• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    Rimegepant治療急性期偏頭痛的Meta分析與GRADE評價

    2021-09-10 02:53:54多,顏
    四川精神衛(wèi)生 2021年4期
    關(guān)鍵詞:偏頭痛異質(zhì)性用藥

    劉 多,顏 因

    (1. 重慶市第九人民醫(yī)院,重慶 400700;2. 重慶市急救醫(yī)療中心,重慶 400014*通信作者:顏 因,E-mail:19280364@qq.com)

    偏頭痛是一種常見的神經(jīng)血管性疾病,其特點是反復(fù)發(fā)作,發(fā)作時可出現(xiàn)劇烈頭痛,并伴有惡心、嘔吐、畏光以及恐聲等自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1-2]。偏頭痛的發(fā)生率較高,可出現(xiàn)于各個年齡段,全球約13億人發(fā)生過偏頭痛,我國偏頭痛的發(fā)生率為9.3%[3]。急性期偏頭痛的治療方法主要包括藥物治療、心理治療和物理治療。其中,藥物治療主要采用包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、曲坦類藥物、麥角胺類藥物以及降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene related peptide,CGRP)受體拮抗劑等[4-5]。CGRP 是一種神經(jīng)肽,廣泛分布于中樞神經(jīng)和外周神經(jīng),能影響疼痛的調(diào)節(jié)和血管的舒縮,尤其是在背根和三叉神經(jīng)節(jié)的位置,故CGRP 逐漸成為偏頭痛藥物治療的新靶點[6]。Rimegepant為小分子CGRP受體拮抗劑,有研究表明CGRP 對急性期偏頭痛有較好的療效,能迅速控制疼痛和其他自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,但其安全性存在爭議[7-10]。因此,本研究納入隨機對照研究(Randomized controlled trials,RCTs)并進行Meta 分析和GRADE證據(jù)質(zhì)量評價,以期為臨床用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對象為急性期偏頭痛患者;②RCTs;③試驗組和對照組分別接受Rimegepant和安慰劑治療;④結(jié)局指標(biāo)包括臨床療效與毒副反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)檢出或重復(fù)發(fā)表的文獻;②非臨床研究;③系統(tǒng)評價或Meta 分析;④研究結(jié)果數(shù)據(jù)無法獲取的文獻。

    1.2 文獻檢索

    對中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Embase、Cochrane Library、ClinicalTrials 數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索。中文關(guān)鍵詞:“瑞美吉泮”“利美戈潘”“偏頭痛”“急性期偏頭痛”;英文關(guān)鍵詞:“Rimegepant”“CGRP”“migraine”“acute migraine”。中文檢索式:(篇關(guān)摘=Rimegepant)OR(篇關(guān)摘=瑞美吉泮)OR(篇關(guān)摘=利美戈潘)AND(篇關(guān)摘=偏頭痛);英文檢索式:((migraine[Title/Abstract])OR(acute migraine[Title/Abstract]))AND((Rimegepant[Title/Abstract])OR(CGRP[Title/Abstract]))。檢索文獻語種限定為英文和中文,并對文獻引用的相關(guān)文獻進行二次檢索。檢索時限為建庫至2020年12月。

    1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

    由兩位研究者獨立進行文獻篩選和數(shù)據(jù)提取,提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表時間、臨床試驗注冊號、樣本量、患者年齡、患者性別、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。若文獻所提供的信息不全,則通過與作者聯(lián)系來獲得相關(guān)信息,然后再決定是否納入該文獻。若兩位研究者意見存在分歧,由第三位研究者協(xié)助判定。

    1.4 納入文獻質(zhì)量評價

    采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.0.2 對納入文獻進行質(zhì)量評價,包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果以及其他偏倚來源。如果所有指標(biāo)均評定為低偏倚風(fēng)險,則該研究偏倚風(fēng)險低;如果有一個或多個指標(biāo)評定為不清楚,則該研究偏倚風(fēng)險不確定;如果有一個或多個指標(biāo)評定為高偏倚風(fēng)險,則該研究偏倚風(fēng)險高。

    1.5 統(tǒng)計方法

    采用RevMan 5.3 進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk,RR)和95%CI表示。采用χ2檢驗比較各研究間的異質(zhì)性,檢驗水準(zhǔn)α=0.05。若P≥0.05,I2≤50%,表明各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義,采用固定效應(yīng)模型;若P<0.05,I2>50%,表明各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義,采用隨機效應(yīng)模型。采用Egger法分析潛在的發(fā)表偏倚。

    1.6 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

    采用GRADE profiler 3.6 對結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)質(zhì)量評價。在GRADE質(zhì)量評價系統(tǒng)中,RCT被設(shè)定為最高等級證據(jù),然后以5個降級條件(研究的局限性、發(fā)表偏倚、研究的不一致性、研究結(jié)果的間接性、研究結(jié)果的不準(zhǔn)確性)和3個升級條件(大效應(yīng)量、所有混雜因素影響、量效關(guān)系)評估證據(jù)質(zhì)量等級。

    2 結(jié) 果

    2.1 文獻檢索結(jié)果

    檢索數(shù)據(jù)庫共獲取文獻223 篇,按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻進行篩選,剔除重復(fù)文獻、非RCTs[11]、非急性期偏頭痛患者[12]、系統(tǒng)評價及Meta分析[13-17],最終納入4篇文獻[7-10]。文獻篩選流程見圖1。

    圖1 文獻篩選流程圖

    2.2 納入文獻基本信息

    納入的4篇文獻共包括3 827例患者,其中試驗組1 840例,對照組1 987例。納入文獻基本信息見表1。

    表1 納入文獻基本信息

    2.3 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

    納入的4 篇文獻均描述了具體的隨機方法、分配隱藏、盲法等,各研究的偏倚風(fēng)險較低。見表2。

    表2 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價

    2.4 Meta分析結(jié)果

    2.4.1 臨床療效

    2.4.1.1 用藥后2 h無痛

    4 篇文獻報道了用藥后2 h 無痛的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=37%,P=0.19),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,Rimegepant 組用藥后2 h 無痛的患者比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.67,95%CI:1.44~1.94,P<0.01)。見圖2。

    圖2 用藥后2 h無痛的Meta分析森林圖

    2.4.1.2 用藥后2 h無MBS

    3 篇文獻報道了用藥后2 h 無MBS 患者的比例[7-9],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.53),采用固定效應(yīng)模型進行分析,Rimegepant組用藥后2 h無MBS的患者比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.37,95%CI:1.24~1.51,P<0.01)。見圖3。

    圖3 用藥后2 h無MBS的Meta分析森林圖

    2.4.1.3 用藥后2 h疼痛緩解

    4 篇文獻報道了用藥后2 h 疼痛緩解的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.46),采用固定效應(yīng)模型進行分析,Rimegepant組用藥后2 h疼痛緩解患比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.33,95%CI:1.25~1.41,P<0.01)。見圖4。

    圖4 用藥后2 h疼痛緩解的Meta分析森林圖

    2.4.1.4 用藥后疼痛緩解持續(xù)2~24 h

    4 篇文獻報道了用藥后疼痛緩解持續(xù)2~24 h 的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=18%,P=0.30),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,Rimegepant組用藥后疼痛緩解持續(xù)2~24 h的患者比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.59,95%CI:1.46~1.74,P<0.01)。見圖5。

    圖5 用藥后疼痛緩解持續(xù)2~24 h的Meta分析森林圖

    2.4.1.5 用藥后疼痛緩解持續(xù)2~48 h

    3 篇文獻報道了用藥后疼痛緩解持續(xù)2~48 h 的患者比例[7-9],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.40),采用固定效應(yīng)模型進行分析,Rimegepant組用藥后疼痛緩解持續(xù)2~48 h的患者比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.57,95%CI:1.42~1.74,P<0.01)。見圖6。

    圖6 用藥后疼痛緩解持續(xù)2~48 h的Meta分析森林圖

    2.4.1.6 用藥后無痛持續(xù)2~24 h

    4篇文獻報道了用藥后無痛持續(xù)2~24 h的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=64%,P=0.04),采用隨機效應(yīng)模型進行分析,Rimegepant組用藥后無痛持續(xù)2~24 h 的患者比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.27,95%CI:1.62~3.20,P<0.01)。見圖7。

    圖7 用藥后無痛持續(xù)2~24 h的Meta分析森林圖

    2.4.1.7 用藥后無痛持續(xù)2~48 h

    4 篇文獻報道了用藥后無痛持續(xù)2~48 h 的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=61%,P=0.05),采用隨機效應(yīng)模型進行分析,Rimegepant組用藥后無痛持續(xù)2~48 h的患者比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=2.14,95%CI:1.52~3.02,P<0.01)。見圖8。

    圖8 用藥后無痛持續(xù)2~48 h的Meta分析森林圖

    2.4.1.8 用藥后2 h無畏光

    4 篇文獻報道了用藥后2 h 無畏光的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=23%,P=0.27),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,Rimegepant組用藥后2 h無畏光的患者比例高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.47,95%CI:1.32~1.64,P<0.01)。見圖9。

    圖9 用藥后2 h無畏光的Meta分析森林圖

    2.4.1.9 用藥后2 h無恐聲

    4 篇文獻報道了用藥后2 h 無恐聲的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義(I2=51%,P=0.10),采用隨機效應(yīng)模型進行分析,Rimegepant組用藥后2 h 無恐聲的患者比例高于對照組(RR=1.40,95%CI:1.19~1.64,P<0.01)。見圖10。

    圖10 用藥后2 h無恐聲的Meta分析森林圖

    2.4.2 毒副反應(yīng)

    2.4.2.1 惡心

    4 篇文獻報道了出現(xiàn)惡心的患者比例[7-10],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.41),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,兩組出現(xiàn)惡心的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.70,95%CI:0.95~3.02,P=0.07)。見圖11。

    圖11 出現(xiàn)惡心的Meta分析森林圖

    2.4.2.2 尿路感染

    2篇文獻報道了出現(xiàn)尿路感染的患者比例[8-9],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.42),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,兩組出現(xiàn)尿路感染的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.81,95%CI:0.84~3.91,P=0.13)。見圖12。

    圖12 發(fā)生尿路感染的Meta分析森林圖

    2.4.2.3 頭暈

    3 篇文獻報道了出現(xiàn)頭暈的患者比例[7,9-10],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=0%,P=0.72),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,兩組出現(xiàn)頭暈的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.14,95%CI:0.49~2.63,P=0.77)。見圖13。

    圖13 發(fā)生頭暈的Meta分析森林圖

    2.4.2.4 轉(zhuǎn)氨酶升高

    2 篇文獻報道了出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者比例[7-8],各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(I2=29%,P=0.23),采用固定效應(yīng)模型進行分析,結(jié)果顯示,兩組出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.76,95%CI:0.45~1.27,P=0.29)。見圖14。

    圖14 轉(zhuǎn)氨酶升高的Meta分析森林圖

    2.4.3 發(fā)表偏倚分析

    采用Stata 12.0對發(fā)表偏倚進行Egger檢測,結(jié)果顯示偏倚為1.35,95%CI:-12.05~14.76,P>|t|為0.71,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。漏斗圖見15。

    圖15 漏斗圖

    2.5 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

    采用GRADE profiler 3.6 對結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)質(zhì)量評價。用藥后2 h 無痛、用藥后2 h 無MBS、用藥后2 h 疼痛緩解、用藥后疼痛緩解持續(xù)2~24 h、持續(xù)2~48 h 以及用藥后2 h 無畏光為高級證據(jù)質(zhì)量,用藥后無痛持續(xù)2~24 h、持續(xù)2~48 h、用藥后2 小時無恐聲、惡心、尿路感染、頭暈以及轉(zhuǎn)氨酶升高為中級證據(jù)質(zhì)量。見表3。

    表3 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

    3 討 論

    曲普坦曾是治療急性期偏頭痛的常見藥物,但由于其具有收縮血管的作用,故有10%的患者服用曲普坦后會出現(xiàn)心血管不良事件。因此,曲普坦不適用于心血管疾病患者。CGRP 受體拮抗劑被認為是治療急性期偏頭痛的理想藥物[18]。Rimegepant為一種小分子CGRP 受體拮抗劑,具有給藥方便、起效快、藥效持續(xù)時間長的特點[19-20]。一項網(wǎng)狀Meta 分析將6 種CGRP 受體拮抗劑與曲普坦和安慰劑進行對比,結(jié)果顯示,在這6 種CGRP 受體拮抗劑中,Olcegepant 的效果最好,但其毒副反應(yīng)也最大;而Rimegepant 的有效性和安全性均為中等[16]。相關(guān)臨床研究表明,Rimegepant 可以快速控制急性期偏頭痛患者的頭痛及其他相關(guān)癥狀,但同時也具有一定的毒副反應(yīng),如惡心嘔吐、尿路感染、頭暈以及肝臟毒性等[7-10],給臨床決策帶來了一定的困難。因此,本研究對Rimegepant 治療急性期偏頭痛的效果和安全性進行Meta 分析和GRADE 證據(jù)質(zhì)量評價,以期為臨床用藥提供循證依據(jù)。

    本研究納入了4 項RCTs,共3 827 例患者,對13項結(jié)局指標(biāo)進行了統(tǒng)計分析,包括9項有效性指標(biāo)和4 項毒副反應(yīng)指標(biāo)。此外,本研究對Meta 分析結(jié)果進行了證據(jù)質(zhì)量等級評價。與已經(jīng)發(fā)表的Meta分析相比[13-17],本研究較全面地評估了Rimegepant 對急性期偏頭痛治療的效果和安全性??紤]急性期偏頭痛藥物治療的目的為快速、持續(xù)地控制頭痛和其他不適癥狀,使患者盡快回到正常的生活狀態(tài),故臨床研究均主要關(guān)注患者在用藥后2 h 的疼痛及MBS 控制情況。本研究以用藥后2 h 無痛、無MBS作為主要結(jié)局指標(biāo),將無痛和無MBS 的持續(xù)時間、用藥后2 h無畏光和無恐聲以及毒副反應(yīng)等11項指標(biāo)作為次要結(jié)局指標(biāo)。

    在有效性方面,Rimegepant 組用藥后2 h 無痛、用藥后2 h 無MBS、用藥后2 h 疼痛緩解、用藥后疼痛緩解持續(xù)2~24 h、用藥后疼痛緩解持續(xù)2~48 h、用藥后無痛持續(xù)2~24 h、用藥后無痛持續(xù)2~48 h、用藥后2 h 無畏光及用藥后2 h 無恐聲的患者比例均高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01),且結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量等級均為高級或中級,表明Rimegepant可有效控制急性期偏頭痛患者的疼痛和其他不適癥狀,證據(jù)結(jié)果可靠。

    本研究以惡心、尿路感染、頭暈和轉(zhuǎn)氨酶升高這4 種最常見的毒副反應(yīng)評估Rimegepant 治療急性期偏頭痛的安全性。在不同的研究中,雖然Rimegepant 組出現(xiàn)毒副反應(yīng)的情況各不相同,但Meta 分析結(jié)果表明,Rimegepant 組和對照組中出現(xiàn)惡心、尿路感染、頭暈以及轉(zhuǎn)氨酶升高的患者比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),且結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量等級均為中級,表明Rimegepant 的安全性較好。

    綜上所述,Rimegepant 可能有助于控制急性期偏頭痛患者的頭痛和其他不適癥狀,且毒副反應(yīng)可耐受,安全性良好。本研究的局限性:①檢索文獻語種限定為中文和英文,納入文獻數(shù)量較少;②各研究中的對照組均為安慰劑對照,未與其他藥物的效果和安全性進行對比,缺乏陽性對照,故不能說明Rimegepant 治療急性期偏頭痛的效果是否優(yōu)于其他藥物;③疼痛和MBS 是患者的主觀感受,而納入的RCT 并未使用相關(guān)量表來評估疼痛和MBS,患者對自己的評估可能存在偏差,故可能在一定程度上導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚。因此,將來有待開展更多的大樣本、多中心RCT 以及陽性對照試驗來進一步驗證Rimegepant 對急性期偏頭痛的治療效果。

    猜你喜歡
    偏頭痛異質(zhì)性用藥
    高血壓用藥小知識
    中老年保健(2021年5期)2021-08-24 07:07:16
    基于可持續(xù)發(fā)展的異質(zhì)性債務(wù)治理與制度完善
    用藥不當(dāng) 反受其害
    治病·致病·致命——用藥需慎重
    用藥不如用樂——三擇音樂養(yǎng)生法
    現(xiàn)代社區(qū)異質(zhì)性的變遷與啟示
    偏頭痛與腦卒中關(guān)系的研究進展
    1949年前譯本的民族性和異質(zhì)性追考
    穴位埋線治療發(fā)作期偏頭痛32例
    從EGFR基因突變看肺癌異質(zhì)性
    国产亚洲精品av在线| 色播亚洲综合网| 精品久久国产蜜桃| 搡老岳熟女国产| 亚洲成人精品中文字幕电影| 免费av不卡在线播放| 欧美+日韩+精品| 亚洲美女搞黄在线观看 | 一本久久中文字幕| 丰满乱子伦码专区| 午夜精品久久久久久毛片777| 看十八女毛片水多多多| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲国产精品成人综合色| 啪啪无遮挡十八禁网站| 久久亚洲真实| 欧美日韩乱码在线| 极品教师在线免费播放| 99九九线精品视频在线观看视频| 床上黄色一级片| 精品午夜福利在线看| 国产91精品成人一区二区三区| 波多野结衣高清无吗| 亚洲 国产 在线| 神马国产精品三级电影在线观看| 欧美+日韩+精品| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产伦一二天堂av在线观看| 窝窝影院91人妻| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 久久久久久久亚洲中文字幕| 最近最新中文字幕大全电影3| 人人妻人人看人人澡| 国产极品精品免费视频能看的| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲真实伦在线观看| 99国产极品粉嫩在线观看| 欧美区成人在线视频| a级一级毛片免费在线观看| 久久人妻av系列| 日本黄色片子视频| 一级av片app| 欧美中文日本在线观看视频| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲人与动物交配视频| 国产中年淑女户外野战色| 国产麻豆成人av免费视频| a在线观看视频网站| 在线观看美女被高潮喷水网站| 禁无遮挡网站| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 看黄色毛片网站| 国产极品精品免费视频能看的| 国产精品一及| 久9热在线精品视频| 国产 一区 欧美 日韩| 麻豆成人av在线观看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 亚洲国产精品成人综合色| 最近在线观看免费完整版| 色视频www国产| 日韩大尺度精品在线看网址| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 此物有八面人人有两片| 免费大片18禁| 性欧美人与动物交配| 搡老熟女国产l中国老女人| av天堂在线播放| 露出奶头的视频| 国内精品久久久久久久电影| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 99热这里只有精品一区| 亚洲av二区三区四区| 男女下面进入的视频免费午夜| а√天堂www在线а√下载| 久久久国产成人精品二区| 特级一级黄色大片| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 在现免费观看毛片| 午夜精品一区二区三区免费看| 久久久久精品国产欧美久久久| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产在线男女| 日本黄大片高清| 精品久久久久久,| 久久精品影院6| 欧美成人a在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 夜夜夜夜夜久久久久| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 在线天堂最新版资源| 国产精品av视频在线免费观看| 两个人视频免费观看高清| 少妇人妻精品综合一区二区 | 免费观看在线日韩| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 午夜福利视频1000在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| bbb黄色大片| 在线播放国产精品三级| 亚洲天堂国产精品一区在线| 男女那种视频在线观看| a级一级毛片免费在线观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 床上黄色一级片| 一级毛片久久久久久久久女| 丝袜美腿在线中文| 日本一二三区视频观看| 美女被艹到高潮喷水动态| 欧美+亚洲+日韩+国产| 极品教师在线免费播放| 欧美成人免费av一区二区三区| 免费无遮挡裸体视频| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 日本 欧美在线| 国产av一区在线观看免费| 久久精品91蜜桃| 国产男人的电影天堂91| 国产日本99.免费观看| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 免费在线观看影片大全网站| 国产黄a三级三级三级人| 可以在线观看的亚洲视频| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲 国产 在线| 嫩草影院精品99| 成人鲁丝片一二三区免费| 99久久九九国产精品国产免费| 久久这里只有精品中国| 熟女人妻精品中文字幕| 国产伦一二天堂av在线观看| 精品乱码久久久久久99久播| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 内射极品少妇av片p| 色噜噜av男人的天堂激情| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 观看免费一级毛片| 午夜福利在线在线| 久久久久国内视频| 国产精品电影一区二区三区| 日本色播在线视频| 午夜免费激情av| 联通29元200g的流量卡| 精品久久久久久久久亚洲 | 亚洲成人久久性| a级毛片免费高清观看在线播放| 欧美3d第一页| 久久精品91蜜桃| 欧美性猛交黑人性爽| 中出人妻视频一区二区| 国产一级毛片七仙女欲春2| 色哟哟·www| 最新在线观看一区二区三区| 一个人看的www免费观看视频| 国产精品,欧美在线| 麻豆成人午夜福利视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产黄a三级三级三级人| 麻豆av噜噜一区二区三区| 欧美激情久久久久久爽电影| 97超视频在线观看视频| 欧美中文日本在线观看视频| 国内精品美女久久久久久| 色综合站精品国产| 特大巨黑吊av在线直播| 91久久精品电影网| 性插视频无遮挡在线免费观看| 欧美一级a爱片免费观看看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 两个人视频免费观看高清| 最近最新中文字幕大全电影3| 男女啪啪激烈高潮av片| 性插视频无遮挡在线免费观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 午夜免费成人在线视频| a在线观看视频网站| 人人妻人人看人人澡| 男女下面进入的视频免费午夜| 免费观看的影片在线观看| 看片在线看免费视频| 一级a爱片免费观看的视频| 日韩欧美精品免费久久| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 又粗又爽又猛毛片免费看| 一级毛片久久久久久久久女| 91精品国产九色| 欧美日本视频| 欧美bdsm另类| 给我免费播放毛片高清在线观看| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国产精品日韩av在线免费观看| 婷婷丁香在线五月| 国产免费一级a男人的天堂| 偷拍熟女少妇极品色| 久久精品国产鲁丝片午夜精品 | 成人二区视频| 两个人的视频大全免费| 日本 欧美在线| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 亚洲综合色惰| 日本黄色片子视频| 久久精品91蜜桃| a级毛片免费高清观看在线播放| 精品日产1卡2卡| 12—13女人毛片做爰片一| 欧美日韩乱码在线| 国产激情偷乱视频一区二区| 我的女老师完整版在线观看| 中出人妻视频一区二区| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产精品亚洲一级av第二区| 日本色播在线视频| 免费电影在线观看免费观看| 亚洲av一区综合| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 99精品久久久久人妻精品| 天堂网av新在线| 身体一侧抽搐| 悠悠久久av| 成人av一区二区三区在线看| 一区二区三区高清视频在线| 午夜影院日韩av| 我的女老师完整版在线观看| 最近中文字幕高清免费大全6 | 国产视频内射| 国产综合懂色| 国产亚洲精品av在线| 日韩精品中文字幕看吧| 一区二区三区激情视频| 久久久成人免费电影| 午夜亚洲福利在线播放| 国产av一区在线观看免费| 在线天堂最新版资源| 国产一区二区激情短视频| 欧美中文日本在线观看视频| 久久精品国产亚洲网站| 人妻夜夜爽99麻豆av| 日本a在线网址| 成人欧美大片| 国产成年人精品一区二区| 中出人妻视频一区二区| av中文乱码字幕在线| 久久久久九九精品影院| 伦理电影大哥的女人| 亚洲国产欧美人成| 国内精品久久久久精免费| 91av网一区二区| 好男人在线观看高清免费视频| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产黄a三级三级三级人| 别揉我奶头 嗯啊视频| 免费看a级黄色片| 日本欧美国产在线视频| 在线观看66精品国产| 我要看日韩黄色一级片| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 久久人人爽人人爽人人片va| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 国产精品福利在线免费观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 九九在线视频观看精品| 99久久无色码亚洲精品果冻| 天天一区二区日本电影三级| 欧美一区二区亚洲| 色综合婷婷激情| 亚州av有码| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲欧美日韩无卡精品| 午夜爱爱视频在线播放| 日本黄大片高清| 日本 欧美在线| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 国产av麻豆久久久久久久| 国产精品,欧美在线| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 欧美另类亚洲清纯唯美| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产日本99.免费观看| 我的老师免费观看完整版| 国产在视频线在精品| 日韩欧美 国产精品| 一夜夜www| 日日夜夜操网爽| 2021天堂中文幕一二区在线观| 欧美成人a在线观看| 国产av麻豆久久久久久久| 久久热精品热| 国产精品三级大全| 日韩亚洲欧美综合| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 婷婷丁香在线五月| 色5月婷婷丁香| 男人舔奶头视频| 亚洲性夜色夜夜综合| 久久久久九九精品影院| 国产欧美日韩精品一区二区| 在线a可以看的网站| 久久中文看片网| videossex国产| 亚洲,欧美,日韩| 有码 亚洲区| 国产大屁股一区二区在线视频| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产精品久久久久久久久免| 国产精品福利在线免费观看| 成年免费大片在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲欧美清纯卡通| 国产视频一区二区在线看| 丝袜美腿在线中文| 亚洲av五月六月丁香网| 夜夜爽天天搞| 国产乱人伦免费视频| 一个人免费在线观看电影| 欧美高清成人免费视频www| 精品午夜福利在线看| 中文在线观看免费www的网站| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 久久这里只有精品中国| 国产精品久久电影中文字幕| 亚洲乱码一区二区免费版| 51国产日韩欧美| 不卡一级毛片| 精品欧美国产一区二区三| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 成人毛片a级毛片在线播放| 久久久精品欧美日韩精品| 国产成人a区在线观看| 久久久成人免费电影| 亚洲久久久久久中文字幕| av国产免费在线观看| 国产成人av教育| ponron亚洲| 1024手机看黄色片| 91久久精品电影网| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产精品亚洲一级av第二区| 深爱激情五月婷婷| 精品久久久噜噜| 最好的美女福利视频网| 午夜老司机福利剧场| 成人精品一区二区免费| 成人三级黄色视频| 岛国在线免费视频观看| 国产在视频线在精品| 欧美+亚洲+日韩+国产| 岛国在线免费视频观看| 国产精品一区二区免费欧美| 1000部很黄的大片| 18禁在线播放成人免费| 久久久久久久久久久丰满 | 18禁黄网站禁片免费观看直播| av在线天堂中文字幕| 亚洲国产精品久久男人天堂| 此物有八面人人有两片| 精品久久久久久久末码| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲人成网站在线播| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 色哟哟·www| 99热6这里只有精品| 国产精品国产高清国产av| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 成人鲁丝片一二三区免费| 国产精品永久免费网站| 1000部很黄的大片| 日韩中字成人| 久久亚洲真实| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 亚洲成人免费电影在线观看| 我的女老师完整版在线观看| 日韩 亚洲 欧美在线| 在线国产一区二区在线| 精品人妻偷拍中文字幕| a级毛片a级免费在线| 亚洲欧美精品综合久久99| av天堂中文字幕网| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 日本免费一区二区三区高清不卡| 一级黄片播放器| av天堂在线播放| 啦啦啦啦在线视频资源| 精品人妻视频免费看| 性欧美人与动物交配| 他把我摸到了高潮在线观看| 别揉我奶头 嗯啊视频| 国产免费av片在线观看野外av| 黄色丝袜av网址大全| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产一区二区激情短视频| 人人妻人人看人人澡| 18禁在线播放成人免费| 国产精品国产高清国产av| 亚洲黑人精品在线| 欧美不卡视频在线免费观看| 性色avwww在线观看| 一区二区三区激情视频| 国产精品一区www在线观看 | 99久久精品国产国产毛片| 国产极品精品免费视频能看的| 99在线视频只有这里精品首页| ponron亚洲| 国产中年淑女户外野战色| 国产三级在线视频| 亚洲男人的天堂狠狠| 久久久成人免费电影| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产精品三级大全| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产熟女欧美一区二区| 午夜爱爱视频在线播放| 村上凉子中文字幕在线| 精品日产1卡2卡| 日本 av在线| 别揉我奶头 嗯啊视频| 久久久久久久久大av| 久久国产精品人妻蜜桃| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 在线国产一区二区在线| 一区二区三区四区激情视频 | 在线国产一区二区在线| 在线观看美女被高潮喷水网站| 又黄又爽又免费观看的视频| 久久久久九九精品影院| 中文字幕av成人在线电影| 99热这里只有是精品在线观看| 美女免费视频网站| 在线播放国产精品三级| 亚洲熟妇熟女久久| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲五月天丁香| av.在线天堂| 久99久视频精品免费| 精品人妻1区二区| 免费看日本二区| 日韩精品有码人妻一区| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 亚洲乱码一区二区免费版| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 国产av麻豆久久久久久久| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 91狼人影院| 免费大片18禁| 麻豆成人av在线观看| 久9热在线精品视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 欧美另类亚洲清纯唯美| 天堂动漫精品| netflix在线观看网站| 久久6这里有精品| 中文亚洲av片在线观看爽| 麻豆国产av国片精品| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 男人狂女人下面高潮的视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产av麻豆久久久久久久| 亚洲av一区综合| 欧美不卡视频在线免费观看| 久久久色成人| 国产精品无大码| av黄色大香蕉| 欧美性猛交黑人性爽| 亚洲欧美日韩东京热| 最后的刺客免费高清国语| 午夜福利高清视频| 99久国产av精品| 美女黄网站色视频| 在线播放无遮挡| 天天躁日日操中文字幕| 两个人的视频大全免费| 91精品国产九色| 色吧在线观看| 91在线观看av| 天天躁日日操中文字幕| 日本免费一区二区三区高清不卡| 老司机福利观看| 国产成年人精品一区二区| 亚洲成av人片在线播放无| 久久亚洲真实| 午夜福利高清视频| 午夜福利成人在线免费观看| 国产亚洲91精品色在线| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 日本一二三区视频观看| 嫩草影视91久久| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 国产精品人妻久久久久久| 校园人妻丝袜中文字幕| 伊人久久精品亚洲午夜| 69av精品久久久久久| 国产高清不卡午夜福利| 国产中年淑女户外野战色| 久久亚洲精品不卡| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 免费搜索国产男女视频| 国产高清视频在线播放一区| 午夜福利成人在线免费观看| 久久精品影院6| 国产探花极品一区二区| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产在线精品亚洲第一网站| 制服丝袜大香蕉在线| 亚洲电影在线观看av| 日本黄色片子视频| 在线免费观看的www视频| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 久久精品人妻少妇| 亚洲图色成人| 综合色av麻豆| 在线观看免费视频日本深夜| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 99热网站在线观看| 欧美高清成人免费视频www| 午夜福利在线观看吧| 亚洲av中文av极速乱 | 天堂√8在线中文| 日韩国内少妇激情av| 精品欧美国产一区二区三| 美女免费视频网站| 99热精品在线国产| 亚洲国产精品成人综合色| 午夜福利高清视频| 亚洲图色成人| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产亚洲欧美98| 久久久久久久久久黄片| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲最大成人手机在线| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 亚洲avbb在线观看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 亚洲国产精品久久男人天堂| 久久久成人免费电影| 精品久久久久久久久久久久久| 久久久久久伊人网av| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 他把我摸到了高潮在线观看| 一本精品99久久精品77| 在线免费观看的www视频| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 99久久精品热视频| 校园春色视频在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 色5月婷婷丁香| 男女之事视频高清在线观看| 日韩精品中文字幕看吧| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 婷婷精品国产亚洲av| 桃红色精品国产亚洲av| 日日啪夜夜撸| 男女那种视频在线观看| 欧美日韩乱码在线| 日韩欧美 国产精品| 国产久久久一区二区三区| 欧美性猛交黑人性爽| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 免费在线观看成人毛片| 88av欧美| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 在线免费十八禁| 一区福利在线观看| 亚洲成av人片在线播放无| 春色校园在线视频观看| 精品久久久久久久久亚洲 | 狠狠狠狠99中文字幕| 两个人的视频大全免费| 内地一区二区视频在线| 淫秽高清视频在线观看| 国产熟女欧美一区二区| 国产精品久久久久久久久免| 精品久久久久久久久av| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 久久久久久久亚洲中文字幕| 狠狠狠狠99中文字幕| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 日韩强制内射视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 精品日产1卡2卡| 淫秽高清视频在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 婷婷精品国产亚洲av| xxxwww97欧美| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲人成伊人成综合网2020| 日本精品一区二区三区蜜桃| 婷婷亚洲欧美| 国产成人av教育| 日韩欧美三级三区| 内射极品少妇av片p| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 99久久中文字幕三级久久日本| 欧美精品啪啪一区二区三区| 美女 人体艺术 gogo| 国产精品一及| 少妇高潮的动态图| 午夜激情福利司机影院| 国产精品一区二区三区四区久久|