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    Rimegepant治療急性期偏頭痛的Meta分析與GRADE評價

    2021-09-10 02:53:54多,顏
    四川精神衛(wèi)生 2021年4期
    關(guān)鍵詞:偏頭痛異質(zhì)性用藥

    劉 多,顏 因

    (1. 重慶市第九人民醫(yī)院,重慶 400700;2. 重慶市急救醫(yī)療中心,重慶 400014*通信作者:顏 因,E-mail:19280364@qq.com)

    偏頭痛是一種常見的神經(jīng)血管性疾病,其特點是反復(fù)發(fā)作,發(fā)作時可出現(xiàn)劇烈頭痛,并伴有惡心、嘔吐、畏光以及恐聲等自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1-2]。偏頭痛的發(fā)生率較高,可出現(xiàn)于各個年齡段,全球約13億人發(fā)生過偏頭痛,我國偏頭痛的發(fā)生率為9.3%[3]。急性期偏頭痛的治療方法主要包括藥物治療、心理治療和物理治療。其中,藥物治療主要采用包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、曲坦類藥物、麥角胺類藥物以及降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene related peptide,CGRP)受體拮抗劑等[4-5]。CGRP 是一種神經(jīng)肽,廣泛分布于中樞神經(jīng)和外周神經(jīng),能影響疼痛的調(diào)節(jié)和血管的舒縮,尤其是在背根和三叉神經(jīng)節(jié)的位置,故CGRP 逐漸成為偏頭痛藥物治療的新靶點[6]。Rimegepant為小分子CGRP受體拮抗劑,有研究表明CGRP 對急性期偏頭痛有較好的療效,能迅速控制疼痛和其他自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,但其安全性存在爭議[7-10]。因此,本研究納入隨機對照研究(Randomized controlled trials,RCTs)并進行Meta 分析和GRADE證據(jù)質(zhì)量評價,以期為臨床用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對象為急性期偏頭痛患者;②RCTs;③試驗組和對照組分別接受Rimegepant和安慰劑治療;④結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效與毒副反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)檢出或重復(fù)發(fā)表的文獻;②非臨床研究;③系統(tǒng)評價或Meta 分析;④研究結(jié)果數(shù)據(jù)無法獲取的文獻。

    1.2 文獻檢索

    對中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase、Cochrane Library、ClinicalTrials 數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索。中文關(guān)鍵詞:“瑞美吉泮”“利美戈潘”“偏頭痛”“急性期偏頭痛”;英文關(guān)鍵詞:“Rimegepant”“CGRP”“migraine”“acute migraine”。中文檢索式:(篇關(guān)摘=Rimegepant)OR(篇關(guān)摘=瑞美吉泮)OR(篇關(guān)摘=利美戈潘)AND(篇關(guān)摘=偏頭痛);英文檢索式:((migraine[Title/Abstract])OR(acute migraine[Title/Abstract]))AND((Rimegepant[Title/Abstract])OR(CGRP[Title/Abstract]))。檢索文獻語種限定為英文和中文,并對文獻引用的相關(guān)文獻進行二次檢索。檢索時限為建庫至2020年12月。

    1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

    由兩位研究者獨立進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取,提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表時間、臨床試驗注冊號、樣本量、患者年齡、患者性別、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。若文獻所提供的信息不全,則通過與作者聯(lián)系來獲得相關(guān)信息,然后再決定是否納入該文獻。若兩位研究者意見存在分歧,由第三位研究者協(xié)助判定。

    1.4 納入文獻質(zhì)量評價

    采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.0.2 對納入文獻進行質(zhì)量評價,包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果以及其他偏倚來源。如果所有指標(biāo)均評定為低偏倚風(fēng)險,則該研究偏倚風(fēng)險低;如果有一個或多個指標(biāo)評定為不清楚,則該研究偏倚風(fēng)險不確定;如果有一個或多個指標(biāo)評定為高偏倚風(fēng)險,則該研究偏倚風(fēng)險高。

    1.5 統(tǒng)計方法

    采用RevMan 5.3 進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk,RR)和95%CI表示。采用χ2檢驗比較各研究間的異質(zhì)性,檢驗水準(zhǔn)α=0.05。若P≥0.05,I2≤50%,表明各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義,采用固定效應(yīng)模型;若P<0.05,I2>50%,表明各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義,采用隨機效應(yīng)模型。采用Egger法分析潛在的發(fā)表偏倚。

    1.6 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

    采用GRADE profiler 3.6 對結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)質(zhì)量評價。在GRADE質(zhì)量評價系統(tǒng)中,RCT被設(shè)定為最高等級證據(jù),然后以5個降級條件(研究的局限性、發(fā)表偏倚、研究的不一致性、研究結(jié)果的間接性、研究結(jié)果的不準(zhǔn)確性)和3個升級條件(大效應(yīng)量、所有混雜因素影響、量效關(guān)系)評估證據(jù)質(zhì)量等級。

    2 結(jié) 果

    2.1 文獻檢索結(jié)果

    檢索數(shù)據(jù)庫共獲取文獻223 篇,按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻進行篩選,剔除重復(fù)文獻、非RCTs[11]、非急性期偏頭痛患者[12]、系統(tǒng)評價及Meta分析[13-17],最終納入4篇文獻[7-10]。文獻篩選流程見圖1。

    圖1 文獻篩選流程圖

    2.2 納入文獻基本信息

    納入的4篇文獻共包括3 827例患者,其中試驗組1 840例,對照組1 987例。納入文獻基本信息見表1。

    表1 納入文獻基本信息

    2.3 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

    納入的4 篇文獻均描述了具體的隨機方法、分配隱藏、盲法等,各研究的偏倚風(fēng)險較低。見表2。

    表2 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價

    2.4 Meta分析結(jié)果

    2.4.1 臨床療效

    2.4.1.1 用藥后2 h無痛

    4 篇文獻報道了用藥后2 h 無痛的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=37%,P=0.19),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,Rimegepant 組用藥后2 h 無痛的患者比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.67,95%CI:1.44~1.94,P<0.01)。見圖2。

    圖2 用藥后2 h無痛的Meta分析森林圖

    2.4.1.2 用藥后2 h無MBS

    3 篇文獻報道了用藥后2 h 無MBS 患者的比例[7-9],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.53),采用固定效應(yīng)模型進行分析,Rimegepant組用藥后2 h無MBS的患者比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.37,95%CI:1.24~1.51,P<0.01)。見圖3。

    圖3 用藥后2 h無MBS的Meta分析森林圖

    2.4.1.3 用藥后2 h疼痛緩解

    4 篇文獻報道了用藥后2 h 疼痛緩解的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.46),采用固定效應(yīng)模型進行分析,Rimegepant組用藥后2 h疼痛緩解患比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.33,95%CI:1.25~1.41,P<0.01)。見圖4。

    圖4 用藥后2 h疼痛緩解的Meta分析森林圖

    2.4.1.4 用藥后疼痛緩解持續(xù)2~24 h

    4 篇文獻報道了用藥后疼痛緩解持續(xù)2~24 h 的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=18%,P=0.30),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,Rimegepant組用藥后疼痛緩解持續(xù)2~24 h的患者比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.59,95%CI:1.46~1.74,P<0.01)。見圖5。

    圖5 用藥后疼痛緩解持續(xù)2~24 h的Meta分析森林圖

    2.4.1.5 用藥后疼痛緩解持續(xù)2~48 h

    3 篇文獻報道了用藥后疼痛緩解持續(xù)2~48 h 的患者比例[7-9],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.40),采用固定效應(yīng)模型進行分析,Rimegepant組用藥后疼痛緩解持續(xù)2~48 h的患者比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.57,95%CI:1.42~1.74,P<0.01)。見圖6。

    圖6 用藥后疼痛緩解持續(xù)2~48 h的Meta分析森林圖

    2.4.1.6 用藥后無痛持續(xù)2~24 h

    4篇文獻報道了用藥后無痛持續(xù)2~24 h的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=64%,P=0.04),采用隨機效應(yīng)模型進行分析,Rimegepant組用藥后無痛持續(xù)2~24 h 的患者比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.27,95%CI:1.62~3.20,P<0.01)。見圖7。

    圖7 用藥后無痛持續(xù)2~24 h的Meta分析森林圖

    2.4.1.7 用藥后無痛持續(xù)2~48 h

    4 篇文獻報道了用藥后無痛持續(xù)2~48 h 的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=61%,P=0.05),采用隨機效應(yīng)模型進行分析,Rimegepant組用藥后無痛持續(xù)2~48 h的患者比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.14,95%CI:1.52~3.02,P<0.01)。見圖8。

    圖8 用藥后無痛持續(xù)2~48 h的Meta分析森林圖

    2.4.1.8 用藥后2 h無畏光

    4 篇文獻報道了用藥后2 h 無畏光的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=23%,P=0.27),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,Rimegepant組用藥后2 h無畏光的患者比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.47,95%CI:1.32~1.64,P<0.01)。見圖9。

    圖9 用藥后2 h無畏光的Meta分析森林圖

    2.4.1.9 用藥后2 h無恐聲

    4 篇文獻報道了用藥后2 h 無恐聲的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=51%,P=0.10),采用隨機效應(yīng)模型進行分析,Rimegepant組用藥后2 h 無恐聲的患者比例高于對照組(RR=1.40,95%CI:1.19~1.64,P<0.01)。見圖10。

    圖10 用藥后2 h無恐聲的Meta分析森林圖

    2.4.2 毒副反應(yīng)

    2.4.2.1 惡心

    4 篇文獻報道了出現(xiàn)惡心的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.41),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,兩組出現(xiàn)惡心的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.70,95%CI:0.95~3.02,P=0.07)。見圖11。

    圖11 出現(xiàn)惡心的Meta分析森林圖

    2.4.2.2 尿路感染

    2篇文獻報道了出現(xiàn)尿路感染的患者比例[8-9],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.42),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,兩組出現(xiàn)尿路感染的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.81,95%CI:0.84~3.91,P=0.13)。見圖12。

    圖12 發(fā)生尿路感染的Meta分析森林圖

    2.4.2.3 頭暈

    3 篇文獻報道了出現(xiàn)頭暈的患者比例[7,9-10],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.72),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,兩組出現(xiàn)頭暈的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.14,95%CI:0.49~2.63,P=0.77)。見圖13。

    圖13 發(fā)生頭暈的Meta分析森林圖

    2.4.2.4 轉(zhuǎn)氨酶升高

    2 篇文獻報道了出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者比例[7-8],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=29%,P=0.23),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,兩組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.76,95%CI:0.45~1.27,P=0.29)。見圖14。

    圖14 轉(zhuǎn)氨酶升高的Meta分析森林圖

    2.4.3 發(fā)表偏倚分析

    采用Stata 12.0對發(fā)表偏倚進行Egger檢測,結(jié)果顯示偏倚為1.35,95%CI:-12.05~14.76,P>|t|為0.71,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。漏斗圖見15。

    圖15 漏斗圖

    2.5 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

    采用GRADE profiler 3.6 對結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)質(zhì)量評價。用藥后2 h 無痛、用藥后2 h 無MBS、用藥后2 h 疼痛緩解、用藥后疼痛緩解持續(xù)2~24 h、持續(xù)2~48 h 以及用藥后2 h 無畏光為高級證據(jù)質(zhì)量,用藥后無痛持續(xù)2~24 h、持續(xù)2~48 h、用藥后2 小時無恐聲、惡心、尿路感染、頭暈以及轉(zhuǎn)氨酶升高為中級證據(jù)質(zhì)量。見表3。

    表3 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

    3 討 論

    曲普坦曾是治療急性期偏頭痛的常見藥物,但由于其具有收縮血管的作用,故有10%的患者服用曲普坦后會出現(xiàn)心血管不良事件。因此,曲普坦不適用于心血管疾病患者。CGRP 受體拮抗劑被認為是治療急性期偏頭痛的理想藥物[18]。Rimegepant為一種小分子CGRP 受體拮抗劑,具有給藥方便、起效快、藥效持續(xù)時間長的特點[19-20]。一項網(wǎng)狀Meta 分析將6 種CGRP 受體拮抗劑與曲普坦和安慰劑進行對比,結(jié)果顯示,在這6 種CGRP 受體拮抗劑中,Olcegepant 的效果最好,但其毒副反應(yīng)也最大;而Rimegepant 的有效性和安全性均為中等[16]。相關(guān)臨床研究表明,Rimegepant 可以快速控制急性期偏頭痛患者的頭痛及其他相關(guān)癥狀,但同時也具有一定的毒副反應(yīng),如惡心嘔吐、尿路感染、頭暈以及肝臟毒性等[7-10],給臨床決策帶來了一定的困難。因此,本研究對Rimegepant 治療急性期偏頭痛的效果和安全性進行Meta 分析和GRADE 證據(jù)質(zhì)量評價,以期為臨床用藥提供循證依據(jù)。

    本研究納入了4 項RCTs,共3 827 例患者,對13項結(jié)局指標(biāo)進行了統(tǒng)計分析,包括9項有效性指標(biāo)和4 項毒副反應(yīng)指標(biāo)。此外,本研究對Meta 分析結(jié)果進行了證據(jù)質(zhì)量等級評價。與已經(jīng)發(fā)表的Meta分析相比[13-17],本研究較全面地評估了Rimegepant 對急性期偏頭痛治療的效果和安全性??紤]急性期偏頭痛藥物治療的目的為快速、持續(xù)地控制頭痛和其他不適癥狀,使患者盡快回到正常的生活狀態(tài),故臨床研究均主要關(guān)注患者在用藥后2 h 的疼痛及MBS 控制情況。本研究以用藥后2 h 無痛、無MBS作為主要結(jié)局指標(biāo),將無痛和無MBS 的持續(xù)時間、用藥后2 h無畏光和無恐聲以及毒副反應(yīng)等11項指標(biāo)作為次要結(jié)局指標(biāo)。

    在有效性方面,Rimegepant 組用藥后2 h 無痛、用藥后2 h 無MBS、用藥后2 h 疼痛緩解、用藥后疼痛緩解持續(xù)2~24 h、用藥后疼痛緩解持續(xù)2~48 h、用藥后無痛持續(xù)2~24 h、用藥后無痛持續(xù)2~48 h、用藥后2 h 無畏光及用藥后2 h 無恐聲的患者比例均高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01),且結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量等級均為高級或中級,表明Rimegepant可有效控制急性期偏頭痛患者的疼痛和其他不適癥狀,證據(jù)結(jié)果可靠。

    本研究以惡心、尿路感染、頭暈和轉(zhuǎn)氨酶升高這4 種最常見的毒副反應(yīng)評估Rimegepant 治療急性期偏頭痛的安全性。在不同的研究中,雖然Rimegepant 組出現(xiàn)毒副反應(yīng)的情況各不相同,但Meta 分析結(jié)果表明,Rimegepant 組和對照組中出現(xiàn)惡心、尿路感染、頭暈以及轉(zhuǎn)氨酶升高的患者比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),且結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量等級均為中級,表明Rimegepant 的安全性較好。

    綜上所述,Rimegepant 可能有助于控制急性期偏頭痛患者的頭痛和其他不適癥狀,且毒副反應(yīng)可耐受,安全性良好。本研究的局限性:①檢索文獻語種限定為中文和英文,納入文獻數(shù)量較少;②各研究中的對照組均為安慰劑對照,未與其他藥物的效果和安全性進行對比,缺乏陽性對照,故不能說明Rimegepant 治療急性期偏頭痛的效果是否優(yōu)于其他藥物;③疼痛和MBS 是患者的主觀感受,而納入的RCT 并未使用相關(guān)量表來評估疼痛和MBS,患者對自己的評估可能存在偏差,故可能在一定程度上導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚。因此,將來有待開展更多的大樣本、多中心RCT 以及陽性對照試驗來進一步驗證Rimegepant 對急性期偏頭痛的治療效果。

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