金屬催化的雙環(huán)化反應構建稠合氮雜環(huán)骨架方法研究進展

范 威

(滁州城市職業(yè)學院 科研處，安徽 滁州 239000)

噠嗪[1]、嘧啶[2]、萘啶[3]、異喹啉[4]等化合物均為氮雜環(huán)化合物，該類衍生物的合成受到了化學家的格外青睞[5]。如圖1所示，Lenalidomide[6]、Rosettacin[7]、Oxypalmatime[8]等活性分子的關鍵母核都是氮雜環(huán)骨架。利用金屬催化的雙環(huán)化反應(單組分、兩組分和多組分)可以構建多樣的氮雜環(huán)骨架[9]。對這類反應進行總結，將為稠合氮雜環(huán)化合物的創(chuàng)新合成提供思路。

圖1 含有氮雜環(huán)骨架的活性分子

1 單組分雙環(huán)化反應

HUANG F等[10]構建了環(huán)丙并吡咯骨架。該方法通過溴化銅(CuBr2)介導下α-氧代乙烯酮N,S-乙縮醛的分子內氧化環(huán)丙烷化反應，在氬氣條件下合成了37例三元并吡咯衍生物。該反應的優(yōu)點是溫度適宜，缺點是反應時間過長(圖2)。

SHEN W B等[11]構建了環(huán)戊烯并吡咯骨架。該合成路線用一價銅催化烯二炔，最終以66%～87%的產率合成了20例五元并吡咯衍生物。反應涉及α-氧代銅卡賓的形成、卡賓/炔烴復分解、[3+2]環(huán)加成等過程，簡潔高效(圖3)。

圖2 構建環(huán)丙并吡咯骨架

圖3 構建環(huán)戊烯并吡咯骨架

ZHAO S等[12]構建了環(huán)丙并氮雜卓骨架。反應用10 mol%的銥催化1,7-烯炔，在45℃的氯仿溶液中反應，合成了19例三元并氮雜卓衍生物，最高產率達到了98%(圖4)。

圖4 構建環(huán)丙并氮雜卓骨架

SONG L等[13]研究了金(I)催化下N-炔基-2-乙酰胺構建吲哚嗪酮骨架的串聯(lián)轉化反應。該路徑通過連續(xù)的親核環(huán)化/烯炔環(huán)異構化/1,2-遷移過程，在溫和條件下以區(qū)域特異性和會聚方式合成了各種吡咯酮并[1,2-b]異喹啉(圖5)。

圖5 構建吲哚嗪酮骨架

KONISHI K等[14]發(fā)展了銅催化下炔酰肼構建吡唑并噠嗪骨架的順序環(huán)化/遷移反應。該合成策略在氯苯溶液中回流反應0.5 h，通過擴環(huán)合成了N-N稠合的吡唑啉酮。該反應涉及親核加成/1,3-遷移/雙親核取代等過程(圖6)。

圖6 構建吡唑并噠嗪骨架

2 兩組分雙環(huán)化反應

MENG H等[15]報道了由銅/PPh3介導的鄰硝基芳炔與甲基酮肟構建吡咯酮并吡唑骨架的串聯(lián)反應。該策略通過PPh3介導的脫氧環(huán)異構化和銅催化的[3 + 2]吡唑環(huán)化，提供了合成各種吡唑稠合的吲哚酮化合物的可行途徑。該反應以30%～70%的產率合成了35例產物(圖7)。

圖7 構建吡咯酮并吡唑骨架

REDDY C R等[16]研究了室溫下構建吲哚嗪酮骨架的兩組分反應。該合成策略用5 mol%的三價銠催化N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺和1,5-烯炔，反應4～15 h，通過C-H活化過程合成了22例吲哚嗪酮衍生物(圖8)。

圖8 構建吲哚嗪酮骨架

QIAO S等[17]構建了環(huán)戊并吡啶酮骨架。該反應以二烯和烷氧基甲酰肼為原料，鐵為催化劑，過硫酸銨為氧化劑，在80℃的DMSO中反應12 h，合成了四環(huán)稠合的茚并喹啉酮衍生物。該合成方法具有高區(qū)域選擇性和高立體選擇性的特點(圖9)。

GAO Y等[18]描述了10 mol%的三氟甲磺酸銅催化下構建環(huán)戊烯并吡啶骨架的方法，合成了三環(huán)稠合的環(huán)戊烯并喹啉衍生物。該反應的優(yōu)點是反應成本低，溶液綠色環(huán)保，缺點是產率僅為25%(圖10)。

圖9 構建環(huán)戊并吡啶酮骨架

圖10 構建環(huán)戊烯并吡啶骨架

PRADHAN S等[19]構建了咪唑并吡啶骨架。該合成方法用20 mol%的三氟甲烷磺酸鋅催化活性的氮丙啶與N-炔丙基苯胺，在甲苯中合成了17例咪唑并[1,2-a]喹啉化合物。該反應的優(yōu)點是產率和ee值高，但選用的溶劑不綠色環(huán)保(圖11)。

圖11 構建咪唑并吡啶骨架

JI L等[20]在室溫下構建了萘啶骨架。該策略涉及N-芳基丙烯酰胺的氘加成串聯(lián)氰基插入/環(huán)化反應，合成了氘代菲啶衍生物。廉價的Fe(NO3)3·9H2O可以使NaBD4原位生成氘自由基。該反應對各種官能團的耐受性良好(圖12)。

圖12 構建萘啶骨架

LUO X等[21]報道了鈀催化的多米諾Heck/C-H活化/脫羧反應，構建了環(huán)己烯、環(huán)庚烯并吡啶酮骨架。在該反應中，鄰溴代苯甲酸被用作偶聯(lián)劑，通過C(sp2)-Br的裂解和脫羧實現(xiàn)了芳環(huán)的插入，從而合成了各種四環(huán)和五環(huán)稠合氮雜環(huán)。該合成方法的優(yōu)點是區(qū)域選擇性高，底物多樣(圖13)。

圖13 構建環(huán)己烯、環(huán)庚烯并吡啶酮骨架

3 多組分雙環(huán)化反應

HUANG K等[22]構建了吡咯并吡啶骨架。該反應用四(三苯基膦)鈀催化鄰碘代芳炔和異腈，在110℃的甲苯溶液中合成了吡咯并喹啉。該反應選用的溶液屬于致癌物質，不是綠色溶劑。該合成方法的最高產率為75%，有進一步提升的空間(圖14)。

圖14 構建吡咯并吡啶骨架

OUYANG H C等[23]構建了咪唑并吡啶骨架。該策略用碘化亞銅催化炔醛、鄰苯二胺、N-溴代琥珀酰亞胺或碘，合成了鹵代異喹啉稠合的苯并咪唑衍生物，豐富了四環(huán)稠合氮雜環(huán)(圖15)。

圖15 構建咪唑并吡啶骨架

LIU Z等[24]報道了環(huán)狀二芳基碘鎓、炔烴和疊氮化鈉的三組分構建三唑并[1,5-a]吡啶骨架的串聯(lián)反應。該合成路徑在碘化亞銅催化下的DMSO溶液中反應，合成了[1,2,3]三唑并[1,5-f]菲啶衍生物(圖16)。

圖16 構建三唑并[1,5-a]吡啶骨架

XU C等[25]構建了三唑并[4,5-c]吡啶骨架。該路線從可商購的2-溴苯甲醛，疊氮化鈉和芳基甲基酮出發(fā)，歷經連續(xù)的堿促進的縮合，[3+2]環(huán)加成，銅催化的SNAr和脫氮環(huán)化過程，合成了1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉衍生物。機理研究表明，在該反應中CuBr2充當多功能催化劑。該反應一步構建一個C-C鍵和四個C-N鍵(圖17)。

圖17 構建三唑并[4,5-c]吡啶骨架

RAMANATHAN M等[26]構建了嘧啶并嘧啶酮骨架。該反應以鄰甲氧基羰基苯重氮鹽、2-氰基苯胺和腈為原料，以良好的產率合成嘧啶[1,6-a]嘧啶。該路線一步構建了4個C-N鍵，涉及胺化/串聯(lián)環(huán)化/酰胺化等過程(圖18)。

圖18 構建嘧啶并嘧啶酮骨架

4 結語

本文綜述了金屬催化的雙環(huán)化反應在構建稠合氮雜環(huán)骨架中的研究進展。通過銅、銠、鈀等金屬催化的雙環(huán)化反應構建了環(huán)丙并吡咯、吲哚嗪酮、吡咯并吡啶等多樣的稠合氮雜環(huán)化合物，分別拓展了單組分、兩組分和多組分雙環(huán)化反應，豐富了化合物的種類，也為繼續(xù)探究金屬催化下氮雜環(huán)骨架的構建指明了方向。