止血藥與臨床常用藥物的配伍穩(wěn)定性

杜光，張程亮

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430030

出血性疾病是指各種原因使患者止血、凝血及纖維蛋白溶解等機(jī)制發(fā)生異常而引發(fā)的一組自發(fā)性出血或損傷后出血不止的疾病。止血藥(Hemostatic)，又叫促凝血藥，是指能加速血液凝固、抑制纖溶過程或降低毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)出血停止的藥物，主要用于治療各種原因引起的出血或出血性疾病。止血藥在臨床的使用十分廣泛，并可能涉及到與多種類型藥物的配伍問題。近年來，學(xué)者們就常用止血藥與其它藥物的配伍穩(wěn)定性給予了廣泛重視，并進(jìn)行了大量研究。本文綜述了臨床常用的各種止血藥物臨床配伍穩(wěn)定性的研究進(jìn)展，以期為臨床用藥提供參考。

1 賴氨酸同型物

賴氨酸同型物，均為抗纖維蛋白溶解藥，能競爭性阻抑纖溶酶原吸附在纖維蛋白網(wǎng)上，從而防止其激活，保護(hù)纖維蛋白不被纖溶酶降解而達(dá)到止血作用。該類藥物(包括氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸和氨基己酸等)主要用于因原發(fā)性纖維蛋白溶解過度所引起的出血，包括急性和慢性、局限性或全身性的高纖溶出血。

1.1 氨甲苯酸 氨甲苯酸與酚磺乙胺注射液在5%葡萄糖注射液中配伍后，0～8h內(nèi)其外觀、pH值及含量均無明顯變化[1]。兩種藥物與維生素C在0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖和5%葡萄糖氯化鈉大容量注射液中配伍，0～4h內(nèi)外觀、pH及含量基本穩(wěn)定[2]。同樣，兩種藥物在木糖醇注射液中配伍后8h內(nèi)穩(wěn)定，可配伍使用。但是，如果采用微粒分析儀進(jìn)行測定，在葡萄糖注射液中加入酚磺乙胺和氨甲苯酸后微粒(＞25μm和＞10μm)均數(shù)增加11倍和4倍；向復(fù)方醋酸鈉注射液中加入兩種止血藥后微粒(＞25μm和＞10μm)均數(shù)均增加4倍。而使用一次性輸液器后由于有終端過濾效果，微粒數(shù)可顯著減少。因此，氨甲苯酸和酚磺乙胺配伍后的輸液必須使用一次性使用輸液器。

氨甲苯酸分別與甲硝唑、奧硝唑、替硝唑注射液混合后的配伍液顏色、澄清度、pH值均無明顯變化，兩種藥物的含量亦無明顯變化[3]。

氨甲苯酸注射液與鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液配伍后8h內(nèi)外觀、pH值無明顯變化。但在4h時(shí)氨甲苯酸的含量明顯下降，因此研究者認(rèn)為鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液與氨甲苯酸注射液在2h內(nèi)可以配伍使用[4]。加替沙星與氨甲苯酸在5%葡萄糖注射液中配伍后，6h內(nèi)性質(zhì)穩(wěn)定，能配伍使用。

注射用頭孢米諾鈉與氨甲苯酸在配伍后8h內(nèi)，含量及混合液pH值均無顯著變化，因此兩藥可配伍應(yīng)用[5]。頭孢呋辛鈉與注射用氨甲苯酸粉針之間存在配伍禁忌，在0.9%氯化鈉注射液中混合立即出現(xiàn)白色混濁。而頭孢呋辛鈉與氨甲苯酸注射液可以配伍。

氨曲南和氨甲苯酸在0.9 %氯化鈉注射液中配伍，0～6 h內(nèi)基本穩(wěn)定[6]。

止血藥與質(zhì)子泵抑制劑常常合用以治療患者術(shù)后出現(xiàn)的胃腸道應(yīng)激性潰瘍。臨床上奧美拉唑鈉與氨甲苯酸注射液配伍混合，會(huì)立即出現(xiàn)乳白色混濁，逐漸轉(zhuǎn)為淡黃色、褐色，之后略顯淡紅色，放置48 h后為褐色混濁沉淀物。如患者需要同時(shí)接受注射用奧美拉唑鈉與氨甲苯酸注射液治療時(shí)，建議在兩種液體之間接換其他液體，將原輸液管中藥液沖凈后再更換，以避免兩種藥液直接接觸而出現(xiàn)混濁。泮托拉唑與氨甲苯酸混合后亦可出現(xiàn)乳白色混濁，應(yīng)避免配伍[7]。

張彩華報(bào)道[8]，如果氨甲苯酸與呋塞米聯(lián)合用藥時(shí)，在莫菲氏管內(nèi)多次出現(xiàn)白色絮狀物或白色顆粒狀沉淀，兩種注射液混合放置片刻后即出現(xiàn)混濁，且隨著時(shí)間延長，混濁程度加重并出現(xiàn)絮狀物沉淀。因此臨床上兩藥聯(lián)合使用時(shí)，中間必須換輸0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管。

在輸液過程中發(fā)現(xiàn)，萘普生氯化鈉注射液輸完換成氨甲苯酸注射液時(shí)，輸液管內(nèi)立刻出現(xiàn)白色渾濁物，必須重新更換輸液器及液體，重新滴入。因此，在臨床工作中應(yīng)避免將氨甲苯酸注射液加入在萘普生氯化鈉注射液中，如接連輸注，可將液體換為葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管后再繼續(xù)滴入后一種藥物，以免發(fā)生藥物不良事件。

1.2 氨甲環(huán)酸 室溫條件下奧硝唑氯化鈉注射液、注射用鹽酸頭孢替安與氨甲環(huán)酸注射液混合后6h內(nèi)配伍液的外觀、pH值及含量均無明顯變化。因此兩藥與氨甲環(huán)酸無理化配伍禁忌，可以配伍使用[9]。注射用奧美拉唑鈉與注射用氨甲環(huán)酸混合后可出現(xiàn)白色絮狀物，兩種藥物間存在配伍禁忌，使用時(shí)中間最好用0.9%氯化鈉注射液沖凈管內(nèi)液體，才輸注后一種藥物。

1.3 氨基己酸 氨基己酸不宜與酚磺乙胺注射液混合注射。氨基己酸與氯化鉀溶液配伍，使液體顏色呈現(xiàn)橘紅色改變，因?yàn)閮煞N藥物均為臨床常用藥物，所以應(yīng)引起高度重視[10]。

2. 酚磺乙胺

酚磺乙胺通過收縮血管，降低毛細(xì)血管通透性，增強(qiáng)血小板聚集性和黏附性，促進(jìn)血小板釋放凝血活性物質(zhì)，縮短凝血時(shí)間，從而達(dá)到止血效果。酚磺乙胺為對(duì)苯二酚的結(jié)構(gòu)，對(duì)酸堿不穩(wěn)定，容易被氧化，形成醌式結(jié)構(gòu)而顯色。臨床上，酚磺乙胺可與維生素K注射液混合使用。酚磺乙胺與堿性藥物呈配伍禁忌[10]。

酚磺乙胺與奧美拉唑在0.9%氯化鈉注射液中混合無顏色等外觀變化；但是如果用5%葡萄糖注射液稀釋，混合后液體在30min內(nèi)呈現(xiàn)黃綠色。

維生素C分子中含有烯二醇式結(jié)構(gòu)，其C-2及C-3位上羥基的氫，既可以H+游離，又可以使H+釋放，因此其水溶液為酸性，其50mg/mL溶液的pH為3，所以維生素C不但是相當(dāng)強(qiáng)的有機(jī)酸，而且還是很強(qiáng)的還原劑。理論上講，酚磺乙胺不適合與維生素C配伍，但是兩者聯(lián)合應(yīng)用至今未見配伍禁忌的報(bào)道。值得注意的是，兩種藥物對(duì)光不穩(wěn)定，在儲(chǔ)存中應(yīng)注意避光[11]。

文繼平等[12]于2007年系統(tǒng)回顧了酚磺乙胺注射液與注射用抗菌藥物之間的配伍情況。酚磺乙胺注射液與拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢呋辛、培氟沙星、乳酸左氧氟沙星、加替沙星、硫酸依替米星、奈替米星、替硝唑、克林霉素等注射用抗菌藥物按臨床常用藥量或?qū)嶒?yàn)用量配伍，在一定溫度和時(shí)間內(nèi)，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，可以配伍；但是與頭孢拉定、頭孢西丁、乳酸環(huán)丙沙星、鹽酸左氧氟沙星、氟羅沙星、磷霉素鈉等注射用抗菌藥物存在配伍禁忌。在以后的相關(guān)研究中，又發(fā)現(xiàn)鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液、葡萄糖酸依諾沙星注射液、注射用克林霉素、注射用頭孢米諾鈉與酚磺乙胺可以配伍；而與夫西地酸鈉存在配伍禁忌。氨芐西林鈉和酚磺乙胺在0.9%氯化鈉注射液中配伍不穩(wěn)定，臨床不可配伍使用。氨芐西林鈉與酚磺乙胺配伍后，酚磺乙胺結(jié)構(gòu)中酚羥基部分形成鈉鹽，使酚羥基與芳環(huán)之間的共軛作用和助色作用增強(qiáng)，使其顏色變深。氨芐西林鈉本身亦不太穩(wěn)定，容易發(fā)生聚合反應(yīng)，酚磺乙胺的加入，加速了它的聚合反應(yīng)。由此提示臨床應(yīng)用酚磺乙胺注射液時(shí)，要謹(jǐn)慎與抗菌藥物配伍，以保證臨床用藥安全。

在抗病毒藥物領(lǐng)域，劉玲等[13]報(bào)道了更昔洛韋與酚磺乙胺配伍后可出現(xiàn)白色混濁，應(yīng)避免聯(lián)合使用。

酚磺乙胺與氟尿嘧啶配伍后可出現(xiàn)混合液的顏色變化，因此不能配伍使用。

3 維生素K1

維生素K1的藥品說明書中提示，與苯妥英鈉混合后2h后可出現(xiàn)顆粒沉淀，與維生素C、維生素B12、右旋糖酐混合易出現(xiàn)混濁。

周曉潔等[14]采用高效液相色譜法，測定了維生素K1在葡萄糖注射液中與維生素B6、氯化鉀、雷尼替丁等藥分別配伍后6h內(nèi)溶液中維生素K1的含量、溶液外觀、顏色和pH值的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與上述藥物配伍后，維生素K1溶液的穩(wěn)定性較差，因此建議維生素K1在臨床上不宜配伍給藥，建議單獨(dú)使用。注射用復(fù)合磷酸氫鉀、磷霉素鈉、門冬鳥氨酸、甘油磷酸鈉(格利福斯)與維生素K1注射液配伍后可出現(xiàn)黃色絮狀物，因此不宜合用。

4 二乙酰氨乙酸乙二胺

二乙酰氨乙酸乙二胺為我國自主研發(fā)的新藥，直接作用于內(nèi)源性或外源性凝血系統(tǒng)，適用于預(yù)防和治療各種原因引起的出血。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，該藥與5%、10%葡萄糖注射液及0.9%氯化鈉注射液配伍后性質(zhì)穩(wěn)定[15]。二乙酰氨乙酸乙二胺可與維生素C注射液配伍。但是在與磷霉素鈉配伍時(shí)可出現(xiàn)顏色變黃，與注射用頭孢匹胺鈉配伍時(shí)出現(xiàn)白色混濁。

5 腎上腺色腙

腎上腺色腙又稱安絡(luò)血，能增強(qiáng)毛細(xì)血管對(duì)損傷的抵抗力，穩(wěn)定血管及其周圍組織中的酸性粘多糖，降低毛細(xì)血管的通透性，增強(qiáng)受損毛細(xì)血管端的回縮作用，使血塊不易從管壁脫落，從而縮短止血時(shí)間，但不影響凝血過程。

氟羅沙星葡萄糖注射液與腎上腺色腙注射液混合時(shí)，馬上出現(xiàn)橙紅色凝乳狀沉淀。硫酸依替米星、頭孢吡肟、頭孢噻肟、頭孢西丁、頭孢唑林鈉等抗菌藥物與腎上腺色腙配伍后性質(zhì)基本穩(wěn)定。

6 卡絡(luò)磺鈉

卡絡(luò)磺鈉為臨床上使用較普遍的四氫吲哚-5-縮氨脲止血藥物，主要用于泌尿系統(tǒng)、上消化道、呼吸道和婦產(chǎn)科疾病出血以及手術(shù)出血的預(yù)防及治療等。目前臨床上使用的卡絡(luò)磺鈉有粉針和水針，粉針一般用注射用水稀釋后肌注，或加入輸液中靜脈滴注?？ńj(luò)磺鈉在葡萄糖、葡萄糖氯化鈉和氯化鈉輸液中基本穩(wěn)定，但是在轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液中含量下降明顯。習(xí)丹等[16]采用紫外分光光度法測定后發(fā)現(xiàn)，卡絡(luò)磺鈉與地塞米松、維生素C、氯化鉀注射液等配伍后在含量、pH值、微粒等方面均未見明顯變化。注射用卡絡(luò)磺鈉與頭孢拉定、法莫替丁注射液和頭孢尼西鈉在0.9%氯化鈉注射液中配伍穩(wěn)定[17]，與泮托拉唑鈉在轉(zhuǎn)化糖注射液中配伍穩(wěn)定。但是注射用卡絡(luò)磺鈉與注射用頭孢西丁在0.9%氯化鈉注射液中配伍后，雖然外觀無明顯變化，但是pH值隨時(shí)間延長而不斷升高，含量隨時(shí)間延長下降明顯，因此兩者不宜配伍使用。

7 小結(jié)

綜上所述，關(guān)于止血藥臨床配伍穩(wěn)定已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但是目前的研究主要集中在抗菌藥物、質(zhì)子泵抑制劑等領(lǐng)域。在臨床實(shí)際工作中，止血藥應(yīng)用十分廣泛，可能發(fā)生的藥物聯(lián)合使用情況也較多，尚需要更多的配伍穩(wěn)定性研究以提供更全面的參考[18]。對(duì)于可以配伍使用的藥物，在使用過程中，也應(yīng)密切關(guān)注環(huán)境溫度及放置時(shí)間，最好在規(guī)定時(shí)間內(nèi)輸注完畢，保證臨床用藥安全。

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