艾司西酞普蘭治療后抑郁癥患者功能磁共振影像學(xué)改變的研究進(jìn)展

毛 怡，袁 卓，張光銀，沈 莉

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300193*通信作者：袁 卓，E-mail：yzheidi＠163.com）

抑郁癥是一組以情緒低落、思維遲緩和快感缺失為主要癥狀的臨床癥候群。藥物治療是目前抑郁癥尤其是中重度抑郁癥的主要治療方法［1］。作為臨床最常用的抗抑郁藥之一，艾司西酞普蘭對(duì)抑郁癥急性期治療效果較好，且患者耐受性較好［2］。與其他抗抑郁藥相比，艾司西酞普蘭可快速改善抑郁癥狀［3］。功能磁共振成像（Functional magnetic resonance imaging，fMRI）是認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)中神經(jīng)成像的主要手段［4］，其原理是大腦局部產(chǎn)生活動(dòng)時(shí)，其局部區(qū)域血流量和耗氧量增加，但血流量增加大于耗氧量的增加，所以局部氧合血紅蛋白水平總體上增加而呈高信號(hào)，因此fMRI 信號(hào)增強(qiáng)則間接代表了局部腦功能活動(dòng)的增加［5］。近年來(lái)，關(guān)于抑郁癥fMRI 的研究越來(lái)越多，靜息態(tài)fMRI 研究顯示，抑郁癥患者左背側(cè)紋狀體與小腦的功能連接減弱，與前-中扣帶回的功能連接增強(qiáng)［6］；任務(wù)態(tài)下，抑郁癥患者在認(rèn)知和外顯情緒任務(wù)下背外側(cè)前額葉和背內(nèi)側(cè)前額葉處于持續(xù)低激活狀態(tài)，在內(nèi)隱情緒任務(wù)下，背內(nèi)側(cè)前額葉激活增加［7］。艾司西酞普蘭為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)，可選擇性抑制5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，延長(zhǎng)和增加5-HT的作用，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。5-HT有上行和下行兩種投射，上行源于腦干，擴(kuò)展至小腦、丘腦、杏仁核、海馬、伏隔核、紋狀體、前額葉皮質(zhì)，參與情緒和睡眠的調(diào)節(jié)；下行沿著腦干，通過(guò)脊髓，與疼痛調(diào)節(jié)有關(guān)。關(guān)于fMRI的研究結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭可以增加抑郁癥患者前額葉中部和紋狀體對(duì)于獎(jiǎng)勵(lì)任務(wù)的激活［8］，且短期（7天）治療即可以恢復(fù)杏仁核對(duì)恐懼表情的激活［9］。本文通過(guò)復(fù)習(xí)艾司西酞普蘭治療抑郁癥的fMRI相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)抑郁癥患者接受艾司西酞普蘭治療前后腦功能活動(dòng)在靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)的變化情況進(jìn)行綜述，以促進(jìn)對(duì)艾司西酞普蘭作用機(jī)制的理解，并為療效的預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源與檢索策略

1.1.1 資料來(lái)源

于2020 年12 月對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索時(shí)限設(shè)置為建庫(kù)至2020年12月。

1.1.2 檢索策略

檢索詞：抑郁（depression）、抑郁癥（depressive disorder）、功能磁共振（functional magnetic resonance imaging or fMRI）、艾司西酞普蘭（escitalopram）。中文檢索式：功能磁共振and 抑郁and 艾司西酞普蘭；英文檢索式：（“fMRI”or“functional magnetic resonance imaging”）and（“depress*”）and（“escitalopram”）。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于抑郁癥患者經(jīng)艾司西酞普蘭治療、且有fMRI 數(shù)據(jù)的臨床研究；②研究對(duì)象符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第5 版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；③使用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）或貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②研究對(duì)象為軀體疾病引起的抑郁；③使用其他治療方法或輔助其他藥物治療的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)估

由兩名研究者進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選符合要求的文獻(xiàn)。由于各研究實(shí)驗(yàn)方法同質(zhì)性差，不適合進(jìn)行Meta 分析，故進(jìn)行定性分析。最終納入文獻(xiàn)38篇。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

初步檢索共獲取文獻(xiàn)368篇，其中英文文獻(xiàn)291篇，中文文獻(xiàn)77篇。通過(guò)去重、閱讀標(biāo)題、摘要及全文，最終篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共38篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 抑郁癥患者治療前的腦功能活動(dòng)

多個(gè)fMRI 研究顯示，抑郁癥患者前額葉、扣帶回、紋狀體等多個(gè)腦區(qū)存在與抑郁癥狀相關(guān)的變化。與健康組相比，兒童抑郁癥患者眶額回與扣帶回、楔前葉的功能連接降低，眶額回與楔前葉功能連接降低與兒童抑郁問(wèn)卷（Children’s Depression Inventory，CDI）評(píng)分呈負(fù)相關(guān)［10］。面對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)和損失時(shí)，抑郁癥患者腹側(cè)紋狀體表現(xiàn)出低激活狀態(tài)，與抑郁癥狀和快感缺失存在相關(guān)性［11］。Kennedy［12］的研究表明，參與獎(jiǎng)勵(lì)任務(wù)時(shí)，抑郁癥患者快感缺失與前額葉-紋狀體激活存在相關(guān)性。靜息態(tài)fMRI研究顯示，抑郁癥患者左背側(cè)紋狀體與小腦的功能連接減弱，與前-中扣帶回的功能連接增強(qiáng)［6］，右側(cè)額葉視區(qū)與小腦的功能連接增強(qiáng)［13］，且注意網(wǎng)絡(luò)和背外側(cè)前額葉的功能連接與抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)［14］。扣帶回屬于邊緣系統(tǒng)，負(fù)責(zé)注意力和情緒的整合，前額葉皮質(zhì)在自我參照過(guò)程、消極想法處理和消極記憶提取中至關(guān)重要。紋狀體作為中腦-邊緣通路的一部分，與獎(jiǎng)賞機(jī)制密切相關(guān)。前額葉-邊緣系統(tǒng)的功能失調(diào)與情緒、注意和認(rèn)知功能密切相關(guān)，而前額葉-紋狀體功能失調(diào)可能與積極情感更具相關(guān)性［15］，表現(xiàn)為面對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)等積極任務(wù)時(shí)激活下降。

2.3 治療后抑郁癥患者腦功能活動(dòng)變化及其與癥狀改善的相關(guān)性

An 等［16］對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行為期8 周的艾司西酞普蘭治療后，患者雙側(cè)后扣帶回、楔前葉與右側(cè)丘腦的功能連接較治療前降低，降低趨勢(shì)與HAMD評(píng)分減分率呈正相關(guān)。Cullen 等［17］研究表明，抑郁癥患者接受為期8 周的艾司西酞普蘭治療后，面對(duì)負(fù)性情緒時(shí)，患者雙側(cè)吻側(cè)部前扣帶回皮層、膝下前扣帶皮層、島葉、額中回、右側(cè)海馬旁回激活較治療前增加，與抑郁癥狀改善具有相關(guān)性。此外，杏仁核與右側(cè)額中回的功能連接增加，與右側(cè)后扣帶回的功能連接降低，這種功能連接的變化與抑郁癥狀改善具有相關(guān)性［17］。因此，治療后抑郁癥患者后扣帶回與丘腦、杏仁核功能連接的下調(diào)可能是艾司西酞普蘭抗抑郁機(jī)制之一。

2.4 早期腦功能活動(dòng)可預(yù)測(cè)艾司西酞普蘭的療效

2.4.1 與抑郁癥狀改善相關(guān)的腦區(qū)

治療前，抑郁癥患者腦功能活動(dòng)可預(yù)測(cè)其對(duì)艾司西酞普蘭治療的反應(yīng)，不同腦區(qū)可預(yù)測(cè)不同用藥時(shí)間的癥狀改善情況?；€期楔前葉、后扣帶回在情緒識(shí)別任務(wù)中激活降低可預(yù)測(cè)用藥2 周后HAMD評(píng)分下降［18］，后扣帶回、前額葉中部、丘腦、額中回活動(dòng)增加可預(yù)測(cè)治療6 周后抑郁癥狀的改善，喙前扣帶回對(duì)負(fù)性刺激的激活增加與治療6周后抑郁癥狀緩解存在相關(guān)性［19-20］。面對(duì)情緒沖突任務(wù)時(shí)，丘腦和腦干激活下降可預(yù)測(cè)艾司西酞普蘭治療8周后癥狀的緩解［21］；面對(duì)消極詞匯時(shí)，前扣帶回、扣帶旁回、背外側(cè)前額葉、尾狀核、中腦、丘腦激活降低也可預(yù)測(cè)8 周后癥狀的緩解［22］。此外，基線期默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與視區(qū)、邊緣系統(tǒng)的低功能連接分別與艾司西酞普蘭治療12 周后反芻思維和抑郁癥狀緩解存在相關(guān)性［23］。

Cheng 等［24］研究表明，口服單劑量艾司西酞普蘭5 h 后，抑郁癥患者部分腦功能活動(dòng)即發(fā)生改變，表現(xiàn)為枕葉皮質(zhì)激活下降，背內(nèi)側(cè)和外側(cè)前額葉、中扣帶回激活增加，且此時(shí)的腦功能改變可預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效。在n-back 任務(wù)中，背外側(cè)前額葉與前額葉前中部、后扣帶回、頂葉功能連接增加與治療4周后蒙哥馬利-艾森伯格抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）評(píng)分和工作記憶改善相關(guān)［25］。用藥5 h 后，尾狀核、顳葉、枕葉皮質(zhì)可以更好地預(yù)測(cè)8周后療效［24］。

艾司西酞普蘭治療1 周后，杏仁核對(duì)恐懼表情激活降低可預(yù)測(cè)治療6 周后抑郁癥狀緩解（使用BDI評(píng)估），且左側(cè)杏仁核的變化預(yù)測(cè)性更強(qiáng)［26］。杏仁核、丘腦對(duì)快樂(lè)表情激活下降可預(yù)測(cè)治療6 周后HAMD評(píng)分減分率＞50%［27］。

2.4.2 與抑郁癥狀無(wú)改善相關(guān)的腦區(qū)

經(jīng)艾司西酞普蘭治療6 周或8 周后，與抑郁癥狀改善的患者相比，無(wú)改善者基線期扣帶回、顳中回、枕葉、島葉、丘腦、楔狀回、尾狀核和殼核在面對(duì)情緒沖突任務(wù)時(shí)表現(xiàn)為低激活狀態(tài)［21］，面對(duì)恐懼表情刺激時(shí)，從杏仁核到腹外側(cè)前額葉、前扣帶回的功能連接更低，從前扣帶回到杏仁核的功能連接更強(qiáng)［28］。雙側(cè)吻側(cè)部前扣帶回、背外側(cè)前額葉、丘腦和尾狀核面對(duì)消極詞匯時(shí)激活增加與抑郁癥殘留癥狀相關(guān)［29］?？梢钥闯觯c抑郁癥狀無(wú)改善相關(guān)的腦區(qū)在治療前各腦區(qū)的激活更低，面對(duì)負(fù)性刺激時(shí)部分激活更明顯，可能與抑郁程度更嚴(yán)重有關(guān)。

2.5 艾司西酞普蘭治療后腦功能活動(dòng)變化

2.5.1 用藥早期腦功能活動(dòng)變化

多項(xiàng)研究表明，單劑量［24-25］或1周［26-27］使用艾司西酞普蘭會(huì)對(duì)大腦局部的功能活動(dòng)產(chǎn)生影響，能夠降低杏仁核對(duì)恐懼表情的激活而使其恢復(fù)正常［30］。在自我參照加工任務(wù)中，服用1 周艾司西酞普蘭可降低背內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回和楔前葉的功能活動(dòng)［31］。以上神經(jīng)活動(dòng)變化發(fā)生時(shí)，抑郁癥狀尚未改善，提示抗抑郁藥物引起的腦功能活動(dòng)變化可能早于癥狀改善。

2.5.2 長(zhǎng)期用藥后腦功能活動(dòng)變化

當(dāng)艾司西酞普蘭治療超過(guò)6周，后扣帶回、前額葉、杏仁核和紋狀體的腦功能活動(dòng)改變更明顯。程宇琪等［32］將后扣帶回作為感興趣區(qū)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)8 周的艾司西酞普蘭治療后，抑郁癥患者后扣帶回與右額下回、右中央前回、左額中回、左島葉等功能連接較治療前增強(qiáng)，與雙側(cè)額上回、雙側(cè)海馬及海馬旁回、雙側(cè)楔前葉的功能連接減弱。用藥8 周和16 周后，抑郁癥患者后扣帶回與丘腦的功能連接在靜息態(tài)和情緒識(shí)別任務(wù)中均減弱［16，33］。后扣帶回是神經(jīng)環(huán)路中信息整合的重要節(jié)點(diǎn)，與多個(gè)腦區(qū)共同完成信息整合與認(rèn)知加工［16］，由此推測(cè)，后扣帶回與丘腦的功能連接下降可能是艾司西酞普蘭抗抑郁機(jī)制之一。

Wang等［34］使用低頻振幅比值分析顯示，艾司西酞普蘭治療8 周后，左側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉局部激活增加至正常水平。功能連接強(qiáng)度研究表明，艾司西酞普蘭治療8 周后，抑郁癥患者雙側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉和背內(nèi)側(cè)前額葉激活下降，且后者與抑郁癥狀改善相關(guān)［16，35］。抑郁癥患者內(nèi)側(cè)前額葉的激活增強(qiáng)可能是其反芻思維的標(biāo)志，左側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉參與認(rèn)知和情感的整合，在皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)環(huán)路中發(fā)揮重要作用［36］。因此，艾司西酞普蘭可能通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)側(cè)前額葉功能，促進(jìn)情感和認(rèn)知整合，使抑郁癥狀得以改善。

Hong 等［10］對(duì)青少年抑郁癥患者的研究顯示，艾司西酞普蘭治療8 周后，患者杏仁核與前額葉功能連接增加，與右側(cè)后扣帶回、楔前葉功能連接降低，與癥狀改善具有相關(guān)性。功能連接強(qiáng)度分析顯示，治療后患者左側(cè)杏仁核激活降低［16］，面對(duì)消極圖片時(shí)，杏仁核與前額葉激活均下降至正常水平［37］。提示艾司西酞普蘭治療可以加強(qiáng)從杏仁核到前額葉自下而上的情緒識(shí)別環(huán)路，并糾正情緒認(rèn)知偏倚，從而促進(jìn)抑郁癥狀改善。

通常情況下，抑郁癥患者獎(jiǎng)賞加工通路處于低激活狀態(tài)，使用艾司西酞普蘭治療6周后，左腹側(cè)紋狀體在面對(duì)損失時(shí)激活增加［11］，左背側(cè)紋狀體與背外側(cè)前額葉功能連接增強(qiáng)［38］。然而，經(jīng)艾司西酞普蘭治療后，雖然大部分腦區(qū)激活能恢復(fù)至正常，但后扣帶回與前額葉、后島葉的低功能連接仍存在明顯異常［33］，這可能與難治性抑郁癥或抑郁癥所致不可逆的腦功能損傷有關(guān)。

3 小結(jié)與展望

抑郁癥患者前額葉、扣帶回和紋狀體等多個(gè)腦區(qū)存在異常連接和激活，異常的腦功能活動(dòng)與抑郁癥狀嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。后扣帶回、前額葉中部、丘腦、額中回等腦區(qū)功能活動(dòng)增加還可預(yù)測(cè)艾司西酞普蘭的臨床療效。經(jīng)艾司西酞普蘭治療后，用藥早期即能發(fā)生腦功能活動(dòng)的改變，長(zhǎng)期用藥后隨著抑郁癥狀的改善，部分腦區(qū)的功能活動(dòng)甚至能恢復(fù)正常。但目前研究還存在以下局限性：①研究樣本量較?。虎跇颖绢愋陀写S富，如納入產(chǎn)后抑郁癥、圍絕經(jīng)期抑郁癥以及復(fù)發(fā)抑郁癥患者等進(jìn)行研究；③干預(yù)時(shí)間較短，納入的研究中最長(zhǎng)干預(yù)時(shí)間為16 周，對(duì)于抑郁癥治療來(lái)說(shuō)相對(duì)較短，故患者在不同治療節(jié)點(diǎn)上腦功能變化情況尚不清楚。未來(lái)研究可從以上方面進(jìn)行完善。