雌激素與圍絕經(jīng)期記憶力減退的相關(guān)性研究進(jìn)展

趙玲娟，孔祥茹，王 凱，馮其金，高璦潔，朱 琳

圍絕經(jīng)期是每一位婦女都會(huì)經(jīng)歷的特殊生理過(guò)程，時(shí)間跨度從45～55歲不等[1]。婦女在絕經(jīng)前后由于卵巢功能衰退,卵巢分泌雌激素波動(dòng)或下降出現(xiàn)一系列圍絕經(jīng)期癥狀，如潮熱、心悸、失眠、記憶力下降等[2];其中記憶力減退的發(fā)生率占76.54%。記憶力減退的發(fā)生趨勢(shì)在絕經(jīng)過(guò)渡期早期開始升高,在絕經(jīng)過(guò)渡期晚期達(dá)高峰[3]。研究發(fā)現(xiàn)，女性絕經(jīng)后雌二醇(E2)、睪酮(T)水平下降及促卵泡生成素(FSH)水平上升,可能與認(rèn)知功能減退相關(guān)[4]。景蘇玉和魏美娟[5]研究認(rèn)為記憶力下降與體內(nèi)雌激素水平降低有關(guān)。Rentz等[6]研究表明，中年女性所有記憶指標(biāo)的表現(xiàn)均優(yōu)于年齡相仿的男性；但是絕經(jīng)后女性最初的學(xué)習(xí)和內(nèi)存檢索特別容易受到攻擊，而內(nèi)存合并和存儲(chǔ)則得以保留；這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了E2水平下降的重要性及其在記憶功能形成中的作用。絕經(jīng)后雌激素缺乏引起的記憶障礙還會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默病(AD)的易感性增加[7]，AD是當(dāng)今重大難治性疾病，一旦發(fā)病即不可逆轉(zhuǎn)，其患病人群女性多于男性，嚴(yán)重影響患者的身心健康及生命質(zhì)量。

1 雌激素與圍絕經(jīng)期記憶力減退相關(guān)的機(jī)制

1.1雌激素與記憶的關(guān)系 雌激素為小分子脂溶性物質(zhì)，能夠通過(guò)血腦屏障；由體內(nèi)芳香化酶催化雄激素生成的一種具有甾體母核(C18)結(jié)構(gòu)的類固醇激素，包括E2、雌三醇、雌酮。類固醇激素(包括雌激素)可以獨(dú)立于外周類固醇腺體在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)合成[8]，細(xì)胞內(nèi)雌激素是女性大腦代謝系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子，其在大腦中通過(guò)神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和抗氧化模式發(fā)揮重要作用[9]。雌激素對(duì)于維持和調(diào)節(jié)與認(rèn)知相關(guān)的大腦區(qū)域網(wǎng)絡(luò)完整性，尤其是海馬體和相關(guān)結(jié)構(gòu)也很重要[10]。同時(shí)能提高第二信使水平，并促進(jìn)了細(xì)胞增殖。雌激素缺乏會(huì)降低雌激素受體α(ER-α)并促進(jìn)海馬細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶障礙[11]。雌激素還可通過(guò)能量供應(yīng)控制記憶過(guò)程和認(rèn)知功能。Kaidah等[12]認(rèn)為雌激素水平降低會(huì)導(dǎo)致海馬空間學(xué)習(xí)和記憶功能障礙。

1.2芳香化酶細(xì)胞色素與雌激素關(guān)系 大腦是類固醇激素的靶器官，E2在大腦中發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用，包括突觸可塑性、神經(jīng)保護(hù)和認(rèn)知等方面[13]。E2在大腦的神經(jīng)元中產(chǎn)生，海馬是大腦中學(xué)習(xí)和記憶的中心，在人類和嚙齒動(dòng)物的整個(gè)生命過(guò)程中具有明顯的結(jié)構(gòu)和功能可塑性。海馬突觸可塑性是記憶形成的基礎(chǔ)和強(qiáng)化，受雌激素的影響很大。神經(jīng)元在芳香化酶的催化下產(chǎn)生雌激素，芳香化酶是一種由503個(gè)氨基酸組成的酶蛋白，又稱雌激素合成酶，是在體內(nèi)負(fù)責(zé)雌激素轉(zhuǎn)化的限速酶[14]，它位于終紋狀核、杏仁內(nèi)側(cè)核中，屬于由基因 CYP19 所編碼的細(xì)胞色素P450 家族，故又稱P450。芳香化酶在前腦神經(jīng)元中表達(dá)，并通過(guò)磷酸化的快速調(diào)節(jié)產(chǎn)生E2。腦局部芳香化酶的活性高低與雌激素濃度高低相關(guān)[15]。芳香化酶P450可以刺激雌激素以內(nèi)分泌、自分泌、旁分泌的形式釋放入血和其他組織。

1.3G蛋白耦聯(lián)的雌激素受體(GPER)與記憶力的關(guān)系 GPER曾被命名為G蛋白耦聯(lián)受體30(GPR30)，是近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)的一種有別于雌激素經(jīng)典核受體的功能性膜受體，其在大腦高表達(dá)[16]。GPR30在細(xì)胞內(nèi)主要定位于細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和高爾基體，在不同性別中以不同密度表達(dá)，該受體存在于海馬背角和腹角及CA1、CA2、CA3和齒狀回內(nèi),GPER與雌激素結(jié)合，通過(guò)激活磷脂酰肌醇3激酶/PI3K激活蛋白激酶B(PI3K/AKT)第二信使途徑發(fā)揮快速非基因效應(yīng)，在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要生理作用[17]。

1.4外源性雌激素干預(yù)圍絕經(jīng)期記憶力減退的相關(guān)機(jī)制 在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后，包括雌激素在內(nèi)的神經(jīng)甾體由于性腺激素產(chǎn)生的紊亂而發(fā)生重要變化，并且許多與海馬活動(dòng)相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域(下丘腦和垂體)功能惡化，例如記憶、認(rèn)知和注意力。E2的耗盡有助于絕經(jīng)期記憶電路的變化，包括海馬及背外側(cè)、腹外側(cè)前額葉皮層功能的改變[12]。性腺激素有助于維持認(rèn)知功能，雌激素替代治療在改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。

Shao等[18]研究認(rèn)為，在中年和老年女性中，外源性雌激素治療可降低AD風(fēng)險(xiǎn)。Kim等[19]認(rèn)為GPER通過(guò)激活ER-α、ER-β或17-β-E2的不同細(xì)胞信號(hào)機(jī)制增強(qiáng)了物體識(shí)別和空間記憶。Djiogue等[20]研究認(rèn)為雌激素通過(guò)與雌激素受體集合、二聚化激活細(xì)胞核內(nèi)雌激素反應(yīng)元件發(fā)揮雌激素效應(yīng)，雌激素可以快速活化多種蛋白激酶通路，特別是PI3K/AKT,在大腦區(qū)域該通路的激活對(duì)神經(jīng)元發(fā)育和存活至關(guān)重要，并有助于神經(jīng)元的可塑性和記憶表現(xiàn)。Zhang等[21]研究認(rèn)為在神經(jīng)元應(yīng)激時(shí)激活PI3K/AKT途徑，導(dǎo)致AKT的磷酸化和mTOR的下游活化。Xi等[22]研究發(fā)現(xiàn)PI3K/AKT信號(hào)通路的激活可誘導(dǎo)抗凋亡Bcl-2表達(dá)，抑制促凋亡Bax表達(dá)和Caspase激活，促進(jìn)神經(jīng)元存活和突觸可塑性。 劉華等[23]研究發(fā)現(xiàn)E2逆轉(zhuǎn)了由慢性輕度應(yīng)激誘導(dǎo)的卵巢切除抑郁模型雌鼠海馬神經(jīng)型一氧化氮合酶(nNOS)的異常表達(dá),并改善了其空間學(xué)習(xí)記憶缺陷,其作用可能是通過(guò)ERK磷酸化介導(dǎo)的。趙雪艷等[24]認(rèn)為雌激素顯著下調(diào)p53促凋亡基因,提高超氧化物歧化酶(SOD)的活力,對(duì)海馬區(qū)的神經(jīng)元起到了保護(hù)作用。

在中年和老年女性中，外源性雌激素治療可降低AD的風(fēng)險(xiǎn)，性激素參與了雌性大鼠的認(rèn)知功能，性腺激素有助于維持認(rèn)知功能，雌激素替代治療在改善癥狀方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。Simpkins等[25]研究表明，雌激素在學(xué)習(xí)/記憶測(cè)試中行為活躍，激活基底前腦膽堿能神經(jīng)元和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白的表達(dá)。Yun等[26]認(rèn)為雌激素可通過(guò)抑制NF-κB活性，通過(guò)調(diào)節(jié)Aβ積累和神經(jīng)源性炎癥來(lái)預(yù)防記憶障礙。蘇曉云等[27]研究發(fā)現(xiàn)卵巢切除會(huì)導(dǎo)致大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力下降,長(zhǎng)期E2治療可改善卵巢切除大鼠學(xué)習(xí)記憶能力,可能與E2增強(qiáng)其海馬nNOS的表達(dá)有關(guān)。Henderson等[28]認(rèn)為外源性激素可能有助于改善短期認(rèn)知。陳春寧等[29]研究表明，雌激素可改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,其機(jī)制可能通過(guò)提高腦組織SOD、乙酰膽堿酯酶(AChE)和nNOS活性,降低丙二醛活性有關(guān)。王麗平等[30]認(rèn)為早期雌激素補(bǔ)充治療可以改善絕經(jīng)模型大鼠的空間記憶能力,其機(jī)制可能與雌激素保護(hù)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)以及促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)有關(guān)。楊紅旗等[31]研究發(fā)現(xiàn)雌激素替代治療能改善去勢(shì)后癡呆大鼠的空間記憶能力。

2 中藥雌激素樣作用在圍絕經(jīng)期記憶力中的應(yīng)用

由于雌激素受體在體內(nèi)的廣泛分布，相應(yīng)出現(xiàn)的激素依賴性癌癥風(fēng)險(xiǎn)如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌的發(fā)生及深部靜脈血栓等[15]，在一定程度上限制了雌激素替代療法的應(yīng)用，這迫切需要尋找一種安全有效的替代治療方案。植物雌激素一般具有較弱的雌激素樣作用，常規(guī)劑量使用時(shí)不會(huì)對(duì)子宮和乳腺等組織產(chǎn)生副作用，同時(shí)不影響其在神經(jīng)系統(tǒng)作用的發(fā)揮[16]。劉麗娜等[32]研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散能抑制卵巢切除聯(lián)合慢性應(yīng)激模型大鼠下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)激活,促進(jìn)海馬E2合成,改善海馬CA3區(qū)神經(jīng)元退化和PSD-95表達(dá),進(jìn)而改善模型恐懼記憶。高曉蘭等[33]認(rèn)為植物雌激素可增加血管性癡呆大鼠海馬神經(jīng)肽Y的表達(dá)，提高大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血性病變起保護(hù)作用。徐曉虹等[34]認(rèn)為長(zhǎng)期葛根素治療可通過(guò)影響海馬谷氨酸能和GABA能遞質(zhì)系統(tǒng)改善OVX雌激素剝奪小鼠引起的記憶損傷,該作用可能與葛根素的植物雌激素樣活性有關(guān)。

3 小結(jié)與展望

圍絕經(jīng)期體內(nèi)雌激素水平的驟然下降是導(dǎo)致各種病癥發(fā)生的根源。女性圍絕經(jīng)期雌激素水平的下降導(dǎo)致了中樞神經(jīng)系統(tǒng)多個(gè)生理調(diào)節(jié)功能的失常，其中雌孕激素受體系統(tǒng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用是出現(xiàn)記憶力減退關(guān)鍵機(jī)制之一。隨著年齡的增長(zhǎng)記憶力減退會(huì)增加，保持完整的記憶功能是人們的期望目標(biāo)，隨著現(xiàn)在疾病前移理念的深入人心，為了減少女性罹患AD的可能，在圍絕經(jīng)期出現(xiàn)記憶減退時(shí)及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，有助于延緩疾病進(jìn)展，預(yù)防重大難治性疾病的發(fā)生。