瘦型非酒精性脂肪性肝病的特點(diǎn)及其研究進(jìn)展

林惟妙 虞朝輝

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD),是一種排除過(guò)量攝入酒精以及其他明顯的肝損因素以外，以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞過(guò)量脂肪沉積為特征的臨床病理綜合癥。自1980年第一例非酒精性脂肪肝病例報(bào)道，非酒精性脂肪肝的發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，并已成為當(dāng)今世界最常見(jiàn)的慢性肝臟疾病之一，目前此病在成年人中的患病率大約為25%。許多研究認(rèn)為NAFLD的發(fā)生與肥胖密切相關(guān)。NAFLD的發(fā)生率隨著肥胖人數(shù)的增多而增加[1]。然而，在NAFLD患者中，仍然存在一部分患者的BMI水平處于正常范圍，甚至低于正常，這引起了許多臨床醫(yī)生的關(guān)注。

一、定義和流行率

對(duì)于西方人群BMI <25 kg/m2，東方人群BMI<23 kg/m2的NAFLD患者，我們就將他們稱為瘦型患者[2]。目前，瘦型NAFLD在全球的發(fā)病率大約在1%～15%[3-7]。在表1中，我們可以看到不同種族的發(fā)生率是各不相同的，瘦型NAFLD在東方國(guó)家的發(fā)病率遠(yuǎn)高于西方國(guó)家，這可能與不同種族基因以及生活方式等差異有關(guān)。

絕大多數(shù)的研究都認(rèn)為，老年人和男性人群更傾向出現(xiàn)瘦型NAFLD[8]。Zou等[4]一項(xiàng)回顧性研究共納入了14365名NAFLD患者，其中大于65歲的脂肪肝患者中，瘦型患者占40.9%，小于65歲中的瘦型患者比例為25.2%，而男性患者中，瘦型NAFLD患者占34%，而女性瘦型患者僅占24.2%。而Wei等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在50歲以下時(shí)，男性的瘦型NAFLD發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性，對(duì)于50歲以上的人群，男女發(fā)病率之間卻無(wú)明顯差異。

表1 瘦型非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率總結(jié)

二、瘦型NAFLD的臨床特征

(一)臨床表現(xiàn)與體征 絕大多數(shù)的瘦型NAFLD患者都是無(wú)癥狀的，部分患者可出現(xiàn)惡心、乏力等非特異性表現(xiàn)。胖瘦型NAFLD患者最大的差異在于BMI與腰圍。瘦型患者的BMI以及腰圍明顯小于胖型患者，但相對(duì)于健康人群來(lái)說(shuō)，瘦型患者中心性肥胖的比例明顯增多，并且其內(nèi)臟脂肪含量與胖型脂肪肝患者水平相當(dāng)[9]，而且有研究發(fā)現(xiàn)，存在代謝性肥胖的正常體質(zhì)量人群患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是正常體質(zhì)量人群的3～4倍。因此相比于BMI，中心性肥胖被認(rèn)為可以更好地預(yù)測(cè)胰島素抵抗，也與NAFLD發(fā)生更加密切相關(guān)，其主要機(jī)制可能與胰島β細(xì)胞代償反應(yīng)缺陷，胰島素抗脂解能力減弱，游離脂肪酸增多有關(guān)，而長(zhǎng)期高游離脂肪酸又可進(jìn)一步加重胰島素抵抗，這也就是我們常說(shuō)的脂毒性[10]。

(二)實(shí)驗(yàn)室檢查 瘦型NAFLD患者的血脂含量、空腹血糖和肝功能損害情況介于健康人群和胖型患者之間。盡管瘦型健康人和瘦型NAFLD患者之間空腹胰島素水平無(wú)差異(5.0 vs 6.8，P=0.055)，但是瘦型NAFLD患者在糖耐量方面卻表現(xiàn)為顯著的受損，受損情況甚至達(dá)到與胖型NAFLD患者相當(dāng)?shù)某潭?OGTT 1 h：175 mg/dl vs 195 mg/dl，P=1.000；OGTT 2 h：126 mg/dl vs 122 mg/dl，P=0.055)[11]。Leung等[12]通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)在非肥胖患者中，高甘油三酯水平甚至是高NAFLD活動(dòng)性評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.644,P=0.021)。Denkmayr等[13]的研究還發(fā)現(xiàn)空腹血糖和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)是提示瘦型患者存在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的指標(biāo)之一。

另外，與無(wú)脂肪肝的肥胖人群相比，非肥胖患者傾向于有更高水平的鐵蛋白、血紅蛋白和血細(xì)胞比容[14]。鐵蛋白的升高還被認(rèn)為與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[5]，這可能是因?yàn)殍F過(guò)載可增加活性氧的生成，通過(guò)氧化應(yīng)激損傷肝臟脂質(zhì)代謝，以及促進(jìn)促炎因子的產(chǎn)生。

(三)組織學(xué)特征 與胖型患者相比，大部分研究認(rèn)為，瘦型NAFLD患者有較輕水平的脂肪變性、氣球樣變，較低的纖維化比例、程度和肝硬度。Jonathan等[12]研究發(fā)現(xiàn)存在2級(jí)及以上的脂肪變性和氣球樣變的患者傾向于有更高的甘油三酯水平，而高肌酐水平則是提示高級(jí)別纖維化的獨(dú)立指標(biāo)(OR=1.059；95%CI：1.014-1.107；P=0.01)。但是，Denkmayr 等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，瘦型NAFLD患者的組織損傷較非肥胖患者嚴(yán)重，并且達(dá)到了與肥胖患者相當(dāng)?shù)某潭?。其中，瘦型患者肝硬化比例甚至高于非肥?8.1%比1.7%，P=0.01)和肥胖患者(8.1%比2.0%，P=0.027)。因此，目前對(duì)瘦型NAFLD患者肝臟組織學(xué)的特征還沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論，仍需進(jìn)一步探索研究。

(四)并發(fā)癥和預(yù)后 目前，對(duì)于瘦型NAFLD的并發(fā)癥和預(yù)后方面仍存在較大的爭(zhēng)議。瘦型NAFLD被認(rèn)為是高血壓、糖尿病和代謝綜合征發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。某研究隨訪7年發(fā)現(xiàn)[8]，胖瘦型NAFLD在并發(fā)癥發(fā)生的種類上是相似的，但是在并發(fā)癥發(fā)生率上還是有較大差異的。瘦型患者并發(fā)糖尿病的比例明顯低于胖型患者，但是相比于健康人群，瘦型NAFLD患者并發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)仍然是大大增加的。因此，無(wú)論是胖瘦型NAFLD患者，我們都應(yīng)密切關(guān)注并減少其并發(fā)癥發(fā)生的可能。然而，在并發(fā)癥發(fā)生率上仍未達(dá)成統(tǒng)一的觀點(diǎn)。Feldman等[11]的研究發(fā)現(xiàn)瘦型NAFLD患者與胖型患者并發(fā)糖尿病的比例無(wú)差異(30.9% vs 36.0%，P=0.588)。而另一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)人群的研究發(fā)現(xiàn)[4]，瘦型NAFLD患者并發(fā)代謝性疾病、心血管疾病以及腫瘤的比例高于胖型患者。這可能與不同樣本的大小和人群納入以及不同統(tǒng)計(jì)學(xué)方法等因素有關(guān)。

另一項(xiàng)研究，在胖瘦型NAFLD分組的情況下，又根據(jù)腰圍進(jìn)行了亞組分析。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是胖型還是瘦型，其并發(fā)癥發(fā)生率均隨腰圍的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)。其中對(duì)于腰圍大于102 cm的男性患者或腰圍大于88 cm的女性患者來(lái)說(shuō)，瘦型NAFLD患者發(fā)生糖尿病、斑塊和2級(jí)以上纖維化的比例大于胖型患者[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，腰圍可作為所有類型NAFLD疾病嚴(yán)重程度的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)指標(biāo)，而尿酸、BMI、胰島素抵抗水平只能預(yù)測(cè)超重和肥胖NAFLD的疾病嚴(yán)重程度[17]。這一研究不僅進(jìn)一步證實(shí)了中心性肥胖與NAFLD的密切關(guān)系，而且提示我們根據(jù)不同NAFLD類型，選擇合適的指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

在死亡率方面，有研究發(fā)現(xiàn)[18]，瘦型患者的死亡率水平與非肥胖NAFLD患者相似，但遠(yuǎn)低于肥胖患者。但是Zou等[4]研究認(rèn)為，瘦型/非肥胖型脂肪肝患者的15年累計(jì)全因死亡率明顯高于胖型脂肪肝患者(51.7%比27.2%，P<0.01)。這可能與樣本選擇偏倚和一些混雜因素有關(guān)，仍需要一個(gè)大樣本、多種族的人群進(jìn)行深入的統(tǒng)計(jì)分析。

三、機(jī)制

(一)基因 某研究發(fā)現(xiàn)父母或兄弟姐妹中有NAFLD患者的兒童患NAFLD的概率更高[19]，這提示我們基因在NAFLD發(fā)病中起到重要的作用。為了探尋瘦型NAFLD與健康人群、胖型患者基因差異，某研究利用單核苷酸多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)瘦型患者PNPLA3等位基因多態(tài)性比例較健康人群明顯增加，并達(dá)到與胖型NAFLD相似的程度[11]。PNPLA3與肝臟脂質(zhì)沉積相關(guān)。PNPLA3突變產(chǎn)生的蛋白在脂滴表面聚集，從而阻止極低密度脂蛋白的分泌，進(jìn)一步導(dǎo)致肝臟脂變。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PNPLA3 rs738409 G等位基因與肝臟脂質(zhì)增多密切相關(guān)[20]。在瘦型患者中，PNPLA3 GG攜帶者可增加患NASH和2級(jí)以上纖維化的風(fēng)險(xiǎn)[16]。因此，PNPLA3對(duì)瘦型NAFLD影響可能大于胖型NAFLD，而對(duì)于攜帶PNPLA3 GG基因的瘦型患者，我們應(yīng)更密切地監(jiān)測(cè)肝臟病情進(jìn)展。

SREBF基因與人類許多代謝性疾病相關(guān)。一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，52%的瘦型NAFLD患者存在SREBF A等位基因突變，而健康人群僅有32%出現(xiàn)。SREBF-1c多態(tài)性還與肝臟脂變嚴(yán)重程度、炎癥、NASH發(fā)生、葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損和脂聯(lián)素反應(yīng)等均相關(guān)[21]。

此外，TM6SF2基因也被認(rèn)為與瘦型NAFLD發(fā)病相關(guān)。TM6SF2的表達(dá)可促進(jìn)肝細(xì)胞中膽固醇的生物合成[22]。Chen等[23]研究發(fā)現(xiàn)，瘦型NAFLD患者TM6SF2 rs58542926(T)等位基因多態(tài)性的比例甚至大于胖型患者。研究者通過(guò)多因素分析矯正混雜因素發(fā)現(xiàn)，TM6SF2 rs58542926(T)等位基因仍然是瘦型NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.567,95%CI:1.426～4.619，P=0.002)。

(二)代謝因素 胰島素抵抗是NAFLD發(fā)生的一個(gè)重要機(jī)制。除此之外，瘦型NAFLD的發(fā)生與膽汁酸也密切相關(guān)。與胖型患者相比，瘦型患者的脫氧膽酸，糖去氧膽酸和鵝去氧膽酸較低，而甘膽酸，次級(jí)膽汁酸含量較高。瘦型患者體內(nèi)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF19)含量較高。而FGF19有重要的代謝調(diào)節(jié)作用,如提高能量代謝、改善血糖等。并且在使用膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑后，小鼠肝臟炎癥和纖維化程度降低，提示抑制膽汁酸重吸收可改善瘦型脂肪性肝炎[23]。

Leung等[11]的研究分析了瘦型健康人，瘦型NAFLD、胖型NAFLD患者血液中代謝組學(xué)的異同。該研究發(fā)現(xiàn)，瘦型健康人與瘦型NAFLD患者間存在64種完全不同的代謝組件，其中以溶血磷脂酰膽堿(lyso-PC C17:0)、磷脂酰膽堿(PC ae C36:3)、谷氨酸差異最為顯著。而與胖型脂肪肝相比，瘦型患者中的賴氨酸含量更高，而酪氨酸和纈氨酸含量較低。Yamakado等[24]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪累積的患者血液中的賴氨酸和纈氨酸含量較高。因此，賴氨酸可能也參與到瘦型NAFLD的發(fā)病中，可成為提示瘦型人群體內(nèi)代謝失調(diào)的指標(biāo)之一。

另外，高尿酸也可導(dǎo)致胰島素抵抗，激活腎素血管緊張素系統(tǒng)，加劇線粒體氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生。血液中尿酸水平升高可能是瘦型NAFLD，甚至瘦型NASH的危險(xiǎn)因素之一[25]。而Zhang等[26]的隊(duì)列研究共納入了6285名BMI小于24 kg/m2的中國(guó)人(5631名正常健康人群，654名瘦型NAFLD患者)，研究同樣也發(fā)現(xiàn)，瘦型NAFLD患者血液中尿酸水平高于正常人群，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平低于正常人群，尿酸與HDL-C的比值(uric acid to HDL-cholesterol ratio，UHR)在脂肪肝患者中明顯升高(14.25% ± 5.33%比10.09% ± 4.23%,P<0.001)。即使是對(duì)于一些尿酸和HDL-C水平正常的瘦型NAFLD患者，他們的UHR也仍然是升高的，因此，UHR也許可作為瘦型NAFLD患者的一個(gè)新型監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

(三)腸道菌群 腸道菌群在維持代謝穩(wěn)態(tài)上有著重要作用，而腸道菌群和微生物代謝產(chǎn)物是各種肝臟疾病發(fā)生的重要機(jī)制[27]。研究發(fā)現(xiàn)，瘦型NAFLD患者與胖型患者和健康人群的腸道菌群豐度均不相同。瘦型患者富含梭菌屬(Clostridiales)和瘤胃菌屬(Ruminococcaceae UGG-008)，這些菌群被認(rèn)為可參與膽汁酸的合成，而胖型患者富含瘤梭菌(Ruminiclostridium)和鏈球菌屬(Streptococcus)[23]。Yun 等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，脫硫弧菌科(Desulfovibrionaceae)與瘦型NAFLD也存在相關(guān)性。

(四)環(huán)境因素 環(huán)境因素中，飲食攝入有著一個(gè)至關(guān)重要的地位。非肥胖患者總能量攝入和碳水化合物攝入低于胖型脂肪肝患者，這可能與抑制肥胖相關(guān)。而非肥胖患者膽固醇攝入量更多，多不飽和脂肪酸攝入量較少，多不飽和脂肪酸又被認(rèn)為可緩解NAFLD活動(dòng)性，因此較少攝入多不飽和脂肪酸可能是NAFLD患者后續(xù)肝臟脂變進(jìn)展的原因之一[9]。

果糖的攝入在瘦型NAFLD發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮著重要作用。Assy等[29]的長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，80%的瘦型NAFLD患者存在過(guò)度攝入果糖的現(xiàn)象，其主要為軟飲料(例如，可口可樂(lè))和果汁等，而正常人群中僅有20%存在該現(xiàn)象(P<0.001)。當(dāng)控制飲食成分和體力活動(dòng)等因素后，飲料的攝入量是唯一能夠預(yù)測(cè)脂肪肝的獨(dú)立變量。

四、治療

目前，針對(duì)瘦型NAFLD的治療仍以減輕體質(zhì)量、飲食干預(yù)和增加運(yùn)動(dòng)量為主。Alam等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，減輕任意體質(zhì)量均可減輕肝臟脂變、氣球樣變和NAS評(píng)分。Kwak等[31]研究共納入2513名健康人，1205名NAFLD患者，跟蹤隨訪其運(yùn)動(dòng)量及其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、肝臟脂肪含量等變化，發(fā)現(xiàn)總運(yùn)動(dòng)量與NAFLD之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，運(yùn)動(dòng)量較大的瘦型受試者發(fā)生NAFLD的OR值為0.68(95%CI：0.54～0.85,P<0.01)，并且存在一個(gè)劑量相關(guān)性。Kate等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，抗阻運(yùn)動(dòng)8周在不影響體質(zhì)量基礎(chǔ)上，仍可減少13%的肝臟脂肪。而且脂質(zhì)氧化和胰島素抵抗方面也得到了改善。這些研究都證實(shí)了運(yùn)動(dòng)對(duì)改善瘦型NAFLD的有效性。

藥物治療方面目前沒(méi)有特效藥，藥物治療主要還是針對(duì)活動(dòng)性的NASH，例如利拉魯肽以及膽固醇吸收抑制劑Ezetimibe均可在一定程度上減輕肝臟損傷[33-34]?？紤]到瘦型/非肥胖型NAFLD患者存在過(guò)度攝入膽固醇的現(xiàn)象，Enjoji等[34]的研究納入8例非肥胖型NAFLD，給予膽固醇吸收抑制劑Ezetimibe，跟蹤隨訪1年，發(fā)現(xiàn)在使用Ezetimibe 6個(gè)月時(shí)，患者血液中ALT水平已出現(xiàn)下降[(70.125 ± 24.608)比(36.635 ± 19.405)U/L，P=0.0135]，其中有4名患者血液ALT水平甚至降到了正常水平，這說(shuō)明Ezetimibe可能是一種新型治療NAFLD的方法。然而，超聲學(xué)檢查并未提示脂肪肝有明顯的改善，仍需一個(gè)更大樣本和更全面的研究分析該藥物的療效。另外，降脂藥和微生物制劑對(duì)NAFLD病情也有一定的治療效果[35]。

綜上所述，即使是BMI正?；虻陀谡５娜巳阂踩匀挥邪l(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。代謝因素、基因、腸道菌群和環(huán)境等多種因素共同參與瘦型NAFLD的發(fā)生、發(fā)展，并且還大大增加糖尿病、心血管疾病以及其他代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，治療上仍以飲食干預(yù)和增加運(yùn)動(dòng)等生活干預(yù)為主，輔以部分藥物治療。但是關(guān)于瘦型NAFLD仍存在許多爭(zhēng)議有待解決，比如與胖型NAFLD相比預(yù)后和死亡率如何，有哪些監(jiān)測(cè)指標(biāo)，以及有無(wú)更好的治療方法，因此仍需進(jìn)一步研究探索瘦型NAFLD的相關(guān)問(wèn)題。