TBHP氧化烯丙位sp3C-H鍵制備其官能團(tuán)化衍生物

潘馨慧,戴鵬宇,孫蘭蘭,宋佳星,彭雅,張舒婷,王航宇,趙文彬*,王金輝

(1 石河子大學(xué)藥學(xué)院/新疆植物藥資源利用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,新疆 石河子 832002;2 北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100191)

烯丙位碳-碳鍵的形成是藥物合成過(guò)程中重要的研究?jī)?nèi)容之一,傳統(tǒng)烯丙基官能團(tuán)化反應(yīng)使用的是含有離去基團(tuán)的化合物,比如烯丙基鹵化物、烯丙基醇、烯丙基酯和烯丙基胺等,通過(guò)官能團(tuán)之間的相互轉(zhuǎn)化來(lái)獲得預(yù)期的目標(biāo)產(chǎn)物,而直接活化烯丙位碳?xì)滏I免去引入離去基團(tuán)的步驟,即直接利用不同反應(yīng)底物中的C-H鍵在氧化催化的條件下交叉脫氫直接形成C-C鍵(圖1),有效地提高合成的效率。近年來(lái),過(guò)渡金屬催化碳-氫鍵的直接官能團(tuán)化反應(yīng)被認(rèn)為是藥物合成中強(qiáng)大的工具[1],這系列反應(yīng)可以衍生出用于構(gòu)建碳-碳鍵的有機(jī)分子惰性位點(diǎn)[2];在過(guò)渡金屬如鈀、鎳和銅的參與下,經(jīng)歷氧化加成-轉(zhuǎn)金屬-還原消除的循環(huán)這三個(gè)關(guān)鍵步驟,實(shí)現(xiàn)不同親核試劑與芳基親電試劑的偶聯(lián)反應(yīng),在合成天然和非天然有機(jī)化合物中扮演著非常重要的角色[3]。在這些研究過(guò)程中,比較突出的是鈀催化碳-氫鍵的官能化反應(yīng)[4]。然而想要活化簡(jiǎn)單的烯丙位碳?xì)滏I實(shí)際上是非常困難的,現(xiàn)有的方法主要是Pd催化氧化的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)[5-7],也就是Pd既作催化劑又作氧化劑,Pd的用量很大,特別是大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中需要高催化劑負(fù)載的情況下,成本負(fù)擔(dān)尤為沉重,并且環(huán)境不友好。李朝軍[8]課題組于2006年發(fā)展一種由叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)(～5.5 mol·L-1正癸烷溶液,4?分子篩)氧化的金屬銅與鈷聯(lián)合催化的活化烯丙位碳?xì)滏I的新方法,即以TBHP代替Pd作為氧化劑,且金屬僅為催化量,優(yōu)于Pd催化氧化的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)。

TBHP是一種揮發(fā)性、微黃色透明液體,易溶于醇、酯、醚、烴類有機(jī)溶劑和氫氧化鈉水溶液,稍溶于水,近年來(lái)被廣泛應(yīng)用在實(shí)現(xiàn)碳?xì)滏I活化的反應(yīng)中[9-12]。然而李朝軍課題組使用的TBHP正癸烷溶液成本仍然較高(100 mL,～5.5 mol·L-1正癸烷溶液,4?分子篩,薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司,845元),為進(jìn)一步改善實(shí)驗(yàn)條件,本課題組嘗試使用更加經(jīng)濟(jì)的TBHP水溶液(100 mL,70%水溶液,薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司,55元)作為氧化劑,催化劑選用Cu+[13-15],Co2+[16],以期采用更經(jīng)濟(jì)的方式實(shí)現(xiàn)烯丙位碳?xì)滏I的官能團(tuán)化(圖1)。

圖1 交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

1 材料與方法

1.1 材料

儀器:旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海愛(ài)朗儀器有限公司)、循環(huán)水式多用真空泵(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司)、電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)、紫外分析儀(上海顧村電光儀器廠)、加熱磁力攪拌儀(金壇市醫(yī)療儀器廠)、 Bruker-DMX 400 型核磁共振儀(以TMS為內(nèi)標(biāo),DMSO或CDCl3為溶劑測(cè)試);

試劑:柱層析硅膠(200-300目,青島海洋化工有限公司)、薄層硅膠GF254(青島海洋化工有限公司)、氯化鈷(CoCl2.6H2O,盛奧化學(xué)試劑有限公司)、乙酸乙酯(天津永晟精細(xì)化工有限公司)、石油醚(天津永晟精細(xì)化工有限公司)、二氯甲烷(天津市富宇精細(xì)化工有限公司),乙腈(天津市富宇精細(xì)化工有限公司)、TBHP(70%水溶液,薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司)、TBHP(5.0-6.0 mol·L-1正癸烷溶液,薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司)、TBHP(～5.5 mol·L-1正癸烷溶液,4?分子篩,薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司),其它化學(xué)試劑均為分析純或化學(xué)純,購(gòu)買于阿拉丁化學(xué)試劑公司;所有溶劑嚴(yán)格按照溶劑處理手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行處理。

1.2 方法

分別量取環(huán)己烯101.4 μL;乙酰丙酮20.4 μL;TBHP 40.2 μL;用分析天平稱取氯化亞銅0.004 9 g;氯化鈷0.002 6 g;量取溶劑乙腈1.5 mL于反應(yīng)管中,加入磁子置于磁力攪拌儀上,預(yù)熱到80 ℃,700轉(zhuǎn)速條件下反應(yīng),期間TLC點(diǎn)板監(jiān)測(cè)反應(yīng)(展開劑 PE∶EA=10∶1),反應(yīng)結(jié)束后,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮反應(yīng)液,硅膠柱層析純化產(chǎn)物(流動(dòng)相 石油醚:乙酸乙酯=10∶1),洗脫液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮蒸干,稱重計(jì)算產(chǎn)率。

1.3 化合物結(jié)構(gòu)表征

3-(環(huán)己-2-烯基)-2,4-戊二酮(3a):淡黃色油狀物,1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 5.71 (ddd,J=9.9,5.9,3.6 Hz,1H),5.36 (ddd,J=10.1,4.2,2.1 Hz,1H),3.82 (d,J=9.5 Hz,1H),2.84 (dtd,J=8.0,5.4,2.6 Hz,1H),2.17 (s,3H),2.15 (s,3H),1.93 (tdd,J=4.3,3.3,1.4 Hz,2H),1.62(dddd,J=14.5,12.4,7.1,4.8 Hz,2H),1.54-1.38(m,1H),1.22-1.09 (m,1H).HRMS calcd for C11H16O2:180.1204;found:180.2400.已知化合物,波譜數(shù)據(jù)參見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)[8]。

2-(環(huán)己-2-烯基)-3-氧代丁酸甲酯(3b):淡黃色油狀物,1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 5.87-5.68 (m,1H),5.55-5.35 (m,1H),3.73 (t,J=1.7 Hz,3H),3.39 (dd,J=9.9,7.7 Hz,1H),2.95 (dtd,J=12.7,5.0,2.7 Hz,1H),2.25-2.23 (m,3H),1.99 (dd,J=4.4,1.9 Hz,2H),1.72 (ddd,J=12.1,5.8,2.5 Hz,2H),1.25-1.15 (m,2H).HRMS calcd for C11H16O3:196.1100;found:196.1102.已知化合物,波譜數(shù)據(jù)參見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)[8]。

1-苯基-2-(環(huán)己-2-烯基)-1,3-丁二酮(3c):淡黃色油狀物,1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.05-7.95 (m,2H),7.62-7.54 (m,1H),7.52-7.38 (m,2H),5.85-5.62 (m,1H),5.50-5.36(m,1H),4.43 (dd,J=10.7,7.5 Hz,1H),3.26(tdd,J=10.5,5.3,2.6 Hz,1H),2.21-2.12 (m,3H),2.03-1.93 (m,2H),1.80-1.68 (m,2H),1.63-1.50 (m,1H),1.40-1.11 (m,1H).HRMS calcd for C16H18O2:242.1307;found:242.1300.已知化合物,波譜數(shù)據(jù)參見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)[8]。

2-(環(huán)己-2-烯基)3-氧代-4-氯丁酸乙酯(3 d):淡黃色油狀物,1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 5.85-5.74 (m,1H),5.56-5.34 (m,1H),4.20 (ddd,J=12.6,8.5,6.6 Hz,4H),3.64 (dd,J=9.3,4.7 Hz,1H),2.99 (ttd,J=7.8,5.1,2.4 Hz,1H),2.04-1.93 (m,2H),1.81-1.50 (m,4H),1.26 (t,J=7.1 Hz,3H).HRMS calcd for C12H17O335Cl:244.0866;found:244.0862;C12H17O3Cl:246.083 7;found:246.0843.已知化合物,波譜數(shù)據(jù)參見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)[8]。

3-(環(huán)戊-2-烯基)-2,4-戊二酮(3e):淡黃色油狀 物,1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 5.86-5.82(m,1H),5.54 (dt,J=5.7,2.1 Hz,1H),3.55 (d,J=10.6 Hz,1H),3.52-3.44 (m,1H),2.33 (d,J=2.7 Hz,2H),2.21-2.19 (m,6H),2.14-2.04 (m,2H).HRMS calcd for C7H7O2(M-43):123.0446;found:123.0447.已知化合物,波譜數(shù)據(jù)參見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)[8]。

3-(環(huán)辛-2-烯基)-2,4-戊二酮(3f):淡黃色油狀物,1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 5.77 (dt,J=9.9,8.0 Hz,1H),5.16-5.04 (m,1H),3.67 (d,J=10.7 Hz,1H),3.40 (dd,J=21.4,10.3 Hz,1H),2.22 (s,3H),2.11 (s,3H),1.75-1.68 (m,2H),1.51 (dddd,J=22.7,14.9,9.6,5.7 Hz,7H),1.13～1.05 (m,1H).HRMS calcd for C13H20O2:208.1463;found:208.1457.已知化合物,波譜數(shù)據(jù)參見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)[8]。

2 結(jié)果

本研究選擇經(jīng)濟(jì)易得且對(duì)香草醛試劑敏感的環(huán)己烯作為底物和與乙酰丙酮為親核試劑,建立烯丙位官能團(tuán)化的反應(yīng)模型,優(yōu)化反應(yīng)的最佳條件,以期得到最高的產(chǎn)率,并且探究其應(yīng)用的廣泛性(圖2)。

圖2 環(huán)己烯與乙酰丙酮的模型反應(yīng)

2.1 TBHP氧化烯丙位Sp3C-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)條件的優(yōu)化

采用控制單一變量的方法,通過(guò)改變上述反應(yīng)模型的反應(yīng)條件,從溶劑、氧化劑、催化劑和添加劑四個(gè)方面進(jìn)行條件篩選,通過(guò)對(duì)所測(cè)得的產(chǎn)率進(jìn)行比較以獲得高效、經(jīng)濟(jì)的快速實(shí)現(xiàn)烯丙位碳-氫鍵官能團(tuán)化的反應(yīng)條件。

首先在溶劑篩選中發(fā)現(xiàn),極性相對(duì)較小的四氫呋喃、乙酸乙酯作為溶劑時(shí),反應(yīng)幾乎不能發(fā)生。極性相對(duì)較大的N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水作為溶劑時(shí),反應(yīng)可以順利進(jìn)行,其中以乙腈作溶劑,產(chǎn)率最高為44%,故采用乙腈作溶劑,見(jiàn)產(chǎn)物1-5(表1)。

在乙腈作溶劑的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步篩選反應(yīng)使用的催化劑,CuCl、CoCl2的聯(lián)合催化效果勝于單獨(dú)使用其中一種催化劑,或其它催化劑。當(dāng)CuCl的量為0.25eq(0.004 9 g),CoCl2的量為0.1eq(0.002 6 g)時(shí)產(chǎn)率最高為68%,見(jiàn)產(chǎn)物4、6-13(表1),故采用CuCl(0.25eq),CoCl2(0.1eq)作為催化劑,繼續(xù)優(yōu)化反應(yīng)條件。

表1 溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響

在最優(yōu)的溶劑、催化劑基礎(chǔ)上,進(jìn)一步篩選氧化劑TBHP規(guī)格,見(jiàn)產(chǎn)物10、14-15(表1)。目前市售的TBHP主要有3種規(guī)格,分別是70% 水溶液、5.0～6.0 mol·L-1正癸烷溶液和～5.5 mol·L-1正癸烷溶液(含4?分子篩),其中以TBHP(70% 水溶液)作氧化劑能得到較高的產(chǎn)率68%,推測(cè)反應(yīng)體系中加入適量的水,可能催化反應(yīng)發(fā)生。

在表1的16號(hào)反應(yīng)中,課題組嘗試通過(guò)向反應(yīng)體系加入5～100 不等當(dāng)量的水,考察水作為添加劑對(duì)反應(yīng)的影響。遺憾的是,產(chǎn)率徘徊在29%～50%,且不論加入微量或大量的水,都不能進(jìn)一步提高反應(yīng)產(chǎn)率。

結(jié)合表1的1-2號(hào)反應(yīng)對(duì)反應(yīng)溶劑的篩選結(jié)果,小極性的溶劑不能很好地促進(jìn)反應(yīng)發(fā)生的結(jié)果,課題組認(rèn)為,通過(guò)加入不同當(dāng)量的水不能提高反應(yīng)產(chǎn)率的原因,可能是TBHP中存在的正癸烷本身會(huì)降低反應(yīng)產(chǎn)率。然而市售的TBHP(水溶液)僅有70%的規(guī)格,因此,課題組繼續(xù)使用70% 水溶液的TBHP。

為進(jìn)一步考察水對(duì)該反應(yīng)的影響,本課題組利用藥物合成反應(yīng)中常用的干燥劑:分子篩[17],控制反應(yīng)體系中的水含量。初步選擇加入2 eq 粉末狀4?分子篩除水,令人興奮的是,反應(yīng)得到了更高的產(chǎn)率71%,產(chǎn)物17(表1)。

進(jìn)一步篩選分子篩的用量,當(dāng)4?分子篩的用量為1.5eq時(shí)得到產(chǎn)物的產(chǎn)率最高為81%(表1,產(chǎn)物17-21),因此,在反應(yīng)體系中加入添加劑1.5eq分子篩(0.018 g)。

由此最終確定的最優(yōu)反應(yīng)條件為:以乙腈作為溶劑,以0.25 當(dāng)量CuCl、0.1 當(dāng)量CoCl2作為催化劑,以2當(dāng)量70%水溶液TBHP作為氧化劑,以1.5當(dāng)量粉末狀4?分子篩作為干燥劑,環(huán)己烯為5當(dāng)量,反應(yīng)溫度為80 ℃,反應(yīng)時(shí)間為2 h。

2.2 底物和親核試劑擴(kuò)充

在確定最優(yōu)條件的基礎(chǔ)上,繼續(xù)進(jìn)行底物擴(kuò)充實(shí)驗(yàn),驗(yàn)證該實(shí)驗(yàn)條件應(yīng)用范圍的廣泛性。由表2可知,在原有的反應(yīng)條件下更換底物和親核試劑,均能實(shí)現(xiàn)烯丙位碳?xì)滏I的官能團(tuán)化,得到相應(yīng)產(chǎn)物,且產(chǎn)率均較高。

圖3 環(huán)己烯與乙酰丙酮的反應(yīng)

表2 底物和親核試劑的擴(kuò)充

3 討論

(1)本文以銅鹽、鈷鹽為催化劑,以TBHP(70%水溶液)為氧化劑,加入4?分子篩可以有效地促進(jìn)環(huán)己烯烯丙位C-H鍵的活化,進(jìn)而完成與乙酰丙酮直接反應(yīng),實(shí)現(xiàn)把碳-氫鍵直接轉(zhuǎn)換成碳-碳鍵,同時(shí)該體系也適用于其他與環(huán)己烯結(jié)構(gòu)相似的環(huán)狀烯烴的烯丙位C-H鍵活化反應(yīng),應(yīng)用范圍廣泛。與傳統(tǒng)方法(如以過(guò)渡金屬Pd做氧化劑)相比較,利用叔丁基過(guò)氧化氫(簡(jiǎn)稱TBHP)作為氧化劑實(shí)現(xiàn)烯丙位碳-氫鍵官能團(tuán)化反應(yīng),一定程度上節(jié)省了合成所需成本且污染小,避免了在制藥和電子材料行業(yè)中所產(chǎn)生的“過(guò)渡金屬殘留問(wèn)題”[18]。

(2)本文首次使用TBHP(70%水溶液)作為氧化劑,提高反應(yīng)效率,并解決TBHP正癸烷溶液價(jià)格較貴且具有一定毒性的難題,在合成過(guò)程中降低成本,提高了實(shí)驗(yàn)的安全性,在已有的基礎(chǔ)上為實(shí)現(xiàn)交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)提供了一種更為節(jié)能,安全且高效的反應(yīng)條件。同時(shí)本文通過(guò)對(duì)氧化劑所處溶液體系的改變進(jìn)行實(shí)驗(yàn)得到具有不同顯著差異的效果為進(jìn)行交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)所需條件的探索提供思路。

(3)探索以及發(fā)展不依賴于過(guò)渡金屬的合成方案,提供實(shí)現(xiàn)交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)的新策略,有效地從根源上消除過(guò)量金屬催化劑帶來(lái)的相關(guān)問(wèn)題顯得尤為重要,本實(shí)驗(yàn)基于這一綠色化學(xué)的理念,環(huán)境友好,成本低,易操作,污染小,原子經(jīng)濟(jì)性高。本實(shí)驗(yàn)原理亦可應(yīng)用于其他的含烯丙位碳?xì)滏I官能團(tuán)的化合物,有良好的市場(chǎng)應(yīng)用前景。

(4)交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)作為高效高選擇性的合成反應(yīng),在有機(jī)合成化學(xué)反應(yīng)中發(fā)揮了巨大的作用,提供了一種新的思路;同時(shí)作為一種綠色環(huán)保的新反應(yīng),實(shí)現(xiàn)更加高效和綠色的氧化催化體系及其反應(yīng)機(jī)理需要更加廣泛地探索和發(fā)現(xiàn)。