外周血淋巴細(xì)胞絕對數(shù)對初診治原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤預(yù)后評估的價值

蔡 青，魏一鳴，阮 航，張明智，李兆明

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphomas，PCNSL)是一種少見的局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤。PCNSL約占所有顱內(nèi)腫瘤的4%，占所有非霍奇金淋巴瘤的4%～6%[1]。PCNSL中最常見的類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，約占所有病例的95%[2]。以大劑量氨甲蝶呤為基礎(chǔ)的化療雖然能改善預(yù)后，但僅有30%～40%的患者可獲得持續(xù)緩解[3]，總體預(yù)后差。目前臨床上普遍采用國際結(jié)外淋巴瘤研究組(the International Extranodal Lymphoma Study Group，IELSG)預(yù)后評分系統(tǒng)和Memorial Sloan Kettering Cancer Center(MSKCC)預(yù)后指數(shù)進(jìn)行PCNSL的預(yù)后評估；但I(xiàn)ELSG預(yù)后評分系統(tǒng)有一定局限性如未評估機體免疫功能；而MSKCC預(yù)后指數(shù)的主要局限性在于數(shù)據(jù)來源于單一機構(gòu)，可能存在選擇偏倚。因此，尋找新的PCNSL預(yù)后評估指標(biāo)，從而對患者進(jìn)行分層指導(dǎo)治療，具有重要的臨床意義。外周血淋巴細(xì)胞在機體免疫應(yīng)答中起重要作用，已有較多文獻(xiàn)[4-6]報道了外周血淋巴細(xì)胞絕對數(shù)(absolute lymphocyte count，ALC)對多種淋巴瘤的預(yù)后有預(yù)測價值，包括霍奇金淋巴瘤、鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等。ALC一定程度上代表了機體對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視能力，有獲取及解讀簡單、數(shù)據(jù)客觀等特點。本研究回顧了46例PCNSL患者的臨床資料，探討化療前外周血ALC用于PCNSL預(yù)后評估的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性收集2013年9月1日至2020年4月30日于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的46例PCNSL患者的臨床資料。所有患者符合以下條件：據(jù)2016年WHO有關(guān)PCNSL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理活檢及免疫組化檢查診斷為PCNSL；未接受相關(guān)治療；無惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、其他血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病以及其他對外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)影響較大的疾??；臨床資料齊全。收集可能與PCNSL預(yù)后有關(guān)的因素，如年齡、性別、體能狀態(tài)(ECOG評分)、細(xì)胞來源分型、病灶數(shù)、病灶是否累及深部結(jié)構(gòu)等。實驗室檢查指標(biāo)包括腦脊液蛋白質(zhì)含量，血清乳酸脫氫酶(LDH)、β2-微球蛋白(β2-MG)水平，IELSG預(yù)后評分，外周血ALC及Ki-67水平等。

1.2 治療方法一線治療方案均為：利妥昔單抗375 mg/m2，化療前一天微量泵泵入；福莫司汀100 mg/m2，化療第1天靜脈滴注；替莫唑胺150 mg/m2，化療第1～5天靜脈注射；地塞米松40 mg，化療第1～5天靜脈滴注；每 21 d為1周期?；熐敖o予甘露醇快速靜脈滴注。

1.3 療效評價療效判定基于PET-CT、MRI、CT、淺表淋巴結(jié)彩超掃描結(jié)果。療效評價采用2005年國際PCNSL協(xié)作組(IPCG)提出的標(biāo)準(zhǔn)[7]，即分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。

1.4 隨訪經(jīng)醫(yī)院病歷系統(tǒng)查詢及電話進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2020年6月1日。無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)定義為自確診之日至出現(xiàn)進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡或隨訪截止時間。總生存期(overall survival，OS)定義為自確診之日至死亡或隨診截止時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 24.0、GraphPad Prism 7進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,采用時依ROC曲線獲取ALC的最佳截斷值，并據(jù)此將患者分為低ALC組和高ALC組。采用χ2檢驗或秩和檢驗分析ALC和患者臨床參數(shù)之間的關(guān)系，采用Cox回歸模型分析預(yù)后預(yù)測因素。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 ALC與其他臨床參數(shù)的關(guān)系共46例患者納入研究，其中男23例，女23例；年齡27～85歲，中位年齡57.5歲；依據(jù)圖1中3 a OS的ROC曲線，得到治療前外周血ALC的最佳截斷值為1.57×109個/L。據(jù)此將患者分為低ALC組19例(41.3%)，高ALC組 27例(58.7%)。與高ALC組相比，低ALC組男性居多，體能狀態(tài)差(ECOG≥2分)；2組患者在年齡、細(xì)胞來源分型、病灶數(shù)、病灶是否累及深部結(jié)構(gòu)、腦脊液蛋白質(zhì)含量、LDH、β2-MG、IELSG預(yù)后評分及Ki-67水平等方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

A:3 a OS;B:1 a OS

表1 高、低ALC組患者臨床參數(shù)的比較 例

續(xù)表1 例

2.2 預(yù)后預(yù)測因素分析單因素分析顯示，低ALC、病灶多發(fā)、深部病灶與預(yù)后不良有關(guān)(P<0.05)(表2)，將此3項指標(biāo)引入Cox比例風(fēng)險回歸模型(病灶多發(fā)=0，單發(fā)=1;深部病灶是=0，否=1；低ALC=0，高ALC=1)，結(jié)果顯示，低ALC和病灶多發(fā)是預(yù)測OS和PFS不良的因素(P<0.05)(表3、4)。

表2 PCNSL OS、PFS預(yù)測的單因素分析

表3 PCNSL患者OS預(yù)后因素的Cox比例風(fēng)險回歸模型

表4 PCNSL患者PFS預(yù)后因素的Cox比例風(fēng)險回歸模型

3 討論

PCNSL是一種少見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，惡性程度高、進(jìn)展快、預(yù)后差，在臨床表現(xiàn)、免疫表型和遺傳學(xué)特征等方面存在很大異質(zhì)性。由于PCNSL發(fā)病率低,目前關(guān)于該病的預(yù)后因素報道較少。 IELSG預(yù)后評分系統(tǒng)和MSKCC預(yù)后指數(shù)目前在臨床上廣泛用于對PCNSL患者進(jìn)行危險分層[8]。IELSG包括 5 項臨床指標(biāo)：年齡>60 歲、ECOG評分>1 分、血清LDH水平升高、腦脊液蛋白質(zhì)含量增多、深部腫瘤(腦室旁、基底節(jié)、腦干等)[9]。MSKCC預(yù)后指數(shù)包括的指標(biāo)為年齡和體力狀態(tài)。IELSG評分有一定的局限性，比如顱內(nèi)壓增高的患者可能無法測腦脊液蛋白質(zhì)含量，并且不能評估機體的免疫功能。MSKCC預(yù)后指數(shù)的局限性主要在于它的數(shù)據(jù)來源于單一機構(gòu)，可能具有內(nèi)在的選擇偏倚。外周血ALC在免疫應(yīng)答中起重要作用，已有較多文獻(xiàn)[4-6]報道了外周血ALC對多種淋巴瘤的預(yù)后有影響。已知PCNSL 在免疫缺陷人群中高發(fā)[8，10]，說明機體的免疫功能紊亂與淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展和生存期等有密切關(guān)系。另有文獻(xiàn)[11-12]報道腫瘤微環(huán)境中炎癥反應(yīng)、機體免疫狀態(tài)與腫瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)。

機體抗腫瘤免疫主要依賴于淋巴細(xì)胞，淋巴細(xì)胞數(shù)目減少造成機體免疫功能缺陷，有利于腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移；并且有研究[5]顯示足夠數(shù)量的淋巴細(xì)胞是利妥昔單抗對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用的基礎(chǔ)。許多研究[4-6]表明淋巴細(xì)胞減少是淋巴瘤患者不良預(yù)后指標(biāo)，ALC水平越低，患者對治療的反應(yīng)越差，病死率越高，總生存率越低。Cox等[5]發(fā)現(xiàn)ALC<0.84×109個/L是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后的獨立危險因素，并且更傾向發(fā)生在年齡大于60歲、LDH升高等的患者中。Huang等[13]的研究表明治療前ALC<1.0×109個/L是鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的不良預(yù)后因素。Siddiqui等[14]發(fā)現(xiàn)診斷時ALC較高的濾泡淋巴瘤患者的OS更長。本研究結(jié)果顯示治療前ALC<1.57×109個/L是PCNSL不良預(yù)后預(yù)測因素。國內(nèi)外既往研究[4-6]報道閾值在(0.5～1.9)×109個/L，沒有統(tǒng)一界值，可能與疾病亞型、治療方案、研究人群特征或排除標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。

綜上所述，較低的ALC與PCNSL患者不良預(yù)后有關(guān)，在一定程度上能夠?qū)CNSL患者進(jìn)行危險分層、指導(dǎo)治療。然而，本研究為單中心、小樣本的回顧性研究，因此需要進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本前瞻性研究減少偏倚，以及進(jìn)行更細(xì)的分層支持初步的研究結(jié)果。此外，有研究[15-16]報道各淋巴細(xì)胞亞群之間數(shù)量比例處于相對平衡的狀態(tài)下才能發(fā)揮正常的抗腫瘤作用。未來，我們將對淋巴細(xì)胞亞群的預(yù)后評估價值進(jìn)行分析。