鼻咽癌患者經調強放療序貫抗PD-1免疫治療后甲狀腺功能減退的影響因素

王瑞蓮 譚錦云 盧梓榮 劉慧 馮建輝 鄭榮輝

1廣州市天河區(qū)石牌街華師社區(qū)衛(wèi)生服務中心（廣州510631）；2廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院（廣州510095）

鼻咽癌（nasopharygeal carcinoma，NPC）好發(fā)于我國廣東、福建等南方沿海地區(qū)。鼻咽癌初診患者中近60%已經是中晚期，約5% ～11%已有遠處轉移［1］；無遠處轉移患者調強放射治療后，約5%～15%患者會出現局部復發(fā)，15% ～30%發(fā)生遠處轉移［2-3］。放射治療是鼻咽癌患者的首選治療方法，局部晚期患者常規(guī)聯合化療，目前取得較好療效，5年生存率超過80%［2］?？筆D-1 免疫治療用于臨床治療僅有幾年時間，在鼻咽癌治療領域起步更晚，直到免疫檢查點抑制劑抗PD-1 免疫治療近年成為腫瘤系統性治療的一大熱點［4］，2020年CSCO 指南也正式推薦PD-1 抑制劑用于復發(fā)/轉移鼻咽癌的一線及二線治療，并且用于局部晚期鼻咽癌一線治療（放療前、中或放療后）的臨床研究也在廣泛開展，初步結果顯示具有較好的應用前景［5］。

甲狀腺是人體最大的內分泌器官，鼻咽癌根治放療常規(guī)需照射頸部淋巴區(qū)，不可避免會照射到甲狀腺，導致甲狀腺放射損傷。研究報道調強放療后甲減發(fā)生中位時間為放療后1.4 ～1.8年，發(fā)生率在22% ～29%［6-7］。與此同時，抗PD-1 免疫治療藥物也導致甲狀腺功能減退［8］，在頭頸部腫瘤中的發(fā)生率較高（6.8%～16%）［9-10］。

隨著抗PD-1 免疫治療在鼻咽癌綜合治療應用的不斷增加，抗PD-1 免疫治療與放射治療所致甲狀腺功能減退是否存在協同加重風險，該問題成為專家關注的焦點之一，目前尚無統一定論。本研究擬納入在放療后有接受抗PD-1 免疫治療的66 例鼻咽癌患者，分析其治療后發(fā)生甲狀腺功能減退的情況并分析相關危險因素，以期為臨床診治提供一定參考價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2021年1月期間在廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院行放療及抗PD-1免疫治療的鼻咽癌患者66 例為研究對象。納入標準：（1）經活組織病理學檢查確診為鼻咽癌，依據WHO 病理分型標準：Ⅰ型角化鱗狀細胞癌，Ⅱ型分化型非角化鱗狀細胞癌，Ⅲ型未分化型非角化鱗狀細胞癌；（2）接受放射治療，且放療后有使用PD-1 免疫抑制劑治療患者；（3）PS 評分0 ～2 分。排除標準：（1）治療前甲狀腺功能異?；蛴杏绊懠谞钕俟δ艿南嚓P疾病或手術史（良性甲狀腺結節(jié)除外）；（2）既往曾有過頭頸部放射治療；（3）既往有下丘腦、垂體等對甲狀腺激素軸影響的疾??；（4）臨床資料不完整患者?；颊吣挲g17～72 歲，中位年齡47.5 歲；男53 例，女13 例。臨床分期定義為初次治療時候的分期，根據UICC/AJCC 第8 版TNM 分期系統進行判定。根據是否發(fā)生甲狀腺功能減退分為甲減組和非甲減組，兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會的批準，所有患者在治療開始前都簽署了書面知情同意書。

表1 患者基線資料Tab.1 Baseline characteristics of patients ±s

表1 患者基線資料Tab.1 Baseline characteristics of patients ±s

項目性別（例）甲減組（n=18）非甲減組（n=48）P 值0.317女男5 8 13 40年齡＜40 歲40 ～60 歲≥60 歲吸煙（例）0.856 5 10 3 16 12 9 0.667否是13 5 32 16飲酒（例）0.547否是17 43 BMI＜18.5 kg/m2 18.5 ～24 kg/m2≥24 kg/m2甲狀腺結節(jié)（例）1 1 5 2 0.964 11 6 29 17 0.463無有16 39 T 分期（例）0.601 1 2 3 4 9 2 7 26 13 N 分期（例）0.218 0 1 2 3 2 1 5 7 5 0 6 9 3 1 7 20 20 M 分期（例）0.116 0 1 15 30 18臨床分期（例）Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期TG（mmol/L）LDH（U/L）PLT（109/L）Dmean（Gy）V35（%）V40（%）V45（%）V50（%）V55（%）V60（%）3 2 7 9 0.190 1 2.56±0.34 538.25±282.32 240.75±21.31 5 117.53±245.16 98.42±2.68 94.04±7.35 78.16±13.47 58.78±15.39 30.22±10.99 1.57±1.32 13 34 1.36±0.12 181.75±11.16 277.54±17.98 4 902.66±712.48 92.55±16.22 85.55±19.88 73.20±21.84 56.16±22.74 31.33±18.99 5.03±8.37 0.156 0.108 0.217 0.472 0.456 0.341 0.587 0.782 0.888 0.371

1.2 放射治療及化學治療 患者取仰臥位后由頭頸肩熱塑膜面罩固定，行增強CT 掃描定位（范圍從顱頂至鎖骨頭下緣2 cm），掃描層厚為3 ～5 mm。勾畫靶區(qū)時參考MRI 圖像：GTVnx 為原發(fā)腫瘤侵犯范圍及咽后轉移淋巴結，GTVnd 為頸部轉移陽性淋巴結，CTV1 為原發(fā)病灶周圍及頸部淋巴結轉移高危區(qū)域，CTV2 為原發(fā)病灶周圍及頸部淋巴結轉移低危區(qū)域。新輔助化療后GTVnx 勾畫參考化療前磁共振檢查所見原發(fā)腫瘤范圍，GTVnd 依照新輔助化療后復查磁共振縮小的頸部轉移陽性淋巴結進行邊界勾畫，CTV1 為GTV 外擴5 ～10 mm，同時包括整個鼻咽黏膜及黏膜下5 mm，外擴范圍根據臨床和解剖結構特殊作適當調整。PTV 為相應臨床靶區(qū)外擴3 ～5 mm，當臨近重要組織如腦干或脊髓時，邊界可縮小到1 ～2 mm，頸部臨近皮膚處PTV 勾畫不超出皮膚。靶區(qū)處方劑量分別為：PGTVnx：68 ～70 Gy/30 ～33 F，PGTVnd：66 ～68 Gy/30 ～33 F，PCTV1：60 ～64 Gy/30 ～33 F，PCTV2：54 ～58 Gy/30 ～33 F，6 ～7 周完成。制定放療計劃采用三維適形調強放療計劃系統（Pinnacle：TPS，Philips），應用6MV X 線直線加速器進行放射治療。

66 例鼻咽癌患者在放射治療前均采用鉑類為基礎2-3 藥聯合化療方案，放療同期采用鉑類單藥化療，放療后患者序貫抗PD-1 免疫治療，其中43 例患者在使用免疫治療時聯合以鉑類或紫杉類藥物為基礎的單藥或者雙藥化學治療。

1.3 抗PD-1 免疫治療 所有患者均接受抗PD-1免疫治療，用藥包括卡瑞利珠單抗200 mg（13 例），特瑞普利單抗240 mg（31例），替雷麗珠單抗200 mg（8 例），信迪利單抗200 mg（10 例），帕博利珠單抗200 mg（4 例），每三周一次，直至疾病進展或發(fā)生不可耐受的毒性反應。

1.4 指標觀察 一般資料由患者病歷資料整理得出，包括：（1）年齡、性別、吸煙、飲酒、BMI、有無甲狀腺結節(jié)、分期；（2）治療方式，包括：化療、放療、免疫治療；（3）血液學指標：治療前甘油三酯、血小板、LDH 水平；（4）放射治療相關參數：計算并收集甲狀腺平均劑量Dmean、接受超過x Gy 的甲狀腺體積百分比［Vx（%）、x=35、40、45、50、55、60］的數據。通過檢測血液中TSH、fT3 和fT4 水平評估甲狀腺功能，從放療結束及免疫治療開始，第1年每3 個月隨訪一次，第2年每6 個月隨訪一次，此后每年在隨訪時進行一次檢測。

1.5 統計學方法 本研究數據應用SPSS 23.0統計軟件進行分析，計數資料以例數和百分數表示；影響因素分析采用多因素logistic 回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 本研究納入66 例鼻咽癌患者，其中包括20 例局部晚期患者、15 例經標準治療后遠處轉移、10 例局部復發(fā)及21 例初治轉移患者。66 例患者中有18 例發(fā)生不同程度甲狀腺功能減退，總發(fā)生率為27.3%，其中，3 例（4.5%）在放療結束至免疫治療開始前出現，15 例（23.8%）在使用免疫治療后出現，發(fā)生甲狀腺功能減退距放療結束的中位時間為19.5 個月，距免疫治療開始的中位時間為3 個月。免疫治療開始后3、6、9、12 個月的甲減發(fā)生率分別為9.09%、18.18%、21.21%、22.72%。見圖1。

圖1 鼻咽癌患者放療序貫免疫治療與單純放化療、免疫治療的甲狀腺功能減退發(fā)生率比較Fig.1 Comparison of the incidence of hypothyroidism in patients with nasopharyngeal carcinoma treated with radiotherapy sequential immunotherapy compared with radiotherapy and chemotherapy alone

2.2 鼻咽癌放療與免疫治療后甲狀腺功能減退的多因素分析 治療前甲狀腺結節(jié)與血液LDH 水平是鼻咽癌患者放療序貫免疫治療后甲狀腺功能減退的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 鼻咽癌放療和免疫治療后甲狀腺功能減退的多因素logistic 回歸分析Tab.2 Restlts of multivariate logistic regression analysis of hypothyroidism after radiotherapy and immunotherapy for nasopharyngeal carcinoma

2.3 預測甲狀腺功能減退的危險因素分析 通過多因素分析可得出放療聯合免疫治療后鼻咽癌患者甲狀腺功能減退的獨立危險因素：有無甲狀腺結節(jié)及治療前LDH 水平。通過繪制聯合二者的ROC 曲線，計算得出曲線下面積（AUC）為0.853，提示上述兩項危險因素的預測能力較好。見圖2，表3。

表3 各指標AUC 值Tab.3 The AUC value of each factor 檢測變量

圖2 各指標ROC 曲線Fig.2 The ROC curve of each factor

3 討論

在頭頸部腫瘤放射治療中，甲狀腺是被照射的關鍵器官，電離輻射導致甲狀腺炎癥性變化，并可能引起甲狀腺功能異常變化，導致甲狀腺功能減退［13-15］。由于鼻咽癌惡性度高，頸淋巴轉移率高，甲狀腺區(qū)預防照射普遍［16-17］，且垂體也常在預防照射范圍內，因此放療后甲減發(fā)生率較其他頭頸部惡性腫瘤明顯升高。LEE 等［11］研究中，納入149 例經過調強放療的非轉移性鼻咽癌患者，有33 例（22.1%）發(fā)生生化性甲減，生化性甲減的1年和2年發(fā)病率分別為4.0%和12.1%。本研究中納入的66 例患者均使用IMRT 或VMAT 放療技術，截至免疫治療開始前，中位隨訪時間為7.8個月，生化性甲減發(fā)生率為4.5%，與LEE 等［11］研究相接近。

近年來放療和免疫治療藥物的結合給腫瘤患者帶來了新的希望，越來越多的臨床前和臨床數據涉及放療與免疫檢查點抑制劑的結合［18-19］，鼻咽癌患者在既往接受過調強放療患者后續(xù)行抗PD-1 免疫治療，放療與免疫治療是否協同增加患者甲減發(fā)生的幾率，目前暫未見相關研究報道。本研究66 例患者調強放療中位7.8 個月時生化甲減發(fā)生率僅為4.5%，但在接受抗PD-1 免疫治療后的3 個月與6 個月時間點上，生化甲減發(fā)生率分別上升至9.09%與18.18%，數值上較單純放療相應時間點的4%與8.9%顯著增加［11］，較單純免疫治療的6.82%與8.9%亦明顯增加。提示了放療與免疫治療可能相互協同進一步增加甲狀腺功能減退的發(fā)生。

與既往放療后甲狀腺功能減退的相關研究不同［20-23］，本研究回歸分析結果發(fā)現鼻咽癌T、N、M分期及甲狀腺受照劑量對甲減的影響差異無統計學意義，考慮是因為免疫治療加入后甲減發(fā)生率急劇上升，顯著削弱了分期與放射所致甲減發(fā)生間原有關系。本研究中多因素分析顯示甲狀腺結節(jié)、血液LDH 水平是鼻咽癌放療聯合免疫治療后甲狀腺功能減退的獨立危險因素。ROC 曲線下面積（AUC）高達0.853，提示其能有效預測鼻咽癌聯合治療后發(fā)生甲狀腺功能減退的概率。

BIONDI 等［24］研究發(fā)現，促甲狀腺激素水平升高可能間接增高LDH 水平，LDH 水平可能提示了甲狀腺功能的儲備情況。放療前LDH 較高患者放療免疫治療后甲減發(fā)生較高，不排除與相關甲狀腺功能儲備偏低有關。有研究［25-26］發(fā)現，甲狀腺結節(jié)大小是預測甲狀腺功能正?；颊叩募诇p發(fā)生率的獨立危險因素，提示了甲狀腺結節(jié)與甲減發(fā)生可能存在的關系。本研究結果發(fā)現甲狀腺結節(jié)患者放療序貫免疫治療后甲減發(fā)生率顯著增高（P＜0.05），表明放療免疫治療加入后，甲狀腺結節(jié)仍是甲減發(fā)生的不良預后因子。

綜上所述，鼻咽癌患者調強放療序貫抗PD-1免疫治療后，甲狀腺功能減低發(fā)生率顯著增高。甲狀腺結節(jié)與血液LDH 是鼻咽癌放療與免疫治療后甲減發(fā)生的兩個危險因素。迄今鼻咽癌放療序貫免疫治療后甲減發(fā)生相關研究暫缺，本文存在一些不足之處如下：（1）樣本量不多；（2）放療劑量學資料保存不完整，未納入垂體劑量分析，擬后續(xù)擴大樣本量并在后續(xù)新病例入組中繼續(xù)完善放療劑量學因素。