鐵死亡相關(guān)機(jī)制及其在腎臟相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展

孫佳賓，岳明豪，劉 贊，夏舜堯，修有成

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，哈爾濱 150001）

細(xì)胞死亡對(duì)機(jī)體正常生長(zhǎng)發(fā)育、維持動(dòng)態(tài)平衡和預(yù)防癌癥等增殖性疾病至關(guān)重要。研究人員曾經(jīng)認(rèn)為細(xì)胞凋亡是唯一的細(xì)胞死亡形式，但隨著研究的深入，他們又發(fā)現(xiàn)了不同于細(xì)胞凋亡的死亡形式，如凋亡、壞死性凋亡、細(xì)胞自噬、細(xì)胞焦亡以及鐵死亡（ferroptosis）［1］。鐵死亡是一種全新的細(xì)胞死亡形式，與之前發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式完全不同（表1），其主要特點(diǎn)為鐵離子累積與脂質(zhì)過氧化的發(fā)生。近年來，越來越多的研究表明鐵死亡與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如帕金森病、缺血再灌注損傷等［2］，此外，鐵死亡與腎臟相關(guān)疾病有密切關(guān)系，但鐵死亡與腎臟相關(guān)疾病的確切機(jī)制尚未探明。本文將對(duì)鐵死亡相關(guān)機(jī)制及其在腎臟相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對(duì)其發(fā)展前景進(jìn)行展望。

表1 五種細(xì)胞死亡形式的比較Tab. 1 Comparison of five types of cell death

1 鐵死亡的發(fā)現(xiàn)過程及其特點(diǎn)

在2003年的一項(xiàng)研究中，Dolma等［3］發(fā)現(xiàn)了Erastin和RAS選擇性致死蛋白3（RAS-selective lethality protein 3，RSL3）對(duì)RAS突變細(xì)胞具有選擇性致死作用。2007年，Yagoda等［4］發(fā)現(xiàn)由Erastin所導(dǎo)致的細(xì)胞死亡是與細(xì)胞凋亡、壞死和自噬不同的細(xì)胞死亡形式，其形態(tài)學(xué)特征主要為線粒體完整性的消失。2008年，Chen等［5］提出了該死亡形式與細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平升高有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)該過程可通過抑制細(xì)胞攝取鐵來終止。2012年，Dixon等［6］正式命名了該種細(xì)胞死亡形式——鐵死亡。鐵死亡在形態(tài)學(xué)以及生化特征上與細(xì)胞凋亡等細(xì)胞死亡形式不同。在形態(tài)學(xué)上，鐵死亡主要表現(xiàn)為細(xì)胞膜斷裂和出泡、線粒體嵴縮小、線粒體雙層膜密度增加。在生化特征方面，鐵死亡主要表現(xiàn)為ROS的聚集、脂質(zhì)過氧化物含量的增多以及細(xì)胞內(nèi)鐵離子的累積［6］。

2 鐵死亡的相關(guān)機(jī)制

隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)鐵離子代謝紊亂、胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體（cystine/glutamate antiporter，system xc-）的抑制、脂質(zhì)過氧化物的累積、谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）的活性下降為鐵死亡的主要機(jī)制（圖1）。

圖1 鐵死亡發(fā)生的主要機(jī)制Fig. 1 Main mechanism of ferroptosis

2.1 鐵代謝異常

鐵在人體中是一種參與多項(xiàng)生理活動(dòng)發(fā)生的重要元素，如同蛋白質(zhì)形成血紅蛋白、參與氧的運(yùn)輸、構(gòu)成人體所必須的酶。鐵離子的累積是鐵死亡的主要特征之一。但是，目前鐵在鐵死亡發(fā)生過程中的具體機(jī)制尚未被完全揭示［5］。先前的研究證明，鐵螯合劑去鐵胺可以通過減少細(xì)胞內(nèi)鐵離子含量進(jìn)而抑制鐵死亡的發(fā)生［6］，而細(xì)胞內(nèi)鐵離子含量的增多可促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生［7］，表明鐵離子累積在鐵死亡發(fā)生過程中起重要作用。Alvarez等［8］的研究發(fā)現(xiàn)，鐵硫簇生物合成酶（iron-sulfur cluster biosynthetic enzyme，NFS1）可以通過抑制細(xì)胞內(nèi)鐵水平的升高進(jìn)而抵抗鐵死亡的發(fā)生。鐵硫簇是細(xì)胞鐵水平的傳感器，在高氧條件下，鐵硫簇會(huì)快速降解，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鐵硫簇水平過低時(shí)，細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鐵的分子會(huì)釋放更多的鐵，從而發(fā)生鐵死亡。而NFS1可以從半胱氨酸中吸收更多的硫元素，使鐵硫簇總量增加，進(jìn)而抑制鐵離子的釋放，抑制鐵死亡的發(fā)生。Fang等［9］和Chang等［10］的研究中均觀察到，血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HMOX1）可通過促進(jìn)血紅素分解釋放鐵離子，從而誘發(fā)鐵死亡的發(fā)生。綜上可知，雖然鐵離子在鐵死亡中的作用機(jī)制仍不完全清楚，但鐵代謝紊亂在鐵死亡發(fā)生過程中的關(guān)鍵作用是毋庸置疑的。

2.2 GPX4

GPX4是已知的唯一能夠直接清除脂質(zhì)過氧化物的酶，可以谷胱甘肽為輔助因子將有害的脂質(zhì)過氧化物還原為無害的物質(zhì)，從而打斷脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而抑制鐵死亡［11］。其具體化學(xué)機(jī)制為GPX4在脂質(zhì)過氧化物中發(fā)生親核取代，將脂質(zhì)過氧化物還原為脂質(zhì)醇，從而抑制脂質(zhì)過氧化的發(fā)生［12］。Yang等［13］證明了GPX4是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并且可以在小鼠腫瘤移植瘤中通過抑制GPX4誘導(dǎo)鐵死亡。Gaschler等［14］的研究發(fā)現(xiàn)，五元環(huán)過氧化物1，2可以通過間接失活GPX4來增加細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。由此可見，GPX4是鐵死亡的調(diào)控過程中的重要因子。

2.3 脂質(zhì)過氧化

脂質(zhì)過氧化在鐵死亡發(fā)生過程中起驅(qū)動(dòng)作用，可以通過非酶促的方式完成，也可通過酶促反應(yīng)發(fā)生。例如，鐵可以通過增加花生四烯酸脂加氧酶（arachidonate lipoxygenase，ALOX）的活性來引起鐵死亡。ALOX是一類非血紅素的含鐵酶，可以催化多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）的氧化生成丙二醛和4-羥基壬烯醛等產(chǎn)物，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生［15］。Imai等［11］在研究中使用經(jīng)過降低PUFAs含量處理的細(xì)胞誘導(dǎo)鐵死亡，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過處理后的細(xì)胞脂質(zhì)過氧化水平降低會(huì)導(dǎo)致其鐵死亡敏感性大幅度降低。Yan等［16］發(fā)現(xiàn)，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的氧化還原酶原葉綠素酸酯氧化還原酶和細(xì)胞色素B5還原酶1將來源于還原型輔酶2［NAD（P）H］的電子傳給氧氣生成過氧化氫，并同二價(jià)鐵離子發(fā)生了芬頓反應(yīng)，形成了活躍的羥基自由基，造成了脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致了細(xì)胞膜的破壞，從而發(fā)生鐵死亡，揭示了鐵死亡發(fā)生過程中膜損傷的機(jī)制。Doll等［17］發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈酯酰輔酶A合成酶4（long-chain acyl-CoA synthetase 4，ACSL4）是GPX4失活時(shí)發(fā)生鐵死亡的關(guān)鍵物質(zhì)。在GPX4失活的情況下，ACSL4仍然可以促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，從而促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生。因此，脂質(zhì)過氧化是驅(qū)動(dòng)鐵死亡的關(guān)鍵因素。

2.4 system xc-

system xc-是一種細(xì)胞表面鈉離子非依賴性的胱氨酸-谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由12次跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）通過二硫鍵連接到單次跨膜調(diào)節(jié)亞基溶質(zhì)載體家族3成員2（solute carrier family 3 member 2，SLC3A2）上組成，可介導(dǎo)胱氨酸和谷氨酸以1∶1的比例在細(xì)胞內(nèi)外交換。胱氨酸在細(xì)胞內(nèi)被還原為半胱氨酸之后合成谷胱甘肽，谷胱甘肽在谷胱甘肽過氧化物酶的作用下還原活性氧和活性氮。Erastin可通過抑制system xc-介導(dǎo)的胱氨酸攝取損害細(xì)胞的抗氧化防御，從而促進(jìn)ROS的累積，進(jìn)而促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生［3］。Chang等［10］通過研究發(fā)現(xiàn)，SLC7A11的增加能夠明顯抑制鐵死亡的發(fā)生。在另一項(xiàng)研究中，Liu等［18］則發(fā)現(xiàn)抑制SLC7A11的表達(dá)能夠使細(xì)胞對(duì)鐵死亡更加敏感。隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄激活因子3［19］、beclin1［20］、卵巢腫瘤相關(guān)蛋白酶B1［21］等因子同樣可通過抑制system xc-促進(jìn)ROS的累積，進(jìn)而促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生。由此可見，system xc-在鐵死亡的發(fā)生過程中起重要作用。

2.5 p53

p53是一種重要的抑癌基因，其所介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡在阻礙癌癥發(fā)生的過程中起重要作用。雖然p53的一些靶點(diǎn)已被確定，但目前p53抑制腫瘤的機(jī)制還不完全清楚［18］。Jiang等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，p53可通過抑制SLC7A11的表達(dá)來抑制胱氨酸的攝取，使谷胱甘肽生成量大量減少，從而促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡。Chu等［23］研究發(fā)現(xiàn)，敲除花生四烯酸12后鐵死亡的發(fā)生被特異性阻斷，因此可以證明，p53通過抑制SLC7A11間接激活了ALOX12的功能，從而導(dǎo)致ROS應(yīng)激后花生四烯酸12依賴性的鐵死亡。其他研究表明，p53能抑制鐵死亡的發(fā)生，如使用nutlin3恢復(fù)野生型p53活性可以使纖維肉瘤、腎癌和骨肉瘤免于抑制System xc-所致的鐵死亡［24］。Xie等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，p53可通過阻斷二肽基肽酶-4的活性抑制Erastin誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的鐵死亡敏感性。綜上可知，p53在鐵死亡中起重要作用，其機(jī)制較為復(fù)雜，亟待深入研究。

2.6 其他機(jī)制

電壓依賴性陰離子通道（voltage-dependent anion channels，VDACs）是位于線粒體外膜的一種通道蛋白，在線粒體和其他細(xì)胞器通信過程中起重要作用［26］。Yagoda等［4］發(fā)現(xiàn)，Erastin可通過直接與VDAC2/3結(jié)合改變線粒體膜外膜的通透性，從而降低NADH的氧化速率，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。

鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein1，F(xiàn)SP1）在既往的研究中被認(rèn)為具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。Doll等［27］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SP1豆蔻?；罂赏ㄟ^NAD（P）H還原輔酶Q10抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制鐵死亡的發(fā)生。此外pi3k-akt-mtor［28］、p62-Keap1-NRF2 ［17］信號(hào)通路也在鐵死亡發(fā)生過程中起到負(fù)性的調(diào)控作用。

綜上可知，鐵死亡的相關(guān)研究尚處于初步階段，鐵死亡的具體機(jī)制尚未完全清楚，后續(xù)研究可以著手于探究鐵死亡的具體機(jī)制，進(jìn)而找到更多調(diào)控鐵死亡發(fā)生的方式，以期應(yīng)用于臨床。

3 鐵死亡在腎臟相關(guān)疾病中的研究

先前的研究表明，鐵死亡在多種疾病中起重要作用［29］。同樣，在腎臟相關(guān)疾病中也有鐵死亡的發(fā)生。本文對(duì)鐵死亡在不同腎臟疾病進(jìn)展中作用的最新研究進(jìn)行總結(jié)，為這些疾病的治療和預(yù)防提供更多信息。

3.1 腎癌

腎細(xì)胞癌簡(jiǎn)稱腎癌，是腎最常見的惡性腫瘤，占腎惡性腫瘤的85%～90%，根據(jù)病理分型可分為透明細(xì)胞癌、嫌色細(xì)胞癌、腎乳頭狀細(xì)胞癌、髓樣癌以及未分化癌［30］。據(jù)流行病學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，腎細(xì)胞癌的發(fā)病率僅次于膀胱腫瘤，在我國泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中排第二位，且呈逐年上升趨勢(shì)［31］。腎細(xì)胞癌的主要治療方法為手術(shù)治療以及放化療。雖然近來在腎細(xì)胞癌的治療方法上取得了一定的進(jìn)步，但預(yù)后仍不甚理想，因此迫切需要探索其治療的新靶點(diǎn)。大量研究表明，誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡可能是腎細(xì)胞癌治療的新方向。Yang等［13］在研究中檢測(cè)了117種癌細(xì)胞對(duì)Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性，發(fā)現(xiàn)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和腎透明細(xì)胞癌（clear cell renal cell cancer，ccRCC）對(duì)GPX4調(diào)節(jié)的鐵死亡特別敏感。Zou等［32］研究發(fā)現(xiàn)，GPX4抑制劑對(duì)透明細(xì)胞癌殺傷性較強(qiáng)，GPX4的減少是鐵死亡發(fā)生的關(guān)鍵因素。他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腎癌細(xì)胞中高表達(dá)的缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF）通路中的低氧誘導(dǎo)因子2α通過hilpda富集不飽和脂肪酸進(jìn)而增強(qiáng)ccRCC的鐵死亡敏感性，希佩爾林道（von hippel-lindau，VHL）基因是ccRCC中主要的抑癌因子。Miess等［33］發(fā)現(xiàn)，外源性高表達(dá)細(xì)胞內(nèi)VHL基因能夠減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)氧化物，從而抑制鐵死亡的發(fā)生。該研究證實(shí)了VHL是調(diào)控ccRCC鐵死亡敏感性的重要基因，證明了VHL誘導(dǎo)的鐵死亡是治療ccRCC的潛在靶點(diǎn)。Mou等［34］通過生物信息學(xué)手段發(fā)現(xiàn)，ccRCC中核受體輔激活蛋白4（nuclear receptor coactivator 4，NCOA4）的表達(dá)降低，并與ccRCC患者不良預(yù)后相關(guān)，而NCOA4與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)，其減少將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性降低。因此，通過靶向NCOA4促進(jìn)鐵死亡可能是治療ccRCC的有效方法。然而該結(jié)論僅僅通過生物信息分析論證，并不完全可靠，需要進(jìn)一步的試驗(yàn)論證其有效性。青蒿琥酯（artesunate，ART）是一種來源于中藥青蒿的化學(xué)物質(zhì)，在多種腫瘤中顯示出抗腫瘤作用［35］。Markowitsch等［36］的研究發(fā)現(xiàn)，ART可通過誘導(dǎo)耐藥腎癌細(xì)胞鐵死亡，顯著抑制腎癌細(xì)胞的進(jìn)展。這表明ART有希望作為一種有效的用于耐藥腎細(xì)胞癌患者治療的新藥物，以解決腎細(xì)胞癌耐藥的問題。

遺傳性平滑肌瘤病腎癌是一種延胡索酸水化酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）胚系突變來源的常染色體顯性遺傳病。其發(fā)病率低，多為單發(fā)，但多半在首診時(shí)即出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，中位生存率為24個(gè)月［37］。雖然在其發(fā)病機(jī)制等方面取得了一定進(jìn)展，但其治療手段仍以手術(shù)治療為主，且治療效果較差，因此尋找更佳的治療手段對(duì)延長(zhǎng)病人生存期非常重要。Michael等［38］的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳性平滑肌瘤病腎癌細(xì)胞由于FH的失活，其中的GPX4會(huì)琥珀酸化，進(jìn)而其活性降低，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2 related factor，NRF2）活性增加，從而避免鐵死亡的發(fā)生。研究人員提出，未來的研究可以探索可應(yīng)用于人體的NRF2活性抑制劑，或者研發(fā)出針對(duì)琥珀酸化的GPX4的抑制劑，促使遺傳性平滑肌瘤病腎癌細(xì)胞的鐵死亡，誘導(dǎo)腎癌細(xì)胞鐵死亡，為治療該疾病提供更好的選擇。這可能是精準(zhǔn)治療腎癌的新方向。

3.2 多囊腎

常染色體顯性遺傳性多囊腎?。╝utosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是最常見的遺傳性腎病。多囊腎的典型表現(xiàn)是患者雙側(cè)腎出現(xiàn)大量腎囊腫，且囊腫隨著年齡增長(zhǎng)不斷擴(kuò)大，壓迫正常的腎臟組織，導(dǎo)致50%以上的患者發(fā)展為終末期腎?。?9］。目前多囊腎的治療手段為對(duì)癥治療，并不能延緩病情進(jìn)展，因此，找到針對(duì)多囊腎發(fā)病機(jī)制的治療手段尤為重要。Schreiber等［40］發(fā)現(xiàn)多囊腎上皮分泌氯化物，氯化物通道的囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）和跨膜蛋白16A（transmembrane protein 16A，TMEM16A）促進(jìn)脂質(zhì)氧化，從而促進(jìn)多囊腫的增大，而GPX4等活性氧清除劑可使多囊腎增長(zhǎng)速度減慢，鐵抑素-1同樣也能顯著地延緩囊腫的擴(kuò)大。該試驗(yàn)證實(shí)了在多囊腎發(fā)展過程中鐵死亡起促進(jìn)作用。

3.3 急性腎損傷

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是一種可由多種原因?qū)е碌囊约毙阅I功能不全為主要特點(diǎn)的疾病。盡管最近在治療方面取得了進(jìn)展，但其發(fā)病率以及死亡率仍然很高，目前尚無預(yù)防及治療AKI的特效藥物，因此探明其發(fā)病機(jī)制，找到合適靶點(diǎn)，對(duì)AKI的治療極為重要。Zuk等［41］發(fā)現(xiàn)鐵死亡在AKI過程中起促進(jìn)作用。Friedmann等［42］發(fā)現(xiàn)GPX4表達(dá)缺陷的小鼠兩周內(nèi)會(huì)死于急性腎損傷，而減少小鼠體內(nèi)的脂質(zhì)可延長(zhǎng)小鼠的生存期，根據(jù)先前研究推測(cè)，GPX4所致的鐵死亡可能在小鼠急性腎損傷的發(fā)生過程中起了重要作用。15-脂氧合酶（15-lipoxygenase，15-LO）氧化多不飽和磷脂酰乙醇胺（phosphatidylerhanolamine，PE）可實(shí)現(xiàn)鐵死亡，但15-LO通常以游離多不飽和脂肪酸為底物。Wenzel等［43］發(fā)現(xiàn)蛋白激酶抑制劑磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白（phosphatidylerhanolamine binding protein1，PEBP1）與兩種15-LO亞型（15-LO-1和15-LO-2）形成復(fù)合物，并改變它們的底物以產(chǎn)生氫過氧化物-PE，促進(jìn)腎細(xì)胞的鐵死亡。由此可見，PEBP1/15-LO復(fù)合物作為鐵死亡的主要調(diào)節(jié)因子對(duì)人類疾病有著深遠(yuǎn)的影響，是開發(fā)治療AKI藥物的新靶點(diǎn)。多種小分子物質(zhì)可以通過調(diào)控鐵死亡的發(fā)生來抑制AKI的發(fā)生。Martin-Sanchez等［44］的研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡經(jīng)典抑制劑3-氨基-4-環(huán)己基氨基苯甲酸乙酯（ferrostain-1，F(xiàn)ER1）可抑制葉酸所致的AKI發(fā)生，進(jìn)一步表明了鐵死亡在AKI發(fā)生過程中的重要性。研究表明，茯苓酸（pachymic acid，PA）可能直接或間接激活NRF2，上調(diào)下游鐵死亡相關(guān)蛋白GPX4、SLC7A11和血紅素加氧酶（hemeoxygenase1，HO-1）的表達(dá)，抑制鐵死亡發(fā)生，從而對(duì)缺血再灌注所致的小鼠急性腎損傷起保護(hù)作用［42］，但其具體機(jī)制尚未探明，需要進(jìn)一步試驗(yàn)證實(shí)其有效性。Zhang等［45］研究發(fā)現(xiàn)，鳶尾素可通過上調(diào)GPX4改善由缺血再灌注導(dǎo)致的急性腎損傷，提出了鳶尾素可以通過抑制鐵死亡治療AKI。Hu等［46］的研究表明，維生素D受體可以通過上調(diào)GPX4表達(dá)水平抑制鐵死亡的發(fā)生，從而緩解順鉑誘導(dǎo)的AKI。

缺血再灌注損傷是導(dǎo)致AKI的主要原因之一，更好地理解其機(jī)制將為 AKI 的預(yù)防和治療提供更多可能。研究表明，鐵死亡在缺血再灌注損傷中起關(guān)鍵作用［47］。肝再生增強(qiáng)因子（augmenter of liver regeneration，ALR）是一種廣泛分布的多功能生長(zhǎng)因子，在包括腎臟在內(nèi)的所有哺乳動(dòng)物組織中都有表達(dá)，其主要功能是促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和肝再生［48］。Huang等［49］發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注腎損傷小鼠模型中，ALR可以通過GSH-GPX4調(diào)節(jié)鐵死亡的發(fā)生，表明ALR可能是防治缺血再灌注所致的AKI的重要靶點(diǎn)。Ding等［50］研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA（miRNA，microRNA）也可參與鐵死亡的調(diào)控。在缺血再灌注腎損傷的模型中，miR182-5p、miR-373-3p表達(dá)明顯增高，并通過與mRNAGPX4和SLC7A11的3'UTR結(jié)合下調(diào)GPX4和SLC7A11的表達(dá)，從而促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生。這反映了表觀遺傳調(diào)控修飾在鐵死亡中的作用。XJB-5-131是新一代抗氧化劑，具有線粒靶向和自由基清除的雙重作用。Zhao等［51］研究證實(shí)，XJB-5-131可通過抑制脂質(zhì)過氧化特異性抑制鐵死亡，從而緩解缺血再灌注損傷后的急性腎損傷。該研究體現(xiàn)出XJB-5-131在預(yù)防缺血灌注性損傷所致的AKI中的潛力。因此，以誘導(dǎo)鐵死亡為目標(biāo)可能為AKI提供新的預(yù)防及治療手段。但以上研究不足之處在于其多基于嚙齒類動(dòng)物模型，未來可進(jìn)行體外、哺乳動(dòng)物以及臨床試驗(yàn)，從而將研究結(jié)果應(yīng)用于臨床。

4 總結(jié)與展望

鐵死亡是一種可通過多種機(jī)制調(diào)控的，以鐵離子催化的、脂質(zhì)過氧化為特征的程序性死亡形式。目前關(guān)于鐵死亡與腎臟疾病的研究主要集中在腎癌以及AKI上，尚無關(guān)于慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的研究。大量研究證明，鐵死亡在慢性?。ㄈ绻谛牟　柎暮ＤY）中起重要作用［1］，提示鐵死亡在CKD中的研究具有廣泛前景。在表觀遺傳修飾調(diào)控鐵死亡方面，目前僅知道少數(shù)的微小RNA可調(diào)控鐵死亡的發(fā)生［52］，但其他非編RNA在調(diào)控中的作用尚無研究。此外，目前發(fā)現(xiàn)了大量小分子藥物可用于鐵死亡的誘導(dǎo)與抑制，然而這些藥物并未轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用使患者受益。我們認(rèn)為，接下來的研究可以著手于以下幾個(gè)方面：1）對(duì)鐵死亡的發(fā)生機(jī)制進(jìn)一步闡明，尋找更多針對(duì)鐵死亡重要靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)劑；2）繼續(xù)探究鐵死亡調(diào)控機(jī)制與腎臟相關(guān)疾病的關(guān)系，研究鐵死亡在慢性腎臟病中的作用；3）探索表觀遺傳修飾介導(dǎo)的鐵死亡調(diào)控；4）轉(zhuǎn)化目前可用于調(diào)控鐵死亡的小分子藥物，將其用于臨床。

該綜述闡述了鐵死亡的發(fā)生機(jī)制與其在腎臟相關(guān)疾病的研究進(jìn)展，為腎臟相關(guān)疾病的治療、診斷以及相關(guān)研究提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。