腸道微生物在雙相障礙發(fā)病機制及治療中的研究進展

褚玲麗，榮 晗，陳慶翀

（1. 濟寧醫(yī)學院，山東 濟寧 272067；2. 深圳市精神衛(wèi)生中心，廣東 深圳 518020；3. 安徽醫(yī)科大學，安徽 合肥 230032*通信作者：榮 晗，E-mail：ronghansz＠126.com）

雙相障礙是一種嚴重的精神疾病，以情緒在重性抑郁和躁狂發(fā)作的兩極波動為特點，具有高患病率、高復發(fā)率、高致殘率、高死亡率、高共病率和低齡化的特點。雙相障礙不僅影響了世界上超過1%的人口，同時也是導致年輕人殘疾的主要原因之一［1］。2016 年全球疾病負擔研究［2］結果顯示，在全球328 種疾病和傷害中，雙相障礙的疾病負擔位列第23。事實上，雙相障礙作為一種終身的復發(fā)性疾病，通常會導致患者生活質量降低，并造成極大的社會負擔。目前雙相障礙病因及發(fā)病機制尚不清楚。研究較多的病理學假說包括神經認知學假說、神經內分泌學假說、單胺類神經遞質假說等。而基于以上研究機制，目前心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥物等在多項指南中被推薦用于雙相障礙的治療。但也有相關研究發(fā)現(xiàn)，隨著疾病的反復發(fā)作和進展，雙相障礙患者對藥物治療的反應會變差［3］。長期隨訪也發(fā)現(xiàn)，雙相障礙患者存在多次復發(fā)的情況，因此，關于雙相障礙維持期治療的持續(xù)時間長短目前還沒有定論。

當前研究認為，遺傳環(huán)境相互作用的多因素模型在雙相障礙中作用最大，而微生物是重要的環(huán)境因素，人類體內最豐富的微生物群是腸道微生物群，據此推測腸道微生物有極大可能在雙相障礙中發(fā)揮著重要作用。同時，許多存在胃腸道不適的患者更容易合并精神障礙，如腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者共病雙相障礙、焦慮和睡眠障礙的風險更高［4］?，F(xiàn)有的基礎研究和臨床研究也提示，作為腸道調節(jié)物的益生菌可有效改善宿主的抑郁、焦慮情緒和認知功能［5］。這提示腸道微生物與神經精神疾病的發(fā)生、發(fā)展關系密切。本文即總結了腸道微生物在雙相障礙發(fā)病機制及治療中的相關研究進展。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

于2021 年2 月-4 月在中國知網、萬方數據知識服務平臺及PubMed、Web of Science、PsycInfo 數據庫檢索文獻。檢索時限為建庫至2021年4月。

1.1.2 檢索策略

使用檢索詞“雙相障礙/bipolar disorder（BD）”或“雙相情感障礙/bipolar affective disorder”“腸道微生物/gut microbiome”或“腸道菌群/gut microbiota”“益生菌/probiotics”“飲食/diet”進行文獻檢索。中文檢索式：（腸道菌群）OR（腸道微生物）AND（雙相障礙）OR（雙相情感障礙）、（雙相障礙）OR（雙相情感障礙）AND（益生菌）、（雙相障礙）OR（雙相情感障礙）AND（飲食）；英文檢索式：（（gut microbiome）OR（gut microbiota））AND（（bipolar disorder）OR（bipolar affective disorder））、（（bipolar disorder）OR（bipolar affective disorder））AND（probiotics）、（（bipolar disorder）OR（bipolar affective disorder））AND（diet）。

1.2 文獻納入與排除標準

由3位作者共同討論并制定文獻的納入及排除標準。納入標準：①文獻中患者符合雙相障礙診斷標準；②與腸道微生物或雙相障礙有關的中文或英文文獻。排除標準：①重復文獻或期刊質量較低的文獻；②無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選與質量評估

由2 名研究者獨立進行文獻檢索，排除重復文獻后，通過閱讀題目及摘要進行初篩，然后根據文獻納入排除標準閱讀全文后進行復篩，納入符合要求的文獻，若研究內容相似，則取證據等級較高的文獻。

2 結 果

2.1 文獻納入基本情況

初步檢索共獲取文獻1 557 篇。其中最早的文獻發(fā)表于1964 年，最新的文獻發(fā)表于2021 年4 月。通過對標題、摘要以及全文進行閱讀，最終選出符合納入排除標準的文獻共45 篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 腸道微生物與雙相障礙

2.2.1 腸道微生物

研究估計人類腸道微生物的數量已超過1014，這一數字相當于人類體內細胞總數的10倍、人類基因數量的100 倍以上［6］。然而也有研究估計腸道微生物數量與人體細胞總數大致近似，它們的總重量約為200 g［7］。腸道微生物包括細菌、真菌、寄生蟲和病毒，其中細菌占主要地位。人類腸道微生物菌群主要由厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）組成，其中梭菌綱占厚壁菌門的大部分（95%）［8］。腸道微生物參與中樞神經系統(tǒng)（CNS）發(fā)育［9］并調節(jié)宿主免疫系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)的功能［10］。

腸道微生物通過微生物-腸-腦（microbiotagut-brain，MGB）軸來調控大腦、行為和應激反應［11］。MGB 軸是包括內分泌系統(tǒng)（下丘腦-垂體-腎上腺軸）、免疫系統(tǒng)（細胞因子、趨化因子）、自主神經系統(tǒng)（包括傳入和輸出神經元）和腸神經系統(tǒng)在內的綜合生理網絡的一部分。腸道微生物通過多種直接和間接的途徑與中樞神經系統(tǒng)的主要部分保持雙向作用。

2.2.2 雙相障礙患者腸道微生物的菌群結構多樣性

雙相障礙患者體內存在腸道菌群失調。Evans等［12］開展了對雙相障礙患者與健康對照組的腸道微生物菌群結構差異性研究，結果顯示雙相障礙患者組糞桿菌屬和瘤胃球菌科的菌群豐度更低，且糞桿菌屬的菌群豐度與患者的抑郁嚴重程度呈負相關。Painold 等［13］研究表明，與正常對照組相比，雙相障礙患者組的放線菌門豐度更高，瘤胃球菌科和糞桿菌屬豐度更低，且雙相障礙患者的腸道菌群多樣性與病程呈負相關。以上兩個研究結果部分吻合，均提示雙相障礙患者中糞桿菌屬豐度更低。另一項對關于雙相障礙患者腸道微生物的研究結果顯示［14］，雙相障礙患者中梭狀芽孢桿菌屬的豐度高于健康對照組，梭狀芽孢桿菌屬的豐度在雙相障礙II 型和雙相障礙I 型患者中差異有統(tǒng)計學意義，由此推測梭狀芽孢桿菌屬可能與反復的抑郁發(fā)作密切相關。與未接受過抗精神病藥物治療的患者相比，女性雙相障礙患者在接受非典型抗精神病藥物治療后，其腸道菌群多樣性降低，同時其放線菌門的豐度增加［15］。以上研究大多基于16S rRNA 測序技術開展腸道微生物菌群結構及分類研究，而宏基因組測序技術具有分類更精準及檢測范圍更廣的優(yōu)點，近年來對腸道微生物的宏基因組測序研究逐漸增多。Rong 等［16］利用宏基因組測序技術對雙相障礙患者及健康對照組腸道微生物的菌群結構進行比較，結果表明雙相障礙患者腸道中厚壁菌門和放線菌門的豐度增加，擬桿菌門豐度下降，其中在屬水平上，雙相障礙患者組普氏菌屬更低。雖然目前關于雙相障礙患者腸道微生物研究結果存在差異，這可能與方法學、受試者差異等因素相關，但此類研究均證實雙相障礙患者存在腸道菌群失調。

2.2.3 雙相障礙中腸道微生物相關的發(fā)病機制

微生物相關的一些衍生物，如脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）可以誘導機體的免疫反應。LPS 是革蘭氏陰性細菌細胞壁外壁的主要成分。正常情況下，在胃腸道屏障的作用下，革蘭氏陰性細菌和LPS 無法順利進入體循環(huán)。然而，當胃腸道上皮屏障被破壞時，革蘭氏陰性細菌和LPS 則可以經由破壞的胃腸屏障轉移至固有腔和腸系膜淋巴結內［17］。特別是當機體免疫功能受損時，革蘭氏陰性細菌和/或LPS 將由此途徑被釋放到體循環(huán)中，并導致包括白介素6（IL-6）、白介素1（IL-1）和腫瘤壞死因子-α（TNK-α）等促炎細胞因子釋放［18］。中樞神經系統(tǒng)中的一些細胞（如單核細胞、小膠質細胞、星形膠質細胞）和神經元都能表達Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs），而TLRs 可進一步被LPS 激活，從而產生中央的促炎細胞因子，并經一系列途徑引起中樞神經系統(tǒng)功能改變。既往研究表明，免疫炎癥系統(tǒng)激活與雙相障礙有關，包括低級別慢性炎癥（血漿細胞因子、可溶性細胞因子受體、趨化因子、急性期反應物增加）和T 細胞激活等［19］。Severance等［20］研究顯示，與對照組相比，在雙相障礙和精神分裂癥患者中，細菌易位的替代血清標志物、可溶性CD14（sCD14）和脂多糖結合蛋白增加。細菌易位標記產生了不協(xié)調的活動模式，這可能反映了一種不平衡的、激活的先天免疫狀態(tài)。最近的研究也顯示，雙相障礙患者外周炎癥細胞活性增加，包括高水平的IL-6、IL-1 和TNF-α［21］。一項薈萃分析表明，雙相障礙患者存在C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平異常，且高水平CRP 與認知功能障礙相關［22］。同時，Severance 等［23］研究顯示，炎癥性腸病的一個標記物——抗釀酒酵母抗體（ASCA）水平在雙相障礙中上調。以上研究均提示腸道微生物經由免疫炎癥通路在雙相障礙中發(fā)揮作用。

腸道微生物群通過微生物的神經代謝物（包括神經遞質和神經調節(jié)劑）來影響大腦和行為。精神疾病中的神經遞質與誘發(fā)其產生的腸道微生物如下：γ-氨基丁酸（GABA）可由乳酸菌、雙歧桿菌產生；去甲腎上腺素（NE）可由大腸桿菌、芽孢桿菌、酵母菌產生；5-羥色胺（5-HT）可由念珠菌、鏈球菌、大腸桿菌、腸球菌產生；多巴胺（DA）可由芽孢桿菌、沙雷氏菌產生；乙酰膽堿（ACh）可由乳酸菌產生［24］。因此，腸道微生物可能通過調節(jié)全身和中樞神經遞質的濃度在雙相障礙中發(fā)揮作用。研究顯示，抑郁癥患者腦脊液中5-HT 水平降低［25］，而5-HT 系統(tǒng)異常與雙相障礙患者躁狂發(fā)作相關［26］。還有研究表明，單胺代謝酶及可將左旋多巴轉化為DA 和NE 的酶受到腸道微生物調節(jié)，并且這些酶功能下調與抑郁發(fā)生有一定的相關性［27］。迷走神經在上行神經通路中同時具有傳出和傳入功能，上行神經通路包含80%左右的感覺神經纖維，這些神經纖維將信號從軀體器官傳遞到中樞神經系統(tǒng)。益生菌和腸道微生物對大腦活動的影響涉及迷走神經的激活。在Bravo 等［28］的研究中，乳酸菌等益生菌在小鼠模型中可調節(jié)情緒行為和中樞GABA受體的表達。然而，這種作用在迷走神經切斷的小鼠中是不存在的，表明迷走神經通路參與情緒調節(jié)。

下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA）是神經內分泌系統(tǒng)的重要組成部分，可分泌多種激素，調節(jié)多項機體活動。同時，HPA 軸也是MGB 軸的重要組成部分之一，參與控制應激的反應［29］。一項薈萃分析結果顯示，雙相障礙患者會出現(xiàn)皮質醇和促腎上腺皮質激素（ACTH）水平升高，但促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）沒有升高，且較高的皮質醇水平與躁狂期呈正相關，與抗精神病藥物的使用呈負相關［30］。同時，與重度抑郁癥類似，這些改變也與異常的免疫炎癥過程共存［31］。另有相應的動物研究顯示，在應激反應中，無菌小鼠的海馬體中參與HPA 軸反應的基因被上調［32］。而給予大鼠口服益生菌后，應激時其腸道通透性增加的水平下降，同時HPA 軸過度活化減少［33］。迄今為止，人們提出了多種機制來解釋腸道微生物與HPA軸之間的聯(lián)系，van de Wouw等［34］研究表明，腸道微生物的產物短鏈脂肪酸（SCFAs）可以降低HPA 軸相關蛋白編碼基因的表達。提示腸道微生物通過影響HPA 軸在雙相障礙中發(fā)揮作用。

色氨酸及其代謝產物具有廣泛的生理功能，參與情緒、應激反應和社會行為的調節(jié)［35］。Gao 等［36］研究表明了腸道微生物在大腦功能調節(jié)中的作用，特別是通過對色氨酸和5-HT 通路的影響來調節(jié)大腦功能。而關于微生物的臨床前研究已經明確了調節(jié)腸道微生物定植會影響色氨酸的可用性［37］。臨床研究亦證實腸道微生物可影響色氨酸的利用率［38］。Myint等［39］研究顯示，雙相障礙躁狂患者的色氨酸水平低于對照組。而Painold 等［13］研究表明，具有高色氨酸水平的雙相障礙患者在乳酸桿菌屬、紅蝽菌科、梭菌科豐度上存在差異。提示腸道微生物可以通過影響色氨酸及其代謝產物在雙相障礙中起到關鍵作用。

2.3 腸道微生物在雙相障礙治療中的應用

調整飲食可以直接或間接影響體內腸道微生物。目前關于飲食在精神障礙中的研究也越來越多。有證據表明，次優(yōu)飲食可以影響情緒，并可能誘發(fā)情緒障礙［40］。飲食營養(yǎng)在精神疾?。ㄈ珉p相障礙）的作用引起了越來越多的關注。一項關于生酮飲食的系統(tǒng)綜述報告了生酮飲食可改善雙相障礙患者的情緒穩(wěn)定性［41］。在膳食成分方面，有研究報告長鏈Omega-3 脂肪酸可以減輕雙相障礙患者的抑郁癥狀，而紅細胞二十二碳六烯酸（DHA）與雙相障礙的首發(fā)躁狂癥狀有關［42］。以上研究提示飲食調整可能對雙相障礙的治療有一定的作用。

益生菌作為腸道微生物的微生態(tài)制劑，近年來關于益生菌輔助治療雙相障礙的研究越來越多。在Reininghaus 等［43］的研究中，20 例雙相障礙患者接受了為期3 個月的益生菌補充治療，治療1 個月和3 個月后，患者的注意力和精神運動處理速度均有改善（僅在3個月時執(zhí)行功能有所改善）。提示補充益生菌可能有助于改善雙相障礙患者的認知功能。Dickerson 等［44］對66 例躁狂癥住院患者進行了隨機分組，患者出院后分別服用24周的益生菌和安慰劑，結果顯示益生菌組再住院率更低。當然，也有與此相反的研究結果，例如，Romijn 等［45］研究顯示，情緒低落的受試者服用益生菌后，無相應心理結果指標或任何炎癥的血液指標出現(xiàn)顯著改善?，F(xiàn)有的研究大多認為，單一腸道微生物的微生態(tài)治療效果難以保證，但其作為一種輔助治療手段具有一定的可行性。

3 小結和展望

綜上所述，腸道微生物可以通過MGB 軸經由多種方式參與大腦功能調節(jié)，并在雙相障礙的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。因此，MGB 軸可能成為雙相障礙的潛在治療靶點。但近年來關于腸道微生物與雙相障礙的基礎研究及臨床研究有限，且結果存在部分差異，未能揭示腸道微生物與雙相障礙的具體因果關系及發(fā)病機制?，F(xiàn)有的研究證實雙相障礙的微生態(tài)治療目前可作為一種輔助治療手段，療效尚可，但缺乏大樣本的臨床研究證據，并且關于菌種選擇、具體干預方式和安全性等方面有待進一步探索。

當前宏基因組測序技術檢測范圍擴大至菌種水平，并且可進行基因及功能通路分析，后續(xù)基于宏基因組及代謝組學技術，有望進一步揭示腸道微生物和雙相障礙的因果關系，并為雙相障礙的微生態(tài)防治研究提供可選擇的細菌，為深入探究腸道微生物與雙相障礙的發(fā)病機制及治療方面的關系提供了新思路。