豬肺表面活性物質(zhì)與牛肺表面活性物質(zhì)治療新生兒呼吸窘迫綜合征療效比較的Meta分析

梅昭均，李丹丹，凌寶田，陳秋杉，王燕

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院，重慶 402160；2.青島大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山東青島 266071；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)是早產(chǎn)兒呼吸衰竭的主要原因，胎齡越小發(fā)病率越高[1]。RDS主要由肺表面活性物質(zhì)(PS)缺乏導(dǎo)致肺泡表面張力增加、肺泡萎陷、肺順應(yīng)性降低，從而導(dǎo)致以生后數(shù)小時出現(xiàn)進行性呼吸困難為主的臨床表現(xiàn)[2]。目前治療新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)的最佳策略為人工呼吸支持聯(lián)合PS替代療法[3]。外源性PS替代療法已被證明可以降低病死率、支氣管肺發(fā)育不良(BPD)和氣胸發(fā)生率及機械通氣和氧氣需求[4-6]。目前常用的外源性PS有豬PS和牛PS，因其脂類和表面活性蛋白等成分差異，尚不清楚二者治療NRDS的療效和預(yù)后等是否有差異[7-8]。因此，有必要進行Meta分析，為臨床選用PS治療NRDS提供參考。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機對照試驗(RCT)，研究對象為NRDS患兒；(2)試驗組(T)干預(yù)措施“經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nCPAP)或機械通氣+豬PS”，對照組(C)“nCPAP或機械通氣+牛PS”；(3)結(jié)局指標(biāo)包括病死率、重新給予PS率、72 h拔管率、氧暴露時間、住院時間、輔助通氣時間及并發(fā)癥發(fā)生率[氣漏、肺出血、敗血癥、BPD、動脈導(dǎo)管未閉(PDA)、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)、呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)隊列研究、回顧性研究、綜述、個案報告等；(2)PS來源、廠家不明；(3)無法提取數(shù)據(jù)或未獲得全文；(4)非中、英文文獻。

1.2 檢索策略

電子檢索數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方數(shù)據(jù)(Wanfang data)、EMBase、the Cochrane Library、PubMed等，并追蹤相關(guān)參考文獻。檢索策略采用“主題詞+自由詞”。中文檢索詞“新生兒”“早產(chǎn)兒”“肺透明膜病”“呼吸窘迫綜合征”“肺表面活性物質(zhì)”。英文檢索詞“pulmonary surfactant”“surfactant”“respiratory distress syndrome”“neonatal respiratory distress syndrome”“infant”“newborn”“preterm infant”“neonatal prematurity”。檢索時限從建庫至2019年6月。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和偏倚風(fēng)險評價

兩名研究者獨立完成文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估，出現(xiàn)爭議與第三位研究者討論解決。采用Cochrane干預(yù)系統(tǒng)評價手冊[9]評估納入研究的偏倚風(fēng)險:(1)選擇偏倚，隨機序列生成，分配隱藏；(2)實施和測量偏倚，干預(yù)措施和結(jié)果評估的盲法；(3)隨訪偏倚，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性；(4)報告偏倚，是否選擇性報告研究結(jié)果；(5)其他偏倚來源。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3軟件。以比值比(OR)作為二分類資料的效應(yīng)指標(biāo)，均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)作為連續(xù)型變量資料效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性選擇I2定量分析：若I2<50%，選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若I2≥50%，首先尋找臨床異質(zhì)性來源，選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。應(yīng)用Stata 12.0軟件行Egger’s定量分析方法評估發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程和結(jié)果

初步檢索獲得7 707篇文獻，經(jīng)過篩選，最后納入22項研究[10-31]，共計2 351例患兒。國際通用的豬PS為固爾蘇(Curosurf)，牛PS包括Beractant、Bovactant、BLES、珂立蘇(Kelisu)。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.2 納入研究質(zhì)量評估

使用Cochrane手冊風(fēng)險評估工具[9]評估納入研究的質(zhì)量。納入文獻[10-31]均為RCT。11篇文獻[10，12-16，18，20-21，29，31]匯報了詳細(xì)的隨機方法。8篇文獻[10，15-19，21-22]采取密閉信封法，其余未報告詳細(xì)分配隱藏方法。4篇文獻[13，16，19，21]實施雙盲法，其余未報告具體盲法。見表2。

表2 納入研究質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 病死率 共納入18項RCT[10-27]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，豬PS組的病死率低于牛PS組[OR=0.75，95%CI(0.56，0.99)，P<0.05]。見圖1。

圖1 病死率的Meta分析

2.3.2 重新給予PS率 共納入13項RCT[11-22，27]。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，豬PS組重新給予PS率低于牛PS組[OR=0.33，95%CI(0.22，0.51)，P<0.01]。見圖2。

圖2 重新給予PS率的Meta分析

2.3.3 72 h拔管率 共納入3項RCT[11-12，17]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，豬PS組的72 h拔管率高于牛PS組[OR=2.80，95%CI(1.61，4.86)，P<0.01]。見圖3。

圖3 72 h拔管率的Meta分析

2.3.4 氧暴露時間 共納入11項RCT[10-11，13-16，25-29]。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，豬PS組的氧暴露時間短于牛PS組[SMD=-0.45，95%CI(-0.84，-0.06)，P<0.05]。見圖4。

圖4 氧暴露時間的Meta分析

2.3.5 住院時間 共納入15項RCT[11-15，18-20，25-31]。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，兩組患兒住院時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.17，95%CI(-0.41，0.06)，P>0.05]。見圖5。

圖5 住院時間的Meta分析

2.3.6 輔助通氣時間 5項RCT[11，13，15-16，25]研究了無創(chuàng)通氣時間，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果為[SMD=-0.49，95%CI(-1.09，0.10)，P>0.05]。9項RCT[11，15-16，19，24，26-29]研究了機械通氣時間，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果為[SMD=-0.44，95%CI(-0.98，0.10)，P>0.05]。兩組輔助通氣時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.7 并發(fā)癥 豬PS組的氣漏、BPD、PDA等發(fā)生率均低于牛PS組(P<0.05)。兩組患兒肺出血、敗血癥、NEC、VAP等發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 并發(fā)癥發(fā)生情況

2.4 發(fā)表偏倚

Egger’s定量檢驗顯示，重新給予PS率、病死率、氣漏發(fā)生率、肺出血發(fā)生率、PDA發(fā)生率、BPD發(fā)生率、住院時間和氧暴露時間均無明顯發(fā)表偏倚(P均>0.05)。

3 討論

外源性PS替代治療是一種標(biāo)準(zhǔn)且廣泛使用的NRDS療法[5]。然而，不同動物源性PS成分不同，其療效差異尚不清楚[8]。本Meta分析結(jié)果顯示，與牛PS組相比，豬PS組病死率、重新給予PS率較低，72 h拔管成功率較高，氧暴露時間較短，氣漏、BPD、PDA等發(fā)生率較低。PS能降低肺泡表面張力、防止肺泡萎陷、改善肺順應(yīng)性和氣體交換功能。豬PS更能降低BPD發(fā)生率，可能是由于較少暴露于氧氣和機械通氣，且具有更高濃度的磷脂和表面活性蛋白(SP)。PS發(fā)揮功能主要依賴磷脂和SP-B、SP-C的協(xié)同作用，尤其是SP-B，是穩(wěn)定PS薄膜并使其在空氣/液體界面擴散所必需的，也可以保護磷脂免受磷脂酶誘導(dǎo)的水解[32-33]。與牛PS相比，豬PS的磷脂和SP-B含量更高，同時一些次要的磷脂可以保護PS免于分解代謝，能夠長時間保持有效PS濃度，從而促進肺功能更快、更大程度地改善[34]。

本研究局限性：(1)納入文獻多數(shù)未說明具體隨機方法和分配隱藏情況，可能存在選擇、實施、測量偏倚；(2)不同國家使用呼吸機和撤機的標(biāo)準(zhǔn)不盡一致，可能影響呼吸機使用率與通氣時間；(3)不同文獻PS用藥劑量不一致，可能影響Meta分析結(jié)果可靠性。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，與牛PS相比，使用豬PS治療NRDS可更有效地降低病死率、重新給予PS率，提高72 h拔管成功率，縮短氧暴露時間，且并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險較小。但受納入文獻樣本量和質(zhì)量的限制，該結(jié)論需進一步開展大規(guī)模高質(zhì)量RCT加以驗證。