追蹤裸鼴鼠漫長(zhǎng)而奇怪的生活

編譯 希區(qū)客

裸鼴鼠不像正常嚙齒動(dòng)物那樣衰老。揭示它們的生物學(xué)將幫助延長(zhǎng)人類的壽命，還只是一條死胡同？

裸鼴鼠不像正常嚙齒動(dòng)物那樣衰老。揭示它們的生物學(xué)將幫助延長(zhǎng)人類的壽命，還只是一條死胡同？

英國(guó)保險(xiǎn)精算師本杰明?貢培茲（Benjamin Gompertz）于1825年提出Gompertz死亡定律：隨著動(dòng)物變老，它死亡的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)增長(zhǎng)，而裸鼴鼠則無(wú)視這條定律

生于1982 年的喬自誕生之日起就一副老頭樣。它通體粉紅，瞇縫著眼睛，滿臉皺紋。喬的牙齒十分奇特——當(dāng)它挖洞時(shí)，它的門牙是位于嘴唇外面的，這樣可以防止污垢進(jìn)入口中。

比較生物學(xué)家羅謝爾?布芬斯坦（Rochelle Buffenstein）從20 世紀(jì)80 年代開(kāi)始便一直致力于裸鼴鼠研究。那時(shí)的她在南非開(kāi)普敦攻讀博士學(xué)位，也正是彼時(shí)彼處，她認(rèn)識(shí)了喬。又過(guò)幾年，布芬斯坦開(kāi)始自己研究裸鼴鼠的維生素D代謝（要知道它們一輩子都生活在黑暗的環(huán)境里，遠(yuǎn)離陽(yáng)光）。她搬到約翰內(nèi)斯堡開(kāi)始她的工作。喬最終被送到辛辛那提動(dòng)物園，但它和布芬斯坦很快就會(huì)再團(tuán)聚。

20世紀(jì)90年代后期，布芬斯坦注意到一些奇怪的事情：她的裸鼴鼠就是死不了。

布芬斯坦這樣說(shuō)道：“它們已經(jīng)超過(guò)15 歲了，按照嚙齒動(dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)，這已經(jīng)是高壽了，所以我覺(jué)得它們最多只能再活6 年。但實(shí)際上它們活到了嚙齒動(dòng)物最高壽命的2 倍之多?！彼纱宿D(zhuǎn)向衰老研究領(lǐng)域——極為重要，可當(dāng)時(shí)鮮有人探索。21 世紀(jì)初，喬在動(dòng)物園里的伴侶去世，需要一個(gè)新配偶。布芬斯坦提出要幫助它在自己位于紐約的實(shí)驗(yàn)室建立一個(gè)新的居住地。自此，喬跟隨這位比較生物學(xué)家前往紐約、得克薩斯和加利福尼亞，為后者的研究工作獻(xiàn)力。

如今的喬仍是那只皺巴巴的、喜歡吃根莖類蔬菜的嚙齒動(dòng)物，但它也是布芬斯坦麾下最年長(zhǎng)的“老干部”，以及有記錄以來(lái)最高壽的裸鼴鼠——喬今年39 歲，是普通老鼠的年齡的9 倍，是其他差不多體格的嚙齒動(dòng)物的5 倍。

當(dāng)布芬斯坦開(kāi)始研究裸鼴鼠的衰老方式，她想得到一系列顯示研究對(duì)象生理狀態(tài)前后差異的照片，以確定其骨骼、器官甚至抗氧化水平何時(shí)發(fā)生變化。她一直在等待，但等待的過(guò)程終究是“非常折磨人的”。布芬斯坦表示：“你想看到這種生物學(xué)的變化，這樣你就可以深入研究發(fā)生了什么?！?/p>

那時(shí)，布芬斯坦是少數(shù)研究裸鼴鼠和衰老的研究人員之一?，F(xiàn)在裸鼴鼠研究風(fēng)靡一時(shí)，世界各地的實(shí)驗(yàn)室都在探索它們的生物基礎(chǔ)，旨在借此研發(fā)有望延緩人類衰老的藥物。人類和大猩猩都容易罹患高血壓，老鼠和斑馬魚可能遭遇癌癥，袋鼠和狗會(huì)得關(guān)節(jié)炎，無(wú)數(shù)衰老疾病困擾著無(wú)數(shù)動(dòng)物，但裸鼴鼠在迎接死亡前享受著令人難以置信的長(zhǎng)壽和健康。

布芬斯坦目前正在谷歌旗下的生物技術(shù)實(shí)驗(yàn)室——Calico 實(shí)驗(yàn)室工作。該實(shí)驗(yàn)室致力于研發(fā)抗衰老及相關(guān)疾病的療法。在布芬斯坦看來(lái)：“裸鼴鼠的體內(nèi)顯然有一套對(duì)抗衰老的模型?！?/p>

但那是怎樣的模型呢？或許是它們的細(xì)胞內(nèi)充滿了保護(hù)性分子；也可能是由于一系列基因意外開(kāi)啟或關(guān)閉；又或者，裸鼴鼠的免疫系統(tǒng)、器官或細(xì)胞膜的構(gòu)成是完全不同于其他生物的。

喬幾乎不會(huì)老，但人類會(huì)。隨著年齡增長(zhǎng)，你的細(xì)胞功能會(huì)退化，你的身體因此更容易生病，最終走向死亡。你的DNA 會(huì)因氧化分子而產(chǎn)生損傷。衰老細(xì)胞停止復(fù)制，用于恢復(fù)活力的干細(xì)胞儲(chǔ)備枯竭，細(xì)胞之間的通訊中斷，炎癥加劇。不是某種單一的力量驅(qū)動(dòng)細(xì)胞衰老，而是一個(gè)反饋循環(huán)網(wǎng)絡(luò)。酶能夠讀取基因——就像閱讀一份蛋白質(zhì)合成清單，幫助合成身體所需的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)可能又會(huì)反過(guò)來(lái)保護(hù)酶、基因或涉及全身的反應(yīng)。美國(guó)羅切斯特大學(xué)的生物學(xué)家、長(zhǎng)期研究裸鼴鼠的維拉?戈?duì)柌贾Z娃（Vera Gorbunova）表示：“當(dāng)我們還年輕的時(shí)候，身體的自我修復(fù)能力幾乎可以用完美形容。然而當(dāng)老化開(kāi)始后，損傷往往比修復(fù)更嚴(yán)重?！被螂y以再高效地讀取酶，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)搞亂大腦，混亂的線粒體削弱肌肉，癌癥蔓延。

隨著老化造成的損害不斷累積，你的身體似乎也在按照Gompertz 死亡定律凋零。該定律量化了動(dòng)物變老過(guò)程中呈指數(shù)增長(zhǎng)的內(nèi)在死亡風(fēng)險(xiǎn)。盡管不同物種的壽命不同，但Gompertz 曲線的形狀是標(biāo)準(zhǔn)的。實(shí)驗(yàn)室老鼠的死亡風(fēng)險(xiǎn)每3 個(gè)月左右就會(huì)翻倍；對(duì)于狗來(lái)說(shuō)，差不多是每3 年翻個(gè)倍；人類年滿25 歲后，他們死亡的風(fēng)險(xiǎn)每8 年就會(huì)翻一倍。但這一規(guī)則并不適用于裸鼴鼠。

2018 年，布芬斯坦和她在Calico 實(shí)驗(yàn)室的同事發(fā)表了一篇論文，闡明裸鼴鼠的生命周期無(wú)視Gompertz 死亡率定律：即便來(lái)到35 歲，喬的死亡風(fēng)險(xiǎn)也并未比它2 歲時(shí)增加一倍。當(dāng)然，裸鼴鼠終有一死，只不過(guò)死亡風(fēng)險(xiǎn)幾乎保持不變。

鑒于此，我們可以理解像喬這樣的鼴鼠會(huì)做出一些違反衰老規(guī)律的奇特行為。它們有哪些怪處呢？生育模式是一個(gè)方面。

裸鼴鼠群體是高度社會(huì)化的組織，這在哺乳動(dòng)物中很少見(jiàn)。每個(gè)裸鼴鼠社會(huì)都由一位女王統(tǒng)治。女王會(huì)與多達(dá)三只雄性交配，而且?guī)缀跤垒嵘Α词挂呀?jīng)過(guò)了青春期30年，它依然可以繁殖后代（相當(dāng)于一個(gè)300 歲的女人還能生孩子）。碰巧，喬是一只罕見(jiàn)的繁殖雄性。喬已故的母親是一位女王，能通過(guò)手中的權(quán)力支配其他雌性，插手它們的生殖自由。

喬見(jiàn)證了部落的興衰。它和伙伴們多年來(lái)一直負(fù)責(zé)清理巢穴、侍奉女王以及抵御入侵等工作。它們中的大多數(shù)都過(guò)著相對(duì)健康的生活。由于生活在沙漠深處的洞穴里，裸鼴鼠幾乎沒(méi)有天敵。

那么有哪些因素可能導(dǎo)致裸鼴鼠不得善終呢？美國(guó)伊利諾伊大學(xué)的獸醫(yī)病理學(xué)家瑪莎?德萊尼（Martha Delaney）表示：“它們會(huì)打架。”裸鼴鼠是極端仇外者，會(huì)攻擊外來(lái)者，也可能相互排擠，甚至可能將內(nèi)部成員給驅(qū)逐出境。

多倫多大學(xué)的行為神經(jīng)科學(xué)家、研究過(guò)上千只裸鼴鼠的梅麗莎?福爾摩斯（Melissa Holmes）真誠(chéng)地說(shuō)道：“它們是可愛(ài)的動(dòng)物?！甭泯B鼠社會(huì)的結(jié)構(gòu)奇特，其內(nèi)部運(yùn)作也使它們以攻擊性聞名，“但鑒于它們生活在這么龐大的群體中，裸鼴鼠相當(dāng)穩(wěn)重了”。

福爾摩斯擁有自己的裸鼴鼠聚集地已經(jīng)12 年了。她表示：“在我所研究的一些裸鼴鼠社會(huì)里，聚集地成員們一輩子都沒(méi)遭遇傷情。這太神奇了——?jiǎng)游飩兛梢栽跊](méi)有攻擊侵略的情況下一起生活很多年?！?/p>

并不是說(shuō)裸鼴鼠永遠(yuǎn)不衰老或無(wú)病患，只是它們的身體以某種方式延緩了這些過(guò)程。一般哺乳動(dòng)物的骨骼會(huì)隨著衰老而變得更脆更薄，而裸鼴鼠的骨骼卻可保持穩(wěn)定的礦物質(zhì)含量，一如既往地穩(wěn)固。另一方面，人類往往因?yàn)槟挲g增長(zhǎng)而容易囤積更多脂肪，裸鼴鼠則無(wú)此顧慮。

此外布芬斯坦指出：“最引人注目的是心血管系統(tǒng)。”人體的靜脈和動(dòng)脈通常會(huì)隨時(shí)間而變硬，管壁越硬，心臟泵血就越困難，血壓更容易升高，死亡風(fēng)險(xiǎn)上升。相比之下，裸鼴鼠的血管終生保持彈性?！拔覀兘o裸鼴鼠測(cè)量的每一項(xiàng)心臟功能指標(biāo)，在6個(gè)月到24年的時(shí)間范圍內(nèi)都沒(méi)有變化。”

對(duì)于人類來(lái)說(shuō)，心臟病是頭號(hào)致死疾病，癌癥次之。在美國(guó)，大約40%的人一輩子終究逃不過(guò)癌癥侵襲。而裸鼴鼠的患癌風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)小于1%。布芬斯坦在2008 年的一項(xiàng)研究中報(bào)告稱，她實(shí)驗(yàn)里的一組合計(jì)800只裸鼴鼠都沒(méi)患上癌癥。2021 年，布芬斯坦表示，她對(duì)3 000 多只已故裸鼴鼠進(jìn)行尸檢，結(jié)果僅僅發(fā)現(xiàn)5 只患癌。

德萊尼說(shuō)道：“它們老得健康，適應(yīng)性很強(qiáng)，這是生理學(xué)上的奇跡?！钡氯R尼主要研究動(dòng)物園中的裸鼴鼠，她會(huì)進(jìn)行活組織檢查，觀察組織切片，進(jìn)而弄清楚它們?nèi)绾嗡劳?。評(píng)估了大量樣本后，德萊尼終于在兩只裸鼴鼠身上發(fā)現(xiàn)了若干種癌癥的蹤跡，不過(guò)它們都不致命。隨著年齡增長(zhǎng)，裸鼴鼠的確會(huì)出現(xiàn)腎臟和大腦損傷，但這些損傷很少轉(zhuǎn)變成疾病。

裸鼴鼠的驚人恢復(fù)能力意味著人類似有望以藥丸——甚至是基因療法——的形式將它們的生物學(xué)奇跡轉(zhuǎn)化為醫(yī)學(xué)神器。

戈?duì)柌贾Z娃表示： “不會(huì)有單一的解決方案。我們必須從多個(gè)角度開(kāi)展研究?！?/p>

“這就是它們現(xiàn)在如此受歡迎的原因，”德萊尼說(shuō)道，“裸鼴鼠可以被用作癌癥以及年齡相關(guān)疾病的研究模型?！辈贿^(guò)目前看來(lái)，此類研究最終能有多大回報(bào)尚未可知。

科學(xué)家需要搞明白怎樣把裸鼴鼠的生命體系給“人類化”。以癌癥為例。裸鼴鼠非常善于避開(kāi)癌癥，鑒于此，研究者判斷它們的細(xì)胞或許帶有某些保護(hù)性分子，能在突變細(xì)胞占據(jù)主動(dòng)以前就鏟除之。裸鼴鼠的細(xì)胞內(nèi)聚集了大量被稱為p53 的蛋白質(zhì)，目前已知p53 可抑制腫瘤。2020 年，布芬斯坦報(bào)告稱，裸鼴鼠結(jié)締組織內(nèi)的p53 蛋白質(zhì)含量是人類和老鼠的10 倍，且更穩(wěn)定。

核轉(zhuǎn)錄因子NRF2 會(huì)黏附于DNA 并激活某些保護(hù)細(xì)胞的基因，能指揮調(diào)?？寡趸瘎?、解毒劑以及那些具備防止其他蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的能力的蛋白質(zhì)。布芬斯坦表示：“似乎我每次觀察都能發(fā)現(xiàn)NRF2 在調(diào)節(jié)其他對(duì)衰老和長(zhǎng)壽同樣重要的東西。心臟病、糖尿病、抑郁癥，幾乎所有你能想到的疾病似乎都與低水平的NRF2 相關(guān)。”

包括人類在內(nèi)的所有哺乳動(dòng)物都能自然產(chǎn)生NRF2，而布芬斯坦近期發(fā)現(xiàn)裸鼴鼠體內(nèi)的NRF2 更活躍，要么是因?yàn)樗扛S富，要么就是它更擅長(zhǎng)結(jié)合。此外，NRF2 與很多用于治療特定疾病的藥物密切相關(guān)，例如二甲雙胍，一種糖尿病藥物，具備激活NRF2 的能力，目前正被研究用于抗衰老；又例如免疫抑制劑雷帕霉素也能激活NRF2，同時(shí)還可將雄性和雌性小鼠的壽命延長(zhǎng)約25%，目前研究人員正開(kāi)展臨床試驗(yàn)以測(cè)試它對(duì)人類衰老的影響?；蛟S正是NRF2 幫助裸鼴鼠避開(kāi)了多種衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

然而，NRF2 也存在過(guò)猶不及的問(wèn)題。NRF2 水平過(guò)低或過(guò)高都會(huì)誘發(fā)癌變，p53 也是如此。布芬斯坦說(shuō)道：“我們總要小心，因?yàn)槿绱硕嗟募膊顟B(tài)都會(huì)劫持某些相同的蛋白質(zhì)。讓這些蛋白質(zhì)為你所用，護(hù)你周全，還是被疾病乘虛而入借NRF2 或p53 索你性命，可能只在一線之間。”

裸鼴鼠不太可能只有一種獨(dú)特的機(jī)制來(lái)減輕像癌癥這樣的擴(kuò)散性疾病，更不用說(shuō)延緩衰老了。它們的長(zhǎng)壽或許不僅僅源于某種保護(hù)DNA 免于損傷的基因，或者能防止錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)攪亂大腦的酶——它來(lái)自多種適應(yīng)，每一種一起協(xié)同運(yùn)作以保持身體活力。戈?duì)柌贾Z娃表示：“不會(huì)有單一的解決方案。我們必須從多個(gè)角度開(kāi)展研究?！?/p>

在美國(guó)密歇根大學(xué)的生物學(xué)家里奇?米勒（Rich Miller）看來(lái)，裸鼴鼠與世隔絕，沒(méi)有天敵，生活在地下，實(shí)在太獨(dú)特了，獨(dú)特到可能無(wú)法與普通哺乳動(dòng)物相互比較。

米勒雖不琢磨裸鼴鼠，但研究動(dòng)物衰老已有50 多年，同時(shí)還是藥物干預(yù)測(cè)試（例如測(cè)試?yán)着撩顾睾投纂p胍）方面的專家?！八鼈兲婀至?，而且在很多方面都與其他衰老緩慢的哺乳動(dòng)物不同?！泵桌找宰约貉芯康拈L(zhǎng)壽動(dòng)物舉例——在那些長(zhǎng)壽的嚙齒動(dòng)物、靈長(zhǎng)類動(dòng)物和鳥類體內(nèi)，一種被稱為硫氧還蛋白還原酶2 的特定抗氧化劑的水平更高，但此情況沒(méi)在裸鼴鼠身上出現(xiàn)。

美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的生物學(xué)家史蒂夫?奧斯塔德（Steve Austad）自20 世紀(jì)80 年代以來(lái)便一直在研究動(dòng)物衰老問(wèn)題，在他看來(lái)，裸鼴鼠身上充滿了“特質(zhì)”，但他不像米勒那樣認(rèn)為裸鼴鼠的獨(dú)特?zé)o法“翻譯”，而是建議同行們不要只關(guān)注這一個(gè)物種，應(yīng)該研究各類長(zhǎng)壽的哺乳動(dòng)物，例如弓頭鯨和布氏鼠耳蝠?！按笞匀灰淮斡忠淮蔚貏?chuàng)制了某些技巧，它們可能是與人類相關(guān)的東西?！?/p>

戈?duì)柌贾Z娃在她的實(shí)驗(yàn)室研究了數(shù)十種物種的組織。她也表示，學(xué)界對(duì)非常規(guī)動(dòng)物的研究興趣正在增長(zhǎng)。

照片里的裸鼴鼠就是喬。幾十年前，它乘坐德國(guó)漢莎航空公司的航班從南非飛往美國(guó)，接著在辛辛那提動(dòng)物園待了幾年，然后又與它的人類老朋友羅謝爾?布芬斯坦重逢

相關(guān)的長(zhǎng)壽藥物尚未出現(xiàn)，但用于破譯動(dòng)物生理奧秘的生物技術(shù)工具已經(jīng)大有提升?；蚪M分析比以往任何時(shí)候都更快、更可靠。布芬斯坦的團(tuán)隊(duì)正重新檢查裸鼴鼠的基因組——已發(fā)表的研究不足以找到新基因?！澳悴恢滥銢](méi)有看到某些東西是因?yàn)樗娴臎](méi)了，還是因?yàn)榛蚪M呈現(xiàn)的質(zhì)量很差?！睆念^開(kāi)始注釋序列將有助于追蹤哪些基因存在，哪些不尋常，哪些不存在。更好的技術(shù)也能幫助研究人員近距離觀察裸鼴鼠的表觀基因組。

隨著生物技術(shù)工具不斷提升，如今的科學(xué)家有條件在各種研究方向上進(jìn)行嘗試，而就裸鼴鼠的長(zhǎng)壽秘密這一課題，研究者手上的技術(shù)工具足以幫助他們開(kāi)展任意一項(xiàng)自己看好的探索。

戈?duì)柌贾Z娃多年來(lái)一直聚焦于一種叫作透明質(zhì)酸的淀粉樣分子。裸鼴鼠細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的透明質(zhì)酸，她的研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)已將此分子與裸鼴鼠不易患上骨關(guān)節(jié)炎和癌癥相關(guān)聯(lián)了起來(lái)。劍橋大學(xué)的神經(jīng)生理學(xué)家伊萬(wàn)?史密斯（Ewan St. John Smith）確定了使喬和它的同類不會(huì)因體內(nèi)酸性物質(zhì)而感到刺痛的基因變異以及對(duì)應(yīng)蛋白質(zhì)。其他實(shí)驗(yàn)室正分析裸鼴鼠的腸道微生物組，或嘗試誘導(dǎo)其干細(xì)胞重編程?？偟恼f(shuō)來(lái)，科學(xué)家收獲了不少發(fā)現(xiàn)。裸鼴鼠的線粒體可產(chǎn)生大量與人類健康長(zhǎng)壽相關(guān)的肽，而它們大腦似乎不受高水平淀粉樣蛋白（與阿爾茨海默病相關(guān)）的影響。此外，裸鼴鼠的身體相當(dāng)擅長(zhǎng)分解功能失調(diào)的蛋白質(zhì)，且擁有出色的對(duì)抗蛋白毒性的能力。它們喜歡住在擁擠、低氧的洞穴里，這使它們不太容易發(fā)生癲癇，它們的疼痛感受器也對(duì)某些疼痛刺激不敏感。

布芬斯坦還指出了裸鼴鼠免疫系統(tǒng)的另一大令人費(fèi)解之處。鑒于它們能很好地抵御疾病，布芬斯坦以為自己會(huì)在它們體內(nèi)找到大量自然殺傷細(xì)胞（NK）。NK 細(xì)胞能在癌細(xì)胞和病原體變成更大的問(wèn)題之前消滅它們。但“再一次，這些小動(dòng)物讓我發(fā)瘋了，我們根本找不到NK 細(xì)胞”?；蛟S更多具備殺傷性的T 細(xì)胞會(huì)彌補(bǔ)這一缺陷，而且裸鼴鼠還擁有更高比例的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。