基因的表達(dá)與調(diào)控，對(duì)于基因的表達(dá)與調(diào)控具有一定的表觀遺傳學(xué)修飾的作用。猜測(cè)適量運(yùn)動(dòng)可能作用于延緩海馬或者前額葉皮質(zhì)有關(guān)基因的衰老，而到達(dá)延緩腦衰老，但該方面研究甚少。

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作者簡(jiǎn)介：王雨（1999.01），女，漢族，河南周口人，本科在讀，成都體育學(xué)院，分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室科研助理 ; ?研究方向：運(yùn)動(dòng)人體科學(xué);

張樹(shù)玲（1989.07），女，漢族，河南鄭州人，在讀博士，成都體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)與健康研究所，助理實(shí)驗(yàn)師;研究方向：運(yùn)動(dòng)干預(yù)與健康促進(jìn)。

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