補(bǔ)氣中藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療脾虛證的研究進(jìn)展

張美玉，吳泳錫，王一竹，李方彤，劉 明，戴雨霖，鄭 飛，越 皓

補(bǔ)氣中藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療脾虛證的研究進(jìn)展

張美玉，吳泳錫，王一竹，李方彤，劉 明，戴雨霖，鄭 飛*，越 皓*

長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué) 吉林省人參科學(xué)研究院，吉林 長(zhǎng)春 130117

中醫(yī)理論認(rèn)為“脾主運(yùn)化，為氣血之源”；腸道菌群具有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝和機(jī)體免疫功能，與中醫(yī)“脾”的運(yùn)化水谷和抗邪功能相對(duì)應(yīng)。腸道菌群的平衡與否直接反映了中醫(yī)“脾”的功能狀態(tài)。系統(tǒng)地總結(jié)了脾虛證與腸道菌群的關(guān)系，并綜述了基于腸道菌群常用補(bǔ)氣中藥和經(jīng)典方劑治療脾虛證的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，為從代謝組學(xué)和腸道菌群角度研究補(bǔ)氣中藥治療脾虛的作用機(jī)制及靶點(diǎn)奠定基礎(chǔ)。

補(bǔ)氣中藥；脾虛證；脾主運(yùn)化；腸道菌群；免疫功能

腸道菌群包括人體腸道中所有寄居的微生物，影響著人類的健康與疾病，被認(rèn)為是人類的“第二大基因組”[1]。腸道菌群大致可分為專性厭氧菌（如雙歧桿菌和類桿菌）、兼性厭氧菌（如大腸桿菌）及病原菌（如金黃色葡萄球菌）3部分。其中專性厭氧菌是腸道微生物的優(yōu)勢(shì)菌屬[2]。在外部環(huán)境條件與宿主因素的共同作用下，各菌群處于一種微妙的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系[3]。這種動(dòng)態(tài)平衡亦與腸道的代謝產(chǎn)物密切相關(guān)。

脾為藏象學(xué)說(shuō)的核心，有“倉(cāng)廩之官”之稱[4]。脾虛證即中醫(yī)所指“脾氣”不足所致的病證，其病情復(fù)雜，與飲食不節(jié)、勞累過(guò)度、久病耗傷關(guān)系密切，主要表現(xiàn)為脘腹脹滿、大便溏薄、神倦乏力等。中醫(yī)“脾”作為一個(gè)功能與結(jié)構(gòu)的綜合性概念，與腸道菌群存在密切聯(lián)系[5]，“腸道菌群-免疫系統(tǒng)-疾病”的關(guān)系軸，與“脾為后天之本”相呼應(yīng)[6]。當(dāng)機(jī)體處于脾虛狀態(tài)時(shí)，相對(duì)應(yīng)的消化系統(tǒng)功能亦處于紊亂狀態(tài)，腸道菌群多樣性發(fā)生改變，直接導(dǎo)致胃腸道、消化、吸收、分泌等功能紊亂[7]。

中藥在中國(guó)使用已有上千年的歷史，對(duì)改善人體亞健康狀態(tài)及防治重大疾病有重要作用。研究表明，許多補(bǔ)氣類中藥單體成分、提取物和方劑均可顯著改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)和數(shù)量從而達(dá)到防治疾病的重要作用[8-9]。本文對(duì)近5年來(lái)基于腸道菌群治療脾虛證補(bǔ)氣中藥的研究成果進(jìn)行整理總結(jié)，針對(duì)現(xiàn)階段可能存在的問(wèn)題提出建議并對(duì)其發(fā)展前景進(jìn)行展望。

1 脾虛證與腸道菌群的關(guān)系

在以往的研究中已經(jīng)認(rèn)識(shí)到中醫(yī)“脾”與腸道菌群存在著密切聯(lián)系，腸道菌群可能是中醫(yī)“脾”生理功能重要的生物學(xué)基礎(chǔ)。脾虛證作為反映機(jī)體脾胃生理功能不足的綜合征，使機(jī)體水谷不能正常運(yùn)化，出現(xiàn)消化吸收障礙，可能會(huì)引起腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能的失調(diào)進(jìn)而出現(xiàn)便溏、納差、消瘦等癥狀。腸道菌群失調(diào)又可加重“脾虛”的癥狀，二者之間存在相互依賴、互根互用的關(guān)系。而腸道菌群穩(wěn)態(tài)在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、維持腸道正常生理功能及拮抗病原微生物等方面有重要的生理意義。

脾虛證作為中醫(yī)臨床常見證型，涉及多種疾病，影響面廣，危害甚大，脾虛證通常分為脾氣虛證、脾陽(yáng)虛證和脾陰虛證，3證的臨床表現(xiàn)雖各有不同，但均以脾氣虛為發(fā)病基礎(chǔ)，具有脾氣虛的一般見癥，因此脾虛證診斷又以辨脾氣虛證最為重要。通過(guò)藥物、飲食、刺激、手術(shù)等干預(yù)因素可建立不同證型的脾虛證動(dòng)物模型。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)脾虛證時(shí)，腸道菌群物種豐富度及顯著差異物種數(shù)量會(huì)受到影響，致病性的大腸桿菌、消化鏈球菌、梭菌、葡萄球菌等病原菌大量增殖，雙歧桿菌、乳桿菌、類桿菌等益生菌數(shù)值顯著下降[10-11]。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，又反過(guò)來(lái)影響機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，從而導(dǎo)致腸道脂肪酸、膽鹽代謝紊亂，削弱腸道的屏障功能，促進(jìn)腹瀉的發(fā)生，進(jìn)一步加重脾虛證，形成惡性循環(huán)[12]。Li等[13]采用勞倦傷脾加控制飲食多因素復(fù)合造模法建立脾氣虛模型大鼠，在門水平上，人參酸棗仁提取物顯著增加脾氣虛模型大鼠厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）的相對(duì)豐度，降低變形菌門（Proteobacteria）、放線菌門（Actinobacteria）的相對(duì)豐度；在屬水平上，能顯著增加乳酸桿菌等的相對(duì)豐度，降低鏈球菌等的相對(duì)豐度。并且影響機(jī)體糖代謝及氨基酸代謝。趙興兵等[14]發(fā)現(xiàn)脾虛便秘小鼠腸道微生物平衡遭到破壞后，腸道酶活性發(fā)生改變，腸道菌群發(fā)生異常。曹護(hù)群等[15]利用高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)出脾氣虛實(shí)驗(yàn)犬盲腸的內(nèi)容物發(fā)生改變，菌群多樣性及豐度降低。鄭昊龍等[16]研究發(fā)現(xiàn)在脾虛模型大鼠體內(nèi)，梭菌綱作為綱層次優(yōu)勢(shì)菌屬，呈下降趨勢(shì)，α-變形菌綱、放線菌綱水平明顯下降，芽孢桿菌綱水平呈上升趨勢(shì)。李秋明等[17]通過(guò)大黃煎汁得到脾虛小鼠模型，發(fā)現(xiàn)脾虛小鼠的腸道菌群發(fā)生改變，雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)值下降。

2 治療脾虛證的補(bǔ)氣中藥對(duì)腸道菌群的影響

根據(jù)“甘能補(bǔ)”的理論，補(bǔ)氣虛的藥多為甘味，主入脾、肺、心經(jīng)，中醫(yī)理論認(rèn)為，氣能統(tǒng)攝血液，補(bǔ)氣又可以生血、生津，所以臨床使用補(bǔ)氣中藥治療脾氣虛證時(shí)，多與補(bǔ)血、斂汗、止血、縮尿、生津藥同用。常用治療脾虛證的補(bǔ)氣中藥有人參、黨參、黃芪、白術(shù)、山藥等，代表方有四君子湯、補(bǔ)中益氣湯、參苓白術(shù)散、理中丸、歸脾湯、八珍湯等。治療脾虛證的主要有效成分為皂苷、糖類、揮發(fā)油、黃酮等。補(bǔ)氣中藥有效成分在治療脾虛證、發(fā)揮藥效時(shí)離不開腸道菌群的作用。

人參為補(bǔ)脾要藥，常配益氣健脾藥同用，如四君子湯。黨參補(bǔ)脾氣，常配補(bǔ)氣健脾除濕藥，如黨參健脾滲濕湯。黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)，治脾胃氣虛，常配伍補(bǔ)氣健脾藥，如補(bǔ)中益氣湯。白術(shù)補(bǔ)氣健脾，有“脾臟補(bǔ)氣健脾第一要藥”之稱，常配健脾滲濕藥同用，如理中丸。山藥平補(bǔ)氣陰，常配健脾滲濕藥同用，如參苓白術(shù)散。諸如此類治療脾氣虛證的中藥活性成分會(huì)在腸道菌群的作用下發(fā)生水解、脫糖基等反應(yīng)，顯著抑制毒素合成、減少炎性反應(yīng)，增加益生菌，減少致病菌生長(zhǎng)（表1），改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，從而使腸道微生態(tài)恢復(fù)正常[18]。腸道菌群定植的同時(shí)，自身也會(huì)轉(zhuǎn)化得到其代謝產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、次級(jí)膽汁酸、吲哚、二氫膽固醇和離子多糖A（polysaccharide A，PSA）等。這些產(chǎn)物對(duì)處于脾虛狀態(tài)下的機(jī)體起調(diào)控作用，是補(bǔ)氣中藥通過(guò)腸道菌群改善脾虛證的進(jìn)展及預(yù)后的關(guān)鍵因子。

2.1 補(bǔ)氣單味中藥

2.1.1 人參 人參為五加科植物人參C. A. Mey.的干燥根或根莖，作為“上品”的補(bǔ)氣中藥，已有2000多年的使用歷史，可單獨(dú)用于氣虛欲脫之急。

康安等[18]發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb1在腸道菌群失調(diào)模型大鼠腸道內(nèi)主要代謝途徑為人參皂苷Rb1→人參皂苷Rd→人參皂苷F2→人參皂苷CK→人參皂苷PPD，由于腸道菌群可能會(huì)促進(jìn)人參皂苷Rb1、Rd吸收入血，代謝物人參皂苷Rd血藥濃度呈明顯下降趨勢(shì)。李瑞剛等[19]發(fā)現(xiàn)人參多糖在腸道菌群的作用下，能促進(jìn)人參皂苷Re轉(zhuǎn)化為人參皂苷Rg1，進(jìn)而提高胃腸道對(duì)人參皂苷Rg1的吸收。韓銘鑫等[20]發(fā)現(xiàn)二醇型人參皂苷在人體腸道菌群的作用下主要以脫糖基方式將人參皂苷逐步代謝為次級(jí)苷元吸收入血；可增加健康人腸道的厚壁菌門和變形菌門的相對(duì)豐度；減少擬桿菌門、多爾氏菌屬、巨球型菌屬的相對(duì)豐度。越皓等[21]發(fā)現(xiàn)原人參三醇型皂苷組可顯著增加健康人腸道內(nèi)的相對(duì)豐度，降低多爾氏菌屬的相對(duì)豐度，可改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)。Zhou等[22]發(fā)現(xiàn)人參可以更好地改善高脂飲食小鼠的腸道微生物，從而發(fā)揮減輕全身炎癥和調(diào)節(jié)腸道代謝紊亂的作用。Li等[23]發(fā)現(xiàn)人參多糖可以提高抗生素相關(guān)性腹瀉小鼠腸道內(nèi)厚壁菌門的相對(duì)豐度，而降低了擬桿菌門、變形菌門、放線菌門的相對(duì)豐度；在屬水平上，人參多糖提高了乳酸桿菌乳球菌屬、鏈球菌的相對(duì)豐度，但降低了擬桿菌屬的相對(duì)豐度。黃文武等[24]發(fā)現(xiàn)大鼠ig番瀉葉建立脾虛模型后，腸道菌群微生態(tài)平衡遭到破壞，腸道益生菌數(shù)量減少、菌群種類下降，給予人參水煎液后，大鼠的總SCFAs水平以及腸道菌群的多樣性均有所升高。祁玉麗[25]發(fā)現(xiàn)人參多糖在一定程度上可以調(diào)節(jié)抗生素相關(guān)性腹瀉小鼠腸道菌群的結(jié)構(gòu)和多樣性，增加潛在益生菌乳桿菌屬和鏈球菌屬的相對(duì)豐度，增加菌群代謝產(chǎn)物SCFAs水平，尤其是乙酸和丙酸水平。關(guān)于人參作用于脾虛機(jī)體腸道菌群的表述較多，為以腸道菌群為切入點(diǎn)論治脾氣虛證提供了一定的理論基礎(chǔ)。

表1 治療脾虛證的補(bǔ)氣中藥對(duì)腸道菌群的調(diào)控作用

2.1.2 黨參 黨參為桔梗科植物黨參(Franch.) Nannf.、素花黨參Nannf. var.(Nannf.) L. T. Shen或川黨參Oliv的干燥莖。以補(bǔ)脾肺之氣為主要作用，可用于脾氣虛、氣虛邪實(shí)之證。

研究表明，最大的黨參皂苷單體分子Cs-415.2在小鼠盲腸中代謝24 h后含量接近于0[26]。黨參多糖通過(guò)發(fā)揮類益生元的效應(yīng)，可以加快黨參皂苷的消化吸收，延長(zhǎng)藥效作用時(shí)間。黨參給藥免疫抑制小鼠后，小鼠腸道菌群的豐富性和多樣性增加，使得大腸桿菌數(shù)量顯著降低，同時(shí)雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量顯著增加[27]。黨參多糖通過(guò)促進(jìn)益生菌屬乳酸桿菌、阿克曼氏菌和雙歧桿菌的生長(zhǎng)，抑制有害菌屬幽門螺桿菌、另枝菌屬和脫硫弧菌的增殖，增加結(jié)腸炎小鼠糞便中的乙酸、丙酸和丁酸水平，改善腸黏膜屏障的破損[26]。

2.1.3 黃芪 黃芪為豆科植物蒙古黃芪(Fisch.) Bge. var.Bge.或膜莢黃芪(Fisch.) Bge.的干燥根，為補(bǔ)氣之圣藥。黃芪秉性純陽(yáng)，陰氣絕少，能升陽(yáng)舉陷、益衛(wèi)固表，長(zhǎng)于治氣虛自汗及氣虛水濕不運(yùn)之證。

黃芪水提物中富含芒柄花黃素、芒柄花苷、毛蕊異黃酮等活性物質(zhì)，在大鼠腸道中經(jīng)去甲基、去羥基和去糖基化反應(yīng)生成大豆苷元并被進(jìn)一步代謝為葡萄糖醛酸代謝物。李鑫靚等[28]發(fā)現(xiàn)在脾腎兩虛患者腸道菌群的影響下，黃芪水提物中毛蕊異黃酮葡萄糖苷累積代謝速率下降。趙文文[29]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能夠在一定程度上提高雛鴨腸道菌群的豐度。舒迎霜等[30]發(fā)現(xiàn)添加黃芪多糖可使犬盲腸菌群數(shù)量增加，多樣性上升，可增加有益菌群的比例，降低條件致病菌的比例。董涵等[31]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖能有效地調(diào)節(jié)SD大鼠腸道內(nèi)微生物菌群結(jié)構(gòu)，抑制擬桿菌屬、腸桿菌屬等有害菌的生長(zhǎng)，促進(jìn)丁酸產(chǎn)鹽菌屬、魏斯氏菌屬、理研菌屬、乳酸桿菌屬等有益菌的增殖，同時(shí)通過(guò)影響厚壁菌門等微生物以及通過(guò)它們對(duì)腸道其他微生物的互作來(lái)影響整個(gè)機(jī)體腸道微生物多樣性。梁金花等[32]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可升高潰瘍性結(jié)腸炎大鼠雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量，降低腸桿菌、腸球菌的數(shù)量，使結(jié)腸中揮發(fā)性脂肪酸含量增高，達(dá)到治療效果。

2.1.4 白術(shù) 白術(shù)為多年生菊科草本植物白術(shù)Koidz的根莖。以健脾、補(bǔ)氣、燥濕利水為主要作用，主要用于脾虛食少、腹脹泄瀉、痰飲眩悸等。多用于脾虛濕困而偏于虛癥者。

溫性藥白術(shù)中的白術(shù)多糖在人工腸液中0～4 h代謝率急劇升高，4 h后處于平臺(tái)期，基本不再發(fā)生變化[33]。白術(shù)能夠扶植腸道內(nèi)有益菌群，改變肝脾虛證動(dòng)物中腸道菌群的結(jié)構(gòu)，使腸道菌群分布有向正常機(jī)體內(nèi)腸道菌群靠攏的趨勢(shì)[34]。研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)水煎劑能夠維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，增加腸黏膜對(duì)雙歧桿菌的黏附性，抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、糞腸球菌的增殖[35-36]，并且能夠增加丙酸、丁酸的含量。俞蕾敏等[37]發(fā)現(xiàn)白術(shù)可干預(yù)腸易激綜合征小鼠苯丙氨酸代謝、煙酸和煙酰胺代謝及泛酸和輔酶A生物合成等代謝通路。

2.1.5 山藥 山藥為薯蕷科植物薯蕷Thunb.的根莖，為藥食兩用之品，具有補(bǔ)脾肺腎之氣陰的功效，但藥性和緩，緩以圖治。

山藥水提物有助于促進(jìn)雞腸道發(fā)育及腸道形態(tài)結(jié)構(gòu)的完整性，顯著提升機(jī)體免疫能力[38]。肥胖糖尿病腎病大鼠給予山藥多糖可使厚壁菌門、毛螺菌屬、韋榮球菌屬、芽孢桿菌屬、類芽孢桿菌屬、酸梭菌屬的相對(duì)豐度均升高，擬桿菌門、變形菌門、擬桿菌屬、埃希菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬的相對(duì)豐度均下降[39]。仔豬添加山藥多糖后，腸道中乳酸桿菌的數(shù)量增加，而大腸桿菌與沙門氏菌的數(shù)量降低[40]。劉露等[41]發(fā)現(xiàn)山藥低聚糖在模擬結(jié)腸環(huán)境中可被嗜酸乳桿菌、嗜熱鏈球菌、保加利亞乳桿菌和植物乳桿菌、青春雙歧桿菌、動(dòng)物雙歧桿菌等腸道益生菌作為碳源利用，產(chǎn)生對(duì)人體健康有積極作用的乳酸、乙酸及丙酸等SCFAs。

2.2 補(bǔ)氣中藥復(fù)方

2.2.1 四君子湯 王詩(shī)淇等[42]發(fā)現(xiàn)由人參、白術(shù)、茯苓、甘草組成的四君子湯能調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，改善脾胃虛弱證型消化性潰瘍患者腸道菌群的失衡，表現(xiàn)為優(yōu)勢(shì)菌群增加，非優(yōu)勢(shì)菌群降低。黃文武等[24]發(fā)現(xiàn)四君子湯能夠促使脾虛證機(jī)體腸道菌群中，大腸埃希菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、及擬桿菌的數(shù)值恢復(fù)正常，升高糞便中總SCFAs的含量。

2.2.2 黨參健脾滲濕湯 由黨參片、白術(shù)、茯苓、甘草片、山藥、扁豆、蓮子、薏苡仁、砂仁、五味子、桔梗組成的健脾滲濕湯治療脾虛泄瀉患者有一定效果，可調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)[43]。與益生菌合用或與抗生素合用于脾虛濕盛泄瀉患者，可抑制腸道內(nèi)的致病菌，保護(hù)正常菌群，減輕抗生素對(duì)正常菌群的損傷[44]?；诟咄繙y(cè)序技術(shù)的黨參健脾滲濕湯治療脾虛證的研究相對(duì)較少，多局限于脾虛濕盛泄瀉熱證，難以集中總結(jié)治療中在腸道菌群門、綱、目等變化趨勢(shì)。

2.2.3 補(bǔ)中益氣湯 腸道菌群的α多樣性指數(shù)，維護(hù)腸道菌群的穩(wěn)定性，減少機(jī)體腸道的致病菌，同時(shí)調(diào)節(jié)炎癥因子水平，減輕炎癥反應(yīng)。在門水平上，腸道疣微菌門、互養(yǎng)菌門的相對(duì)豐度顯著升高，埃普西隆桿菌門、螺旋體門的相對(duì)豐度顯著降低[45-46]。

2.2.4 理中丸 由附子、干姜、甘草、炒白術(shù)、黨參組成的理中丸可以促進(jìn)脾陽(yáng)虛IBS-D大鼠腸道內(nèi)乳桿菌等益生菌的生長(zhǎng)，回調(diào)蘇黎世桿菌、擬桿菌、布勞特氏菌等腸道菌指數(shù)，調(diào)節(jié)與炎癥/免疫反應(yīng)密切相關(guān)的菌群[47]。理中丸可以提高脾虛型2型糖尿病患者雙歧桿菌菌群的數(shù)量，降低糞腸球菌菌群的數(shù)量[48]。

2.2.5 參苓白術(shù)散 由桔梗、人參、山藥、蓮子肉、縮砂仁、薏苡仁、茯苓、白扁豆、白術(shù)、甘草組成的參苓白術(shù)散，其水煎液能夠有效改善大黃所致脾虛泄瀉小鼠的腸道菌群紊亂，增加小鼠腸道內(nèi)乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量[49]。參苓白術(shù)散能增加支氣管哮喘小鼠腸道菌群的多樣性和豐富度，且在優(yōu)勢(shì)菌群中，擬普雷沃菌屬相對(duì)豐度增加明顯[50]。劉凱文[51]發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能通過(guò)調(diào)節(jié)乳桿菌科腸道菌群的數(shù)量來(lái)改善脾氣虧虛型泄瀉患者的臨床癥狀。祝麗超等[52]發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能夠有效改善虛寒型泄瀉患者的腸道微生態(tài)環(huán)境，提高患者的機(jī)體免疫功能，促進(jìn)患者快速康復(fù)。曾恩錦[53]發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散可通過(guò)調(diào)節(jié)功能性腹瀉脾虛證患者糞便的總SCFAs含量，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)治療作用。

3 補(bǔ)氣中藥對(duì)脾虛腸道菌群與免疫功能的影響

腸道菌群與腸道黏膜的發(fā)育以及免疫水平的維持密不可分。中藥中所含有的多糖、苷類、生物堿類等成分具有免疫活性，可對(duì)機(jī)體的免疫功能產(chǎn)生增強(qiáng)或抑制作用。補(bǔ)氣中藥通常是通過(guò)作用于代謝物來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群，進(jìn)而影響機(jī)體的信號(hào)通路、免疫細(xì)胞因子等，增強(qiáng)腸黏膜屏障，達(dá)到治療脾虛證的目的。人參多糖及其子級(jí)分通過(guò)降低炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-17和γ干擾素的表達(dá)，減輕結(jié)腸炎性癥狀；降低凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)蛋白X、升高抗凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤-2基因、緊密連接蛋白ZO-1和閉合蛋白的表達(dá)水平，保護(hù)腸黏膜屏障，達(dá)到改善急性炎癥性腸病的目的[25]。黨參多糖能富集結(jié)腸炎小鼠具有促SCFAs產(chǎn)生的等菌屬的生長(zhǎng)，改善SCFAs能量供應(yīng)情況；下調(diào)與輔助性T細(xì)胞17與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞平衡相關(guān)促炎細(xì)胞因子；上調(diào)抗炎因子IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的表達(dá)[26]。四君子湯能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞增長(zhǎng)，降低中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，并能上調(diào)有益菌雙歧桿菌的豐度，降低有害菌大腸桿菌的豐度，達(dá)到改善腸道菌群并緩解小鼠脾虛、腹瀉癥狀的作用[54]。腸道菌群的穩(wěn)態(tài)失調(diào)會(huì)影響機(jī)體免疫功能，進(jìn)而誘發(fā)脾虛證，脾的運(yùn)化功能在其中起到了關(guān)鍵作用。采用補(bǔ)氣健脾中藥及復(fù)方在治療脾虛證中發(fā)揮極大作用，為從免疫調(diào)節(jié)角度深挖補(bǔ)氣中藥的治療機(jī)制提供新思路。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

腸道菌群紊亂、腸道黏膜屏障功能異常，是脾虛證的病理表現(xiàn)。脾虛可影響腸道菌群結(jié)構(gòu)，具體表現(xiàn)為益生菌數(shù)量減少，致病菌數(shù)量增加；脾虛證還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫能力下降，在一定程度上也會(huì)打破腸道菌群和腸道免疫的平衡。補(bǔ)氣中藥主要是通過(guò)增加益生菌的數(shù)量，抑制大腸桿菌等致病菌，改善腸道菌群的多樣性，同時(shí)腸道菌群可通過(guò)各類反應(yīng)對(duì)補(bǔ)氣中藥進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物（SCFAs、次級(jí)膽汁酸和PSA等），再被人體吸收影響信號(hào)通路、免疫因子，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，從而達(dá)到治療脾虛證的目的[55]。現(xiàn)階段對(duì)于中醫(yī)脾虛證疾病的靶點(diǎn)、機(jī)制研究尚不明確，中醫(yī)治療脾虛證所使用的經(jīng)典藥材及方劑成分復(fù)雜，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究還不夠完善，作用機(jī)制研究有待深入。而且腸道菌群及代謝產(chǎn)物的復(fù)雜性和多樣性與疾病的關(guān)系及中藥對(duì)它的調(diào)控機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。需要在完善作用機(jī)制的基礎(chǔ)上，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，找到中藥成分及復(fù)方作用的代謝通路，明確相關(guān)作用靶點(diǎn)，繼續(xù)挖掘中藥對(duì)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制，將為中藥防治疾病提供新的靶點(diǎn)和研究思路，為治療脾虛證找到更加有效的藥物。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on-tonifying traditional Chinese medicines in treatment of spleen deficiency syndrome by regulating intestinal flora

ZHANG Mei-yu, WU Yong-xi, WANG Yi-zhu, LI Fang-tong, LIU Ming, DAI Yu-lin, ZHENG Fei, YUE Hao

Jilin Ginseng Academy, Changchun University of Chinese Medicine, Changchun 130117, China

According to the theory of traditional Chinese medicine (TCM), “spleen governs transportation and transformation and is the source ofand blood”; Intestinal flora has nutrient metabolism and immune function, which is corresponding to the function of “spleen” in TCM to transport water and grain and fight evil. The balance of intestinal flora directly reflects the function of spleen in TCM. The relationship between spleen deficiency syndrome and intestinal flora was systematically summarized in this paper, and the pharmacodynamic substance basis of commonly used-tonifying TCMs and classical prescriptions for the treatment of spleen deficiency syndrome based on intestinal flora were summarized, which laid a foundation for the study of mechanism of action and target of-tonifying TCMs for the treatment of spleen deficiency from the perspective of metabolomics and intestinal flora.

-tonifyingtraditional Chinese medicine; spleen deficiency syndrome; spleen governing transportation and transformation; intestinal microflora; immunity

R282.710.5

A

0253 - 2670(2021)17 - 5430 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.034

2021-07-15

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2017YFC1702105）；吉林省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（20200201141JC）；吉林省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（20200404041YY）；2021年度長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)研究生“橘井杯”學(xué)術(shù)科研創(chuàng)新及創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目科學(xué)技術(shù)類重點(diǎn)項(xiàng)目（ZK202105）

張美玉（1998—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬锓治鰧W(xué)。Tel: 15665941863 E-mail: 1209582852@qq.com

越 皓，沈陽(yáng)藥科大學(xué)63期藥物制劑專業(yè)校友，研究員，博士生導(dǎo)師，主要從事藥物分析學(xué)研究。E-mail: yuehao@sohu.com

鄭 飛，助理研究員，主要從事藥物分析學(xué)研究。E-mail: zhengfei@ccucm.edu.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]