同情用藥的倫理辯護(hù)與制度建設(shè)*

婁貝貝，劉嬋娟

(溫州醫(yī)科大學(xué)健康與生命倫理學(xué)研究中心，浙江 溫州 325035)

目前，世界上已有多個國家和地區(qū)建立了同情用藥制度。我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)2017年12月頒布了《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》[1]，其中提到在特定條件下，允許給患有嚴(yán)重或危及生命疾病的患者使用還未獲批上市的藥品，這也被稱為中國的同情用藥制度。新藥研發(fā)上市時間較長，同情用藥制度的建立很大程度上提高了患者的用藥可及性，但由于同情用藥使用的是還未經(jīng)批準(zhǔn)上市的藥物，存有一定風(fēng)險，其中涉及許多法律和倫理問題，且國內(nèi)同情用藥目前處于初期發(fā)展階段，因此在實施同情用藥的過程中要不斷完善法律制度，嚴(yán)格遵守醫(yī)學(xué)倫理原則，不斷吸收國外成熟做法以對我國有序推進(jìn)同情用藥制度提供參考。

1 同情用藥的內(nèi)涵

同情用藥(Compassionate use)，又稱拓展性使用(Expanded access)或批準(zhǔn)前使用(Pre-approval access)[2]，即給予危重癥患者使用在臨床試驗之外，尚處于研究階段的藥品或醫(yī)療器械，同情用藥的治療領(lǐng)域常見于艾滋病、癌癥、罕見病以及心血管疾病等。同情用藥在不同國家或地區(qū)具有不同名稱和形式，美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)傾向于使用“擴(kuò)大準(zhǔn)入”一詞，歐盟稱未經(jīng)授權(quán)藥物的治療性使用為“同情性使用”，而我國則以“拓展性臨床試驗”的形式實現(xiàn)同情用藥[3]。近年來，歐盟、美國等國家和地區(qū)逐步建立起同情用藥制度，同情用藥制度的內(nèi)涵在實踐過程中不斷豐富。

同情用藥制度關(guān)注的對象雖然為少數(shù)無藥可醫(yī)的患者，但其是為有效保護(hù)此類群體切身利益而設(shè)計的體現(xiàn)人文關(guān)懷的特殊制度安排。作為藥物臨床試驗的特殊拓展形式，同情用藥的特殊性主要體現(xiàn)在以下方面：

(1)適用主體特殊，同情用藥的適用對象是已窮盡現(xiàn)有醫(yī)療救治手段如果沒有及時、有效的救治可能會面臨死亡威脅的患者。但由于同情用藥使用的是尚未獲批上市的藥物，風(fēng)險具有一定未知性。對于危重患者來說及時通過同情用藥進(jìn)行救治獲益大于風(fēng)險，而普通患者不在同情用藥的使用范圍之內(nèi)。

(2)使用階段特殊，同情用藥使用的藥物仍處于臨床試驗階段、尚未獲批上市，但其安全性和有效性已有一定證據(jù)。此外，患者身體狀況未達(dá)到藥物臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)，無法入組時，允許在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)對患者進(jìn)行同情用藥。

(3)申請程序特殊，國外同情用藥的申請一般由患者向醫(yī)師提出，醫(yī)生或臨床試驗申辦者向FDA提交同情用藥申請。我國法律法規(guī)僅對同情用藥作了概括性規(guī)定，具體申請程序尚未明確?？紤]到國內(nèi)外醫(yī)生執(zhí)業(yè)模式的差異性，有研究建議我國患者可以向所在的醫(yī)療機構(gòu)提出申請，醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)風(fēng)險與獲益的判斷后向臨床試驗申辦者提出請求，申辦者同意后，由醫(yī)療機構(gòu)、申辦者向藥品監(jiān)管部門提出同情用藥申請[4]。

2 同情用藥的倫理正當(dāng)性

作為特殊的用藥形式，同情用藥涉及許多法律問題和倫理挑戰(zhàn)。實施同情用藥不僅要符合法律要求和科學(xué)原則，同時還要符合醫(yī)學(xué)倫理原則。醫(yī)學(xué)倫理原則要求患者受益最大化，傷害最小化。從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)“尊重(自主)、有利、不傷害、公正”四原則出發(fā)，為同情用藥正當(dāng)性提供倫理辯護(hù)，以為我國同情用藥制度的進(jìn)一步推進(jìn)提供一定的理論依據(jù)。

尊重(自主)原則，比徹姆( Tom Beauchamp) 和芳登(Ruth Faden) 關(guān)于自主的觀點可以從兩方面來理解，即自主的個人和自主的行動[5]。自主原則常體現(xiàn)在醫(yī)患關(guān)系之中，一方面患者選擇自己最期望的治療方式，合乎人的基本權(quán)利和價值的行為；另一方面醫(yī)生遵從自主原則的行為，合乎道德的善。我國《藥品管理法》規(guī)定同情用藥的實施的基本前提是倫理審查和患者知情同意，對于患者來講，在充分了解同情用藥過程及其實施風(fēng)險的前提下，同意進(jìn)行同情用藥，并無他人的欺騙、強迫、利誘行為，這充分彰顯了醫(yī)學(xué)倫理的尊重(自主)原則。在同情用藥的過程中，醫(yī)方要尊重患者及其家屬的人格尊嚴(yán)，尊重患者的選擇權(quán)和知情權(quán)，如果確需同情用藥，醫(yī)方有義務(wù)告知患者及其家屬同情用藥的藥品安全性、有效性和風(fēng)險情況，保證患者知情同意的有效性和非強制性。

有利原則，是指醫(yī)務(wù)人員的診治行為以為保護(hù)病人的利益、促進(jìn)病人健康、增進(jìn)其幸福為目的。有利原則必須符合以下條件：醫(yī)務(wù)人員的行動與解除病人的疾苦有關(guān)；醫(yī)務(wù)人員的行動可能解除病人的疾苦；病人收益不會給他人帶來損害[6]。有利原則是判斷醫(yī)療行為是否具有道德價值的首要標(biāo)準(zhǔn)。同情用藥制度以危重癥患者為主要目標(biāo)人群，對于此類患者而言，現(xiàn)有的治療藥物、治療手段都收效甚微，采取同情用藥是不得已情況之下的最優(yōu)選擇，意圖防止患者病情惡化。由此可見，同情用藥是合乎道德的，有利于社會和諧發(fā)展，其所蘊含的人文關(guān)懷容易得到社會的認(rèn)同和支持?？傊?，同情用藥是為挽救患者生命的有利行動，同情用藥制度是為有效保護(hù)危重患者的生命健康而進(jìn)行的靈活制度設(shè)計，體現(xiàn)了藥品監(jiān)管機構(gòu)保護(hù)和促進(jìn)公眾健康的理念，也是為醫(yī)治病人的一種人性化的選擇。

不傷害原則，要求最大程度地降低對服務(wù)對象的傷害。倫理學(xué)上的“不傷害”是指醫(yī)療行為的后果使服務(wù)對象獲益大于傷害[6]。醫(yī)學(xué)之父希波克拉底把“切勿傷害”列為醫(yī)學(xué)的重要原則，要求我們不要有意傷害他人，既無害人的動機，也無害人的行為。不傷害原則要求醫(yī)生應(yīng)站在患者的角度上，確定和選擇最有利且傷害性最低的醫(yī)療診斷和治療方法。同情用藥開展之前，醫(yī)務(wù)人員會對患者實際情況進(jìn)行風(fēng)險評估，只有潛在獲益大于傷害時才會允許進(jìn)行同情用藥計劃。同情用藥意圖在于為危重患者爭取目前可及的、最有效的醫(yī)療救治手段，幫助患者獲取最有利且傷害性最低的治療機會。同情用藥是出于人文關(guān)懷、有利于挽救他人生命、讓生命延續(xù)的目的?？傊?，同情用藥的有害效應(yīng)不是直接的，目的是絕無惡意的。

公正原則，公正原則即在資源分配、利益分享和風(fēng)險承擔(dān)等方面遵循公平正義的理念。除了形式公正之外，更要考慮實質(zhì)公正，羅爾斯在《正義論》中指出正義是作為公平之正義，人人都享有自由平等的權(quán)利。在生命倫理學(xué)之中提倡平等對待，不管在手續(xù)審批方面，還是在公正的選擇病人方面，同情用藥都應(yīng)公開透明，參與同情用藥的患者應(yīng)公平地分配到藥物。目前，我國的醫(yī)療資源分配仍存在不平等、不均衡現(xiàn)象。同情用藥制度為危重癥患者這一弱勢群體開辟了一條特殊用藥通道，保障了無藥可醫(yī)的患者同樣享有生命健康的權(quán)利，響應(yīng)此類弱勢群體的健康訴求這與公正原則相符。

3 同情用藥制度在我國的適用與挑戰(zhàn)

3.1 同情用藥制度在我國的發(fā)展

新冠肺炎疫情期間，美國在同情用藥原則指導(dǎo)下對新型冠狀病毒肺炎患者使用尚未獲批準(zhǔn)的試驗性藥物瑞德西韋(Remdesivir)，引起了國內(nèi)外廣泛關(guān)注。2000年，我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年12月向社會公布了《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法( 征求意見稿)》，首次使用了“拓展性臨床試驗”定義，將向研究性新藥提供給需早期干預(yù)且現(xiàn)有治療手段收效甚微、且基于各種原則無法參加臨床試驗的重癥患者，明確提到可預(yù)先為急需患者提供尚未批準(zhǔn)的藥物，這標(biāo)志我國開始實施同情用藥制度。2019年8月，新修訂版《中華人民共和國藥品管理法》第23條新增了同情用藥的規(guī)定：“對危及患者生命且現(xiàn)有治療手段收效甚微的疾病具有良好治療效果的臨床試驗階段藥物，經(jīng)過醫(yī)學(xué)判斷獲益大于風(fēng)險，經(jīng)倫理審查、患者知情同意，可在特定的醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)用于治療具有其他相同病情的患者”，這是我國首次在立法層面確立了同情用藥制度。

2020年2月，武漢、北京等地醫(yī)院也在相關(guān)部門支持下，啟動了瑞德西韋臨床試驗研究和觀察，但目前我國對于同情用藥制度的推行仍處于逐步探索階段，我國同情用藥的發(fā)展面臨諸多現(xiàn)實挑戰(zhàn)。

3.2 我國同情用藥制度存在的問題

3.2.1 同情用藥制度的可操作性不強。我國《藥品管理法》僅對同情用藥作了概括性規(guī)定，并未對同情用藥制度的申請人、申請流程、同情用藥使用的藥物等內(nèi)容進(jìn)行明確規(guī)定，缺乏進(jìn)一步規(guī)范同情用藥制度的細(xì)化措施，可操作性不強；2019年新修訂的《藥品管理法》規(guī)定同情用藥制度的適用對象為“在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者”，具有一定限制性，也并未明確說明同情用藥申請人需要提供的資料以及有關(guān)藥物有效性、安全性的數(shù)據(jù)等[7]。此外，我國《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》對同情用藥的相關(guān)程序作了一些規(guī)定，但目前尚未出臺正式的、專門的法律性規(guī)定，具體申請程序和藥物收費等操作層面的問題也不明確。

3.2.2 相關(guān)主體權(quán)責(zé)界定不明確。歐盟同情用藥制度明確規(guī)定了醫(yī)生、政府監(jiān)管機構(gòu)、倫理委員會、研發(fā)企業(yè)等主體的具體責(zé)任，包括藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與報告、患者知情同意等，形成了相對完善的患者權(quán)益保障體系。我國同情用藥制度對患者情況、藥品風(fēng)險獲益、用藥過程、各環(huán)節(jié)責(zé)任主體等均未明確說明。除此之外，有關(guān)同情用藥制度患者權(quán)益一些細(xì)節(jié)也有待進(jìn)一步設(shè)置，比如：藥物費用患者如何支付、患者的個人信息如何保密等。此外我國《藥品管理法》規(guī)定同情用藥僅需經(jīng)過倫理審查，未規(guī)定具體的審批程序，容易造成各責(zé)任主體的缺位，不利于同情用藥患者的權(quán)益保障。

3.2.3 知情同意過程有待完善。同情用藥使用的藥物是仍處于臨床試驗階段，尚未獲批上市的藥物，其安全性、有效性都有待驗證。同情用藥作為特殊的用藥方式，患者的知情同意比之于已上市藥物的使用應(yīng)該更為關(guān)鍵、完備。對于申請同情用藥的患者，由于同情給藥為他們提供了最后的治療機會，患者很可能高估治療的潛在益處，低估其風(fēng)險。因此，必須向患者提供有關(guān)藥物的所有可用數(shù)據(jù)(特別是不確定的益處和風(fēng)險)，并確?；颊吡私獠⒛芫妥罱K的治療做出合理的決定。我國《藥品管理法》規(guī)定同情用藥需要經(jīng)過倫理審查和患者知情同意，但未規(guī)定特定的同情用藥知情同意的具體內(nèi)容，倫理審查中同情用藥知情同意過程有待完備。

3.2.4 用藥主體的公平性難以確保。目前，我國的醫(yī)療資源存在分配不平等、不均衡現(xiàn)象，同情用藥的關(guān)鍵倫理挑戰(zhàn)之一是如何確保公平的患者選擇。我國關(guān)于同情用藥的規(guī)定沒有明確患者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，如何確保公平的病人選擇是我們需要考慮的現(xiàn)實問題。當(dāng)醫(yī)生對病人進(jìn)行同情用藥時，給誰用藥？“選擇性治療”面臨倫理與公正的考量。而在沒有預(yù)先規(guī)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的情況下，病人的選擇可能會有失公平準(zhǔn)則。

4 國外同情用藥制度的發(fā)展

國外同情用藥的發(fā)展已有較為豐富的實踐，因此，梳理國外同情用藥的發(fā)展沿革，參考國外的相關(guān)做法，對完善我國同情用藥制度具有重要借鑒意義。

4.1 美國同情用藥的發(fā)展沿革

20 世紀(jì) 70 年代初，美國率先建立了同情用藥制度，美國FDA逐步放開了部分藥品的用藥限制，在治療如心血管疾病、腫瘤性疾病等對患者生命有嚴(yán)重威脅的疾病時允許使用研究性新藥物(Investigational New Drug，IND)。1987 年，在受理艾滋病患者研究性新藥治療申請時，F(xiàn)DA以法規(guī)的形式明確規(guī)定了如何提交IND申請、審查IND申請，并明確了IND適用標(biāo)準(zhǔn)以及相應(yīng)的保障措施[8]。1997年，美國FDA通過的《食品藥品管理現(xiàn)代化法案》規(guī)定：“對于單個嚴(yán)重患者或緊急情況或滿足一定條件的研究性新藥允許開展同情用藥”，但僅有緊急情況下同情用藥的程序[9]。2009 年，美國FDA 新修訂了同情用藥法規(guī)，將同情用藥類型明確分為三類(具體如表1所示)，即單個患者拓展使用、中等數(shù)量患者拓展使用、廣泛拓展使用，并明確了3種形式同情用藥的使用條件、保障措施、監(jiān)管要求等，美國同情用藥的制度框架基本形成。2016 年，美國頒布《21 世紀(jì)治愈法案》(21st Century cure Act)，對藥物研發(fā)企業(yè)在同情用藥中所具備的權(quán)利和所需承擔(dān)的義務(wù)做了更加細(xì)化的規(guī)定，在法律層面進(jìn)一步完善了同情用藥制度。根據(jù)FDA官網(wǎng)數(shù)據(jù)可知，2015～2019年間，美國藥品審評研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CDER)共計收到藥物同情使用申請8041份(年均1608份)，其中獲批申請共計有7899份，各種類型申請批準(zhǔn)率較高[10]。同情用藥的廣泛使用，為嚴(yán)重危及生命疾病的患者提供了救治途徑。2015～2019年美國同情用藥申請量與批準(zhǔn)率詳情如下表2所示。

表1 美國同情用藥3種擴(kuò)展使用方案

表2 2015～2019年美國同情用藥申請量與批準(zhǔn)率

4.2 歐洲聯(lián)盟同情用藥的發(fā)展沿革

2001年，歐盟藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)在指令 2001/83/EC第5條中首次提及在特殊情況下可以為個體患者提供未經(jīng)上市許可的醫(yī)療產(chǎn)品[11]。2004年，歐洲議會和理事會法規(guī)(EC)No.726/2004 中第83 條第2款明確界定了同情用藥的核心內(nèi)容為：可出于同情，在已上市藥品收效甚微的情況下，將規(guī)定類別的醫(yī)藥產(chǎn)品用于治療嚴(yán)重衰弱性患者或有性命之憂的重癥患者[12]。2007年7月，歐盟藥品管理局科學(xué)委員會和人用藥委員會(Committee for Medicinal Products for Human Use，CHMP)向社會公布了同情用藥的官方指南[13]。2010 年1月，CHMP首次就歐盟2個同情用藥項目奧司他韋(oseltamivir)和扎那米韋(zanamivir)發(fā)表了意見以及一份關(guān)于奧司他韋同情用藥的評估報告，細(xì)化了同情用藥應(yīng)用中的具體操作步驟。在藥品上市許可方面，歐盟一直致力于統(tǒng)一并簡化藥品審評和上市許可批準(zhǔn)程序，以協(xié)調(diào)各成員國一致。此外，歐盟藥品管理局考慮到各成員國之間國情不同，規(guī)定各成員國可根據(jù)本國法律和規(guī)定，在患者知情的基礎(chǔ)上，獨立進(jìn)行同情用藥計劃。同情用藥在歐盟的使用途徑如圖1所示。

圖1 同情用藥在歐盟的使用途徑

5 我國同情用藥制度建設(shè)的思考

隨著我國醫(yī)療保障水平的不斷提升，以及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不斷創(chuàng)新發(fā)展，在我國建立同情用藥制度越來越具有迫切的臨床價值和社會價值。目前我國同情用藥制度的發(fā)展仍處于起步階段，如何借鑒國外成熟的做法，保障我國同情用藥的有序推進(jìn)是當(dāng)前需要考慮的現(xiàn)實問題?；趯鴥?nèi)外同情用藥制度的梳理，結(jié)合我國國情，提出以下思考。

5.1 完善相關(guān)配套措施，推進(jìn)同情用藥有序發(fā)展

我國對同情用藥制度僅作了概括性規(guī)定，缺乏細(xì)化配套措施和正式的法律性規(guī)定，可實施性不強。對此，我國應(yīng)盡快出臺更為完善的同情用藥法律指南，為依法用藥、依法管理提供充分的法律依據(jù)；建議我國在充分借鑒美國、歐盟等國家既往經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，盡快出臺相關(guān)配套文件，完善同情用藥具體程序性規(guī)定和細(xì)化的配套措施，明確同情用藥申請人、申請流程、責(zé)任主體等以加速推進(jìn)我國同情用藥穩(wěn)步有序發(fā)展。

5.2 設(shè)立申請同情用藥的多種通道，提高患者用藥可及性

美國、澳大利亞等國家根據(jù)患者的緊急情況設(shè)立不同情形同情用藥申請通道，并對緊急情況的病人進(jìn)行加急審批。我國同情用藥的申請程序應(yīng)區(qū)分不同申請類別的審批程序，分類管理，靈活設(shè)置審批時限和申請條件，使同情用藥惠及更多的患者。如對于此次新冠肺炎疫情，可以適當(dāng)增加申請通道，應(yīng)盡量簡化審核程序，為患者提供一個快速、高效的申請流程。同時可以通過線上申請等形式提高申請效率，進(jìn)一步提高藥品的可及性，保障患者的用藥權(quán)和生命健康權(quán)。

5.3 重視倫理審查，加強倫理委員會的建設(shè)

同情用藥使用的藥品在臨床試驗和上市批準(zhǔn)之外，療效具有一定不確定性，有鑒于此，必須在倫理上有更充分的考量，以保護(hù)患者的合法權(quán)益作為第一要務(wù)。我國《藥品管理法》明確規(guī)定在開展同情用藥之前必須通過倫理審查和知情同意，方可進(jìn)行同情用藥，而法律規(guī)定往往具有一定滯后性，因此從倫理層面對同情用藥做出合理的規(guī)范是非常有必要的。目前我國已經(jīng)初步形成以倫理委員會為中心的倫理審查機制，但基于同情用藥的特殊性，建議國家監(jiān)管部門對同情用藥的倫理審查機構(gòu)做出特別規(guī)定。此外，有關(guān)部門要重視和支持倫理委員會的發(fā)展建設(shè)，加強對倫理委員的教育培訓(xùn)，使之熟悉同情用藥相關(guān)政策方案，使倫理委員會切實發(fā)揮作用，真正做到保護(hù)受患者權(quán)益[14]。

5.4 保障患者知情同意權(quán)，提高公眾的理性認(rèn)知

在死亡面前，患者基于求生本能，易形成認(rèn)知偏見，導(dǎo)致其對同情使用的藥品產(chǎn)生過高的期望，從而對可能存在的風(fēng)險認(rèn)識不足，不理想的試驗結(jié)果往往會加劇醫(yī)患關(guān)系的緊張。完備的知情同意在一定程度上能夠避免醫(yī)患糾紛和減少同情用藥的濫用，所以有關(guān)部門應(yīng)加大同情用藥的科普力度，促進(jìn)患者理性認(rèn)知。此外，應(yīng)確保患者充分的知情同意，患者及其家屬有權(quán)了解同情用藥潛在的風(fēng)險，對于是否接受同情用藥有權(quán)利作出自主選擇，充分的知情同意，也能在一定程度上防止同情用藥被濫用[15-16]。美國FDA在審批同情用藥時，對患者、主治醫(yī)師在知情同意方面均有明確的要求，我國可以充分借鑒。

綜上所述，同情用藥制度是在藥物獲批上市和藥物臨床試驗之外，為已窮盡現(xiàn)有醫(yī)療救治手段的危重患者開辟了一條特殊的、嘗試用研究性藥物的路徑，與“患者受益最大化”這一理念相符合。但我們要清楚地認(rèn)識到，國內(nèi)同情用藥制度的發(fā)展目前處于起步階段，同情用藥存在藥物安全問題和法律責(zé)任風(fēng)險，并涉及醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題，建議在新藥法基礎(chǔ)上建立完整的管理體系，同時還需要選擇性地參考國外成熟的經(jīng)驗，以推進(jìn)國內(nèi)同情用藥的有序發(fā)展，為更多患者帶來福音。