術(shù)前NLR水平與原發(fā)性肝癌患者肝切除術(shù)后肝衰竭的相關(guān)性

朱翊 趙萍 李杰珍 冉博

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)主要受中性粒細(xì)胞(neutrophils，NE)、淋巴細(xì)胞(lymphocyte，LY)水平的影響，能夠顯著反映機(jī)體免疫功能[1]。研究表明，腫瘤組織可分泌白細(xì)胞介素-1及腫瘤壞死因子，致使體內(nèi)NE過(guò)表達(dá)，而NE過(guò)表達(dá)又可改變腫瘤組織的生長(zhǎng)環(huán)境，使環(huán)境更利于腫瘤生長(zhǎng)[2]。且有諸多報(bào)道顯示，LY可間接或直接殺死腫瘤，是維持機(jī)體免疫功能的重要因子之一，能夠激活腫瘤免疫；同時(shí)，LY低表達(dá)可為腫瘤浸潤(rùn)提供[3-4]。研究指出，NE、LY的絕對(duì)值能夠作為炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物進(jìn)行研究，但NE、LY的絕對(duì)值具有不穩(wěn)定性，故臨床上多通過(guò)易檢測(cè)、可重復(fù)且價(jià)格低廉的NLR作為炎癥反應(yīng)檢測(cè)指標(biāo)[5]。且有相關(guān)研究表明，術(shù)前NLR表達(dá)情況可能是子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后發(fā)生病死的影響因素之一[6]。故推測(cè)術(shù)前NLR水平對(duì)原發(fā)性肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭有影響，但相關(guān)研究較少。本研究主要觀察原發(fā)性肝癌肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭患者術(shù)前NLR表達(dá)情況，并分析NLR與原發(fā)性肝癌肝切除術(shù)后肝衰竭的關(guān)系。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析，收集2017年3月至2019年11月期間新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院完成肝切除術(shù)治療與術(shù)后隨訪的274例原發(fā)性肝癌患者作為肝癌組，并收集同期醫(yī)院完成治療與隨訪并經(jīng)組織病理證實(shí)為肝臟良性腫瘤的67例患者作為對(duì)照組。肝癌組中男性146例，女性128例；年齡48～69歲，平均年齡(59.24±3.74)歲；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平400～501 IU/L，平均γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平(469.85±16.49)IU/L；堿性磷酸酶水平313～389 IU/L，平均堿性磷酸酶水平(367.13±9.52)IU/L；乳酸脫氫酶水平314～386 IU/L，平均乳酸脫氫酶水平(346.89±13.05)IU/L；α-L-巖藻糖甘酶水平65～90 IU/L，平均α-L-巖藻糖甘酶水平(71.35±5.12)IU/L；甲胎蛋白水平456～576 IU/L，平均甲胎蛋白水平(465.15±5.24)IU/L。對(duì)照組中男性39例，女性28例；年齡47～70歲，平均年齡(58.98±3.56)歲；γ-GT水平393～512 IU/L，平均γ-GT水平(468.97±16.52)IU/L；ALP水平312～388 IU/L，平均ALP水平(366.99±9.48)IU/L；LDH水平313～387 IU/L，平均LDH水平(345.96±13.24)U/L；AFU水平66～91 IU/L，平均AFU水平(72.03±5.06)IU/L；AFP水平454～575 IU/L，平均AFP水平(466.11±5.03)IU/L。統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比兩組一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可對(duì)比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性肝癌患者經(jīng)組織病理確診；②肝臟良性腫瘤經(jīng)組織病理證實(shí)為良性；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；⑥臨床資料保存完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心功能、腎功能衰竭的患者；②合并其他惡性腫瘤的患者；③合并嚴(yán)重傳染性疾病或感染性疾病的患者；④合并免疫系統(tǒng)性疾病的患者。

四、研究方法

(一)NE、LY及NLR水平檢測(cè) 分別于患者入院第二天早晨，空腹抽取患者靜脈血4 mL，使用南京貝登醫(yī)療股份有限公司提供的型號(hào)為BC-5000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)患者的NE、LY水平，并計(jì)算NLR水平。

(二)肝衰竭發(fā)生情況 記錄原發(fā)性肝癌患者肝切除術(shù)后肝衰竭發(fā)生情況，肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝衰竭診療指南》[7]。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、肝癌組與對(duì)照組術(shù)前NE、LY及NLR水平比較

肝癌組術(shù)前NE及NLR水平均高于對(duì)照組，LY水平低于地對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 肝癌組與對(duì)照組術(shù)前NE、LY及NLR水平比較(，×109/L)

二、肝衰竭發(fā)生情況

274例原發(fā)性肝癌患者中，肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的患者有32例，占比為11.68%(32/274)；未發(fā)生肝衰竭的患者有242例，占比為88.32%(242/274)。

三、發(fā)生肝衰竭組與未發(fā)生肝衰竭組術(shù)前NE、LY及NLR水平比較

發(fā)生肝衰竭組術(shù)前NE、NLR水平均高于未發(fā)生肝衰竭組，LY水平低于未發(fā)生肝衰竭組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

四、術(shù)前NLR水平對(duì)原發(fā)性肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的影響分析

將原發(fā)性肝癌患者術(shù)前NLR水平作為協(xié)變量，肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭作為因變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，經(jīng)二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前NLR過(guò)表達(dá)是原發(fā)性肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的影響因素(OR>1，P<0.05)。見(jiàn)表3。

五、術(shù)前NLR水平預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的價(jià)值分析

將原發(fā)性肝癌患者術(shù)前NLR水平作為檢驗(yàn)變量，肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭作為狀態(tài)變量(1=發(fā)生，0=未發(fā)生)，經(jīng)ROC曲線分析結(jié)果顯示，術(shù)前NLR水平預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的AUC為0.812，>0.80，預(yù)測(cè)價(jià)值較理想。見(jiàn)圖1。AUC的95%CI為0.703～0.921，標(biāo)準(zhǔn)誤0.055，P<0.001，最佳閾值2.034，特異度0.988，靈敏度0.875，約登指數(shù)0.863。

討 論

研究指出，原發(fā)性肝癌患者中有80%～90%的人合并不同程度的肝硬化，肝硬化可降低患者肝臟組織再生能力，進(jìn)而增加肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)[8]。合并肝硬化的原發(fā)性肝癌患者在肝切除術(shù)后可出現(xiàn)肝衰竭，致使肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子低表達(dá)，減少肝臟再生體積，增加原發(fā)性肝癌患者術(shù)后病死風(fēng)險(xiǎn)[9]。

表2 發(fā)生肝衰竭組與未發(fā)生肝衰竭組術(shù)前NE、LY及NLR水平比較()

表3 術(shù)前NLR水平對(duì)原發(fā)性肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的影響分析

圖1 術(shù)前NLR水平預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的ROC曲線圖

研究表明，原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展與全身或局部炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)的發(fā)生不僅可促使大量新血管生成，也可阻止細(xì)胞凋亡，損壞脫氧核糖核酸(deoxyriboNucleic acid，DNA)，進(jìn)而促進(jìn)肝臟癌變程度進(jìn)一步發(fā)展[10]。NE經(jīng)酶的作用可分泌大量激素物質(zhì)，這些激素物質(zhì)不僅能夠有效調(diào)節(jié)血管口徑，提高血管通透性，且可引發(fā)炎癥反應(yīng)及疼痛，進(jìn)而影響凝血功能[11]。研究指出，NE是炎癥反應(yīng)發(fā)生與發(fā)展的主要因子之一，NE可直接影響宿主細(xì)胞免疫功能，進(jìn)而降低宿主細(xì)胞抗癌能力；同時(shí)，NE可釋放大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，促使毛細(xì)血管增生，為腫瘤組織的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移提供有利條件[12]。LY作為體積最小的白細(xì)胞，是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分，可主導(dǎo)淋巴系統(tǒng)內(nèi)的大部分免疫功能[13]。報(bào)道顯示，LY能夠顯著阻止腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖及遷移，繼而發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。相關(guān)文獻(xiàn)指出，LY低表達(dá)能夠降低機(jī)體的抗癌能力，且LY與機(jī)體免疫反應(yīng)有關(guān)，能夠直接殺滅腫瘤細(xì)胞[15]。NLR表達(dá)情況受NE與LY表達(dá)影響，研究指出，NLR可有效反映機(jī)體炎癥反應(yīng)發(fā)生程度，且效果分別優(yōu)于NE、LY單一指標(biāo)[16]。術(shù)前NLR過(guò)表達(dá)已被研究證實(shí)是腎癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可顯著提高腎癌患者病死風(fēng)險(xiǎn)[17]。此外，NLR水平是非小細(xì)胞肺癌獨(dú)立預(yù)后因素[18]。相關(guān)研究證實(shí)，肝衰竭的發(fā)病基礎(chǔ)是大量肝臟細(xì)胞發(fā)生壞死，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而引發(fā)多種炎癥反應(yīng)，促使肝臟發(fā)生缺血性損傷，引發(fā)肝功能障礙。故推測(cè)NLR也可能參與了原發(fā)性肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的發(fā)病過(guò)程，可能對(duì)早期評(píng)估原發(fā)性肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭有一定價(jià)值。

本次研究結(jié)果顯示，肝癌組術(shù)前NE及NLR水平均高于對(duì)照組，LY水平低于地對(duì)照組，初步表明術(shù)前NLR異常表達(dá)可能參與了原發(fā)性肝癌的發(fā)生，該結(jié)果也可能提示了術(shù)前NLR對(duì)患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的預(yù)測(cè)價(jià)值。進(jìn)一步比較不同肝衰竭原發(fā)性肝癌患者術(shù)前NE、LY及NLR水平，結(jié)果顯示，發(fā)生肝衰竭組術(shù)前NE、NLR水平均高于未發(fā)生肝衰竭組，LY水平低于未發(fā)生肝衰竭組，進(jìn)一步表明術(shù)前NLR異常表達(dá)與原發(fā)性肝癌患者術(shù)后肝切除術(shù)后肝衰竭的發(fā)生有一定內(nèi)在聯(lián)系。做二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前NLR過(guò)表達(dá)是原發(fā)性肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的影響因素；最后繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，術(shù)前NLR水平預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌患者肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的AUC為0.812，>0.80，預(yù)測(cè)價(jià)值較理想。上述結(jié)果均證實(shí)，術(shù)前NLR表達(dá)與原發(fā)性肝癌患者肝切除術(shù)后肝衰竭有關(guān)，可作為患者術(shù)后肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。但本研究仍存在較多不足之處，如本研究采取回顧性分析，回顧性分析在搜集患者臨床資料時(shí)，具有諸多不可控制的因素，符合條件的樣本數(shù)量較少、典型案例較少、研究數(shù)據(jù)不具有代表性等。鑒于此，希望未來(lái)能夠開(kāi)展多中心、大樣本的前瞻性研究，加以佐證本次研究數(shù)據(jù)，以提高其可信度，旨在為未來(lái)臨床該類患者的治療提供科學(xué)依據(jù)。