急性侵襲性真菌性鼻竇炎致海綿竇綜合征的臨床分析

徐菲菲 陳斌 毛涌

急性侵襲性真菌性鼻竇炎（acute invasive fungal rhinosinusitis,AIFRS）以真菌侵入鼻腔和鼻竇為特征，易侵犯鼻腔及鼻竇的毗鄰結(jié)構(gòu)，包括硬腭、眼眶、面部皮膚及海綿竇（cavernous sinus,CS）等顱內(nèi)結(jié)構(gòu)，是一種高度致死性（死亡率50%～80%）、進(jìn)行性的真菌性鼻竇炎及周圍結(jié)構(gòu)感染，常伴顱內(nèi)外并發(fā)癥[1]。病理可見(jiàn)真菌侵及鼻竇黏膜、黏膜下層、血管或骨質(zhì)[1]。AIFRS 為機(jī)會(huì)性感染，好發(fā)于免疫功能低下或合并糖尿病的患者，臨床較少見(jiàn)，可侵及顱底引起海綿竇綜合征（cavernous sinus syndrome,CSS）。本文對(duì)我院近年來(lái)收治的5例AIFRS 引起CSS 患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

資料與方法

1 臨床資料

1.1一般資料

本組5例。男2例，女3例；年齡26～72 歲，病程7 天到1 月。3例患者左側(cè)病變，2例右側(cè)。5例患者發(fā)病后逐漸出現(xiàn)CSS，進(jìn)展不一，1例合并眶尖綜合征。CSS 臨床表現(xiàn)主要包括頜面部腫脹疼痛，眼瞼下垂，對(duì)光反射減弱甚至消失等，并發(fā)眶尖綜合征者還會(huì)出現(xiàn)視力障礙，甚至失明。1例患者無(wú)基礎(chǔ)疾病，1例有腎病綜合征，余3例合并糖尿病等多種基礎(chǔ)疾病，見(jiàn)表1。

表1 患者臨床資料匯總表

1.2影像學(xué)檢查

5例患者術(shù)前均行鼻竇CT、MRI 及術(shù)前常規(guī)檢查。術(shù)前CT 示鼻竇軟組織影，部分患者竇內(nèi)混雜高密度影。1例患者海綿竇區(qū)不規(guī)則信號(hào)影，余病例海綿竇未見(jiàn)明顯異常。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查

術(shù)后病理證實(shí)，1例為曲霉菌感染，4例為毛霉菌感染。

2 治療方法

2.1手術(shù)治療

AIFRS 引起CSS 患者多經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療。所有AIFRS 患者均應(yīng)行鼻竇清創(chuàng)術(shù)，需廣泛切除受累的鼻竇黏膜和骨壁，甚至眶和顱底等重要結(jié)構(gòu)，減少真菌負(fù)載。AIFRS 需要組織病理學(xué)確診，術(shù)中冰凍切片可快速診斷。

2.2藥物治療

多數(shù)AIFRS 伴CSS 患者合并有糖尿病等其他基礎(chǔ)疾病，需積極控制。早期予以經(jīng)驗(yàn)性靜脈抗真菌治療。伏立康唑，主要針對(duì)曲霉菌，負(fù)荷劑量400mg bid，維持劑量200 mg bid；兩性霉素B，主要針對(duì)毛霉菌，靜脈劑量為0.25～1.0 mg·kg-1·d-1，總劑量為2～4g，持續(xù)6～8 周；繼發(fā)于腎毒性的患者毛霉菌感染，選擇脂質(zhì)體兩性霉素B，濃度為3～5 mg·kg-1·d-1，毒副作用：血清肌酐升高（>2.5 mg/dL），兩性霉素B 及其脂質(zhì)體用藥期間需監(jiān)測(cè)腎功能；泊沙康唑覆蓋毛霉菌和曲霉菌，400 mg bid，po。另外，鼻腔沖洗可改善局部微環(huán)境，抑制真菌生長(zhǎng)。甲鈷胺等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

2.3術(shù)后定期復(fù)診

建議反復(fù)鼻內(nèi)鏡清創(chuàng)換藥。重點(diǎn)觀察鼻竇是否引流通暢，竇口有無(wú)肉芽組織，竇內(nèi)有無(wú)殘留霉菌團(tuán)塊。必要時(shí)可再次手術(shù)。

結(jié)果

1 一般結(jié)果

1例既往史無(wú)特殊的患者癥狀完全消失，1例有支擴(kuò)、慢阻肺、咯血、冠心病、高血壓及糖尿病的患者遺留失明，余3例癥狀明顯緩解。

2 典型病例

例1，患者女，60 歲，因“劇烈頭痛1 周余，伴復(fù)視3 天”入院。查體：雙側(cè)鼻黏膜充血，中道暢，右上眼瞼下垂，瞳孔直徑3 mm，對(duì)光反射（+），右眼內(nèi)轉(zhuǎn)受限（見(jiàn)圖1）；右側(cè)三叉神經(jīng)眼支、上頜支分布區(qū)域的痛覺(jué)較對(duì)側(cè)明顯減弱。行鼻竇CT 示：蝶竇黏膜增厚，竇內(nèi)軟組織影，竇壁骨質(zhì)破壞變?。ㄒ?jiàn)圖2）。鼻竇MRI 平掃示：眶內(nèi)或顱內(nèi)界限不明晰的信號(hào)異常區(qū)，與鼻竇骨質(zhì)破壞不成正比（見(jiàn)圖3）。以“蝶竇炎伴海綿竇綜合征”收入院，全麻下行雙側(cè)蝶竇開(kāi)放術(shù)。術(shù)中見(jiàn)竇口黏膜水腫，竇內(nèi)粘臭膿涕伴豆渣樣物。術(shù)后病理示：送檢病變組織見(jiàn)霉菌團(tuán)塊，為曲霉菌，黏膜下可見(jiàn)真菌菌絲。予以“伏立康唑400mg，qd”靜脈滴注抗真菌治療，生理鹽水500ml，bid 鼻腔沖洗。1 周后，患者病情好轉(zhuǎn)后出院，囑其繼續(xù)鼻腔沖洗及服用“伏立康唑”，門診復(fù)診，3 月后上瞼下垂恢復(fù)正常，復(fù)視消失。鼻內(nèi)鏡檢查見(jiàn)：竇腔黏膜上皮化，竇壁光滑，未見(jiàn)新生物，見(jiàn)圖4。

圖1

圖2

圖3

圖4

例2，患者男，72 歲。因“左側(cè)鼻背及面頰部麻木感20 d，加重伴視力喪失10 d”入住我科。查體：左眼視力完全喪失，左眼球向外下突出固定，上下眼瞼充血腫脹，上瞼抬舉受限，左側(cè)鼻背、眶周及面頰部充血腫脹，壓痛（+），左側(cè)鼻腔大量褐色干性痂皮附著，鼻腔結(jié)構(gòu)不清，伴左側(cè)頭部疼痛，無(wú)頭暈、惡心、嘔吐（見(jiàn)圖5）。外院左眼部B 超示：左眼玻璃體輕度混濁，視盤水腫，球后積液，眶內(nèi)病變（眶內(nèi)蜂窩組織炎不能排除）；頭部MRI 示：右側(cè)靜脈竇優(yōu)勢(shì)引流，左側(cè)上頜竇及篩竇炎癥，海綿竇區(qū)未見(jiàn)明顯異常。外院考慮“侵襲性真菌性鼻竇炎、海綿竇-眶尖綜合征、眶周及眶內(nèi)蜂窩組織炎”，已予“頭孢類抗菌素”、“伏立康唑”等治療8 d，患者面頰部及眼周腫脹稍消退，左眼視力喪失及頭部疼痛仍無(wú)改善，遂轉(zhuǎn)診我院。既往有“糖尿病”、“高血壓”、“冠心病”、“慢阻肺、支擴(kuò)”。遂以"侵襲性真菌性鼻竇炎、海綿竇-眶尖綜合征"收入院。鼻竇CT：雙側(cè)上頜竇、蝶竇、左側(cè)篩竇、額竇炎癥，鼻前庭內(nèi)斑片影，左側(cè)顏面部皮下腫脹，左側(cè)眼眶內(nèi)脂肪間隙稍模糊（見(jiàn)圖6）。排除手術(shù)禁忌后行鼻內(nèi)鏡下左側(cè)鼻腔病灶清除及鼻竇開(kāi)放術(shù)+眶減壓術(shù)及視神經(jīng)加壓術(shù)。術(shù)中見(jiàn)鼻腔內(nèi)大量黑色壞死結(jié)痂，中鼻甲結(jié)構(gòu)破壞。術(shù)后病理回報(bào)：送檢組織培養(yǎng)可見(jiàn)毛霉菌（見(jiàn)圖7），黏膜下及部分骨質(zhì)可見(jiàn)菌絲。遂調(diào)整抗真菌藥為脂質(zhì)體兩性霉素B 聯(lián)合泊沙康唑。前者有腎毒性，起始劑量0.1 mg/kg/d，觀察生命體征，關(guān)注腎功能，次日增至0.2 mg·kg-1·d-1，逐步增至1 mg·kg-1·d-1維持。泊沙康唑400 mg，bid。同時(shí)，生理鹽水鼻腔沖洗，每周鼻內(nèi)鏡換藥。術(shù)后1 月，除遺留左眼失明外，余癥狀好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定后出院。出院后繼續(xù)口服泊沙康唑400 mg 抗真菌治療，定期復(fù)診。

圖5：例2a 患者術(shù)前表現(xiàn)為左上下眼瞼充血腫脹，上瞼抬舉受限，左側(cè)鼻背、眶周及面頰部充血腫脹。b 術(shù)后第10 天，左眼部、面部腫脹較前減輕。

圖6

圖7：例2 患者術(shù)后病理。送檢組織見(jiàn)霉菌團(tuán)塊，免疫組化結(jié)果：廣CK（上皮+）CK8（+），Ki-67（+約5%），特殊染色結(jié)果（圖7）：PAS（+），六氨銀（+）。分泌物培養(yǎng)見(jiàn)“毛霉菌”。

討論

AIFRS 指真菌菌絲侵及鼻腔鼻竇黏膜、黏膜下、血管及骨質(zhì)等組織，并向鄰近結(jié)構(gòu)侵犯所造成的嚴(yán)重病變，具有起病急（病程<4 周）、進(jìn)展快、病死率高的特點(diǎn)[2]。AIFRS 起病時(shí)，往往缺乏特異性癥狀。隨后，可以出現(xiàn)面部腫痛、腭部壞死、眼肌麻痹、眼球突出、視力喪失、顱神經(jīng)麻痹等癥狀[3]。免疫功能低下、糖尿病為臨床常見(jiàn)病因[4]。急性侵襲性真菌性鼻竇炎多為毛霉菌侵襲，慢性者多為曲霉菌[1]。進(jìn)一步明確真菌類型可指導(dǎo)臨床用藥。曲霉菌則以其特有的間隔，有規(guī)律的分支菌絲為特征，分支角度為45°；而毛霉菌病則以其非平行的90°分支菌絲為特征，形成不規(guī)則的模式，沒(méi)有間隔。然毛霉菌有很強(qiáng)的侵襲力和親血管性，當(dāng)毛霉菌為致病菌時(shí)，鼻內(nèi)會(huì)出現(xiàn)大范圍黑色壞死結(jié)痂，這也被認(rèn)為是AIFRS特征性表現(xiàn)[5]。

AIFRS 的診斷需綜合臨床表現(xiàn)、專科查體、影像學(xué)、病原學(xué)及病理檢查。因真菌團(tuán)塊富含磁性金屬元素，影像學(xué)特征性表現(xiàn)為鼻竇CT 上高密度鈣化影，MRI 上T1、T2 低信號(hào)[6]。當(dāng)高度懷疑AIFRS 感染時(shí)，要盡快進(jìn)行詳細(xì)的鼻內(nèi)鏡檢查，并對(duì)可疑病變組織活檢，這有助于快速有效地診斷疑似AIFRS 的患者[7]。典型的內(nèi)鏡檢查表現(xiàn)包括紫黑色結(jié)痂、壞死、潰瘍、菌絲。另外，也可通過(guò)G 試驗(yàn)（真菌感染定量檢測(cè)，即1-3-β-D 葡聚糖檢測(cè)，簡(jiǎn)稱G 試驗(yàn)）或/和GM 試驗(yàn)[曲老特異性抗原（半乳甘聚糖）檢測(cè)]早期篩查診斷真菌感染[8]。組織病理學(xué)檢查是診斷AIFRS 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可見(jiàn)黏膜、黏膜下層、血管或鼻竇骨質(zhì)中的真菌元素[1]。AIFRS 患者出現(xiàn)CS 受累癥狀，則可確診AIFRS 伴CSS。

CSS 指累及第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ（V1、V2）或第Ⅵ顱神經(jīng)中的兩個(gè)或多個(gè)，或僅累及其中一個(gè)并伴有神經(jīng)影像學(xué)證實(shí)的CS 病變[9]。因CS 與篩竇和蝶竇之間有廣泛的血管聯(lián)系，AIFRS 極易蔓延至CS 引起真菌性CSS[9]。例1 患者表現(xiàn)為第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對(duì)顱神經(jīng)及第Ⅴ對(duì)顱神經(jīng)眼支、上頜支受累，符合典型的CSS。術(shù)后CS 區(qū)壓迫得以去除，真菌性CSS 逐漸消失。例2患者出現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、V、Ⅵ對(duì)腦神經(jīng)受累癥狀，考慮CSS 合并眶尖綜合征。術(shù)后，除視力無(wú)改善外，其余癥狀逐漸減輕。考慮AIFRS 已對(duì)視神經(jīng)造成永久性損傷。因此，AIFRS 的早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療可有效改善預(yù)后。

AIFRS 治療原則：早發(fā)現(xiàn)、早診斷，盡早手術(shù)清除病灶，局部、全身給予抗真菌藥。當(dāng)免疫功能受損的患者出現(xiàn)發(fā)燒和/或鼻竇癥狀和/或顱神經(jīng)受累癥狀時(shí)，必須高度重視，即刻鼻內(nèi)鏡檢查，并活檢，確診后立即手術(shù)[1]?；虮M早明確病理診斷，積極治療糖尿病等基礎(chǔ)疾病，改善患者免疫功能狀態(tài)的同時(shí)，盡快手術(shù)[5]。根治性清創(chuàng)是關(guān)鍵，去除所有壞死組織、暴露新鮮創(chuàng)面，減少真菌負(fù)載，提高藥物組織滲透率。

AIFRS 伴CSS 患者宜采用以手術(shù)為主的綜合治療方法。手術(shù)目的在于清除真菌病灶，充分開(kāi)放鼻竇，通暢引流，破壞真菌生長(zhǎng)微環(huán)境。手術(shù)清創(chuàng)范圍與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，一般通過(guò)鼻內(nèi)鏡完成，若病變波及眼眶、顱內(nèi)或腭部，需行開(kāi)放性清創(chuàng)手術(shù)。例2 患者已累及眶內(nèi)，出現(xiàn)左眼失明，建議行眶內(nèi)容物清除術(shù)，但患者及家屬拒絕，遂行鼻內(nèi)鏡下左側(cè)鼻腔清創(chuàng)+眶減壓術(shù)+視神經(jīng)減壓術(shù)。及時(shí)靜脈應(yīng)用抗真菌藥物很有必要，一般持續(xù)4～8 周。常用抗真菌藥包括兩性霉素B 及其脂質(zhì)體、伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑等，首選廣譜抗真菌藥兩性霉素B，但需監(jiān)測(cè)腎功能。例1 曲霉菌感染，選用伏立康唑抗真菌治療。而例2 患者術(shù)后3 d 確診為毛霉菌感染，調(diào)整為脂質(zhì)體兩性霉素B 聯(lián)合泊沙康唑抗真菌治療。研究表明，術(shù)后嚴(yán)密隨訪，可提高患者預(yù)后水平[10]。重要器官切除有時(shí)是必須的，但也要慎重。