新輔助化療聯(lián)合全腔鏡Mckeown術(shù)對中上段食管癌患者血清TGF-β1、鱗狀細胞癌相關(guān)性抗原及遠期療效的影響

周經(jīng)月 解明華 張干

中國科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）胸外科（合肥230001）

作為一種消化道高度惡性腫瘤之一，食管癌致死率在惡性腫瘤排名中居于第四位，其主要致死原因包括術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)［1］。食管癌的典型臨床癥狀主要是進行性吞咽困難，一般早期無明顯癥狀，到晚期才出現(xiàn)吞咽功能障礙［2］。因此，食管癌早期極難發(fā)現(xiàn)，常不能實現(xiàn)有效診斷和及時治療。近幾年來，伴隨人們生活方式的改變以及環(huán)境污染的加重，食管癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上漲趨勢，嚴重影響患者的生存質(zhì)量和壽命［3］。目前，臨床上主要采取外科手術(shù)切除治療食管癌，其中，微創(chuàng)Mckeown 術(shù)因其術(shù)后恢復(fù)快、以及創(chuàng)傷小、出現(xiàn)吻合口瘺后易處理等優(yōu)勢受到我國各大醫(yī)院臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注［4］。雖然單純Mckeown 術(shù)在治療早期食管癌效果顯著，可以極大程度延長患者生存壽命，但是其在治療晚期食管癌療效不盡人意，很大部分患者存在術(shù)后病灶殘留以及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象［5］。因此，必須高度重視手術(shù)治療方式的輔助或者優(yōu)化以實現(xiàn)食管癌的高效治療。本研究通過對我院96 例中下段食管癌患者臨床資料進行回顧性分析，旨在探討新輔助化療聯(lián)合全腔鏡Mckeown 術(shù)對血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、鱗狀細胞癌相關(guān)性抗原（SCC）及遠期療效的影響，為日后診療提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2015年4月至2016年2月于我院接受診療的96 例中下段食管癌患者臨床資料，根據(jù)治療方法不同將所有患者分為兩組：觀察組、對照組，分別為49、47例。觀察組男30例，女19 例；年齡31～75 歲，平均（59.87±4.36）歲；腫瘤部位：中段33 例，上段16 例；TNM 分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期22 例，Ⅲ期16 例；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?1 例，糖尿病10 例，慢性阻塞性肺病2 例。對照組男27 例，女20 例；年齡32～75 歲，平均（60.12±5.14）歲；腫瘤部位：中段30 例，上段17 例；TNM 分期：Ⅰ期9 例，Ⅱ期19 例，Ⅲ期19 例；合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?2 例，糖尿病9 例，慢性阻塞性肺病1例。兩組性別、年齡、TNM 分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得倫理許可。

納入標準：（1）符合食管癌診斷標準［6］且病灶位置在中上段；（2）年齡30～75 歲；（3）入院前未接受其他中醫(yī)，放化療或綜合療法治療；（4）均接受至少5年的隨訪；（5）自愿參與并簽知情同意書。

排除標準：（1）合并嚴重呼吸或者循環(huán)系統(tǒng)功能障礙；（2）術(shù)前CT 檢查發(fā)現(xiàn)明顯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（3）術(shù)前接受其他抗癌治療。

1.2 方法 對照組采取單純?nèi)荤RMckeown 術(shù)治療，具體方案如下：首先對患者行全身麻醉，然后輔助患者左側(cè)臥位，采用雙腔氣管插管置胸腔鏡，行食管系膜內(nèi)整塊病灶切除，采用全縱隔野聯(lián)合腹野二野清掃方式對淋巴結(jié)進行清掃（胸腔清掃淋巴結(jié)包括左、右喉返神經(jīng)旁，上中下食管旁、隆突下、膈上淋巴結(jié)）。然后輔改為平臥位，置于腹腔鏡，游離并制作管狀胃。（腹腔淋巴結(jié)清掃包括賁門周圍、胃左動脈旁、腹腔干、肝總動脈旁、胃小彎淋巴結(jié)）與頸部利用荷包鉗、圓形吻合器行管胃-食管吻合。

觀察組采取新輔助化療治療，其中術(shù)前新輔助化療具體方案如下：給予常規(guī)防過敏藥物地塞米松、異丙嗪、蘭索拉唑，給予常規(guī)水化預(yù)防腎損害，然后靜脈滴注多西他賽75 mg/m2+奈達鉑50 mg/m2。3 周為1 個療程，連續(xù)化療2 個療程后復(fù)查胸部CT，行消化道鋇餐，最后行全腔鏡Mckeown手術(shù)治療。

收集并分析納入的96 例中上段食管癌患者臨床資料，具體包括如下幾個方面：（1）術(shù)前、術(shù)后3 個月血清TGF-β1、SCC 水平；（2）生存質(zhì)量評估，根據(jù)歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）的生命質(zhì)量核心量表QLQ-C30 和食管癌專用量表QLQOES24［7］進行評估，該量表主要包括20 項，每項分值范圍1～20 分，最終分值為各項分值之和，理論最高分為100 分，評估選取在術(shù)前以及術(shù)后3年。（3）電話或門診方式隨訪復(fù)發(fā)率以及復(fù)發(fā)時間；（4）術(shù)后1、3、5年生存率；（5）術(shù)后遠期并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進行分析和處理，計數(shù)資料采取率（%）表示，組間對比進行χ2檢驗；計量資料采取均數(shù)±標準差表示，組間對比進行t值檢驗；繪制生存曲線分析兩組間生存情況，采用Log-rank 檢驗分析；以多變量Cox 回歸分析預(yù)后不良的危險因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清TGF-β1、SCC 水平比較 術(shù)后3個月，兩組患者血清TGF-β1、SCC水平均顯著低于術(shù)前（P＜0.05），且觀察組患者血清TGF-β1、SCC 水平顯著低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者血清TGF-β1、SCC 水平比較Tab.1 Comparison of serum TGF-β1 and SCC levels between the two groups ±s

表1 兩組患者血清TGF-β1、SCC 水平比較Tab.1 Comparison of serum TGF-β1 and SCC levels between the two groups ±s

組別觀察組對照組t 值P 值TGF-β1（mg/L）術(shù)前810.39±76.54 809.87±77.48 0.033 0.974術(shù)后124.38±25.86 257.59±38.62 19.933 0.000 SCC（μg/L）術(shù)前1.97±0.42 1.99±0.38 0.244 0.808術(shù)后0.86±0.17 1.03±0.22 4.247 0.000

2.2 兩組患者生存質(zhì)量、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況比較 術(shù)前，兩組患者生存質(zhì)量得分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但術(shù)后6、9 個月，觀察組患者生存質(zhì)量得分均顯著高于對照組（P＜0.05）；觀察組患者隨訪期間復(fù)發(fā)率以及復(fù)發(fā)時間均顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者生存質(zhì)量、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況比較Tab.2 Comparison of quality of life，recurrence or metastasis between the two groups

2.3 兩組患者遠期并發(fā)癥發(fā)生情況比較 觀察組患者遠期并發(fā)癥發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者遠期并發(fā)癥發(fā)生情況比較Tab.3 Comparison of the occurrence of long-term complications between the two groups 例

2.4 兩組患者術(shù)后生存率比較 術(shù)后1年，兩組患者生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；但術(shù)后3、5年，觀察組患者生存率均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表4。術(shù)后3、5年生存曲線見圖1。

表4 兩組患者術(shù)后生存率比較Tab.4 Comparison of postoperative survival rates between the two groups例 （%）

圖1 術(shù)后生存曲線Fig.1 Postoperative survival curves

2.5 化療前后胸部CT 典型病例分析 患者男，62 歲，全腔鏡Mckeown 術(shù)前接受新輔助化療，圖2為其化療前后胸部CT 圖片。

圖2 化療前CT 圖像Fig.2 CT image before and after chemotherapy

3 討論

全胸腹腔鏡Mckeown 根治術(shù)Ivor-Lewis 根治術(shù)和為當(dāng)今臨床治療食管癌的兩種主流手術(shù)［8-10］。多項臨床證據(jù)［11-12］支撐Mckeown 術(shù)治療食管癌療效顯著，具有相對安全可靠的巨大優(yōu)勢。但另有研究［13］報道，很多食管癌患者存在術(shù)后復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，導(dǎo)致術(shù)后遠期生存率降低。

新輔助化療指的是在行手術(shù)前實施的全身化療，旨在減小病灶和盡早殺滅轉(zhuǎn)移細胞，從而幫助提高手術(shù)和放療療效［14］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者術(shù)后生存質(zhì)量、術(shù)后遠期生存率均顯著高于對照組；觀察組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，這表明采取新輔助化療聯(lián)合全腔鏡Mckeown術(shù)治療食管癌可有效提高局部晚期食管癌的局部控制率，加強手術(shù)療效，提高術(shù)后生存期限，遠期療效較好?？赡芤驗槭彻馨┰缙诨颊咝袉渭兪彻馨┣谐g(shù)后生存壽命期限顯著上升，但由于很多患者就診時已是晚期，其行單純食管癌切除術(shù)療效不盡人意［15］；而術(shù)前新輔助化療干預(yù)能夠緩解食管癌患者臨床癥狀，使得腫瘤分期降低，提高食管癌根治術(shù)的成功率和療效，從而獲得更好遠期預(yù)后［16］。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者遠期并發(fā)癥發(fā)生率與對照組患者基本一致，這表明術(shù)前加用新輔助化療并不會增加患者并發(fā)癥風(fēng)險。

TGF-β1 是一種具有多種生物學(xué)活性的細胞因子，能夠誘導(dǎo)局部血管增生、胞外基質(zhì)生成、抑制免疫監(jiān)視、加強細胞的異質(zhì)性黏附［17］。多項文獻報道［18-19］證實TGF-β1 與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)聯(lián)密切。以往相關(guān)研究揭示，食管癌患者血清TGF-β1水平顯著高于正常健康人群，TGF-β1 水平的異常高表達與食管癌患者的惡化及轉(zhuǎn)移同步［20］。本研究中，觀察組患者術(shù)后血清TGF-β1 顯著低于對照組患者，這表明新輔助化療聯(lián)合全腔鏡Mckeown術(shù)治療食管癌可有效降低患者體內(nèi)TGF-β1 水平。TGF-β1 水平的回歸有利于維持機體內(nèi)環(huán)境平衡態(tài)，使得機體免疫功能改善，延緩腫瘤惡化，其水平越高，患者病情越嚴重，因此遠期預(yù)后越差。相關(guān)研究證實，食管癌分期與TGF-β1 水平高低呈正相關(guān)，TGF-β1 水平可用于衡量食管癌患者治療效果，是早期有效診斷的輔助指標［21］。

SCC 是機體內(nèi)特異性很高的鱗狀細胞癌腫瘤標記分子，臨床上普遍通過對其水平的動態(tài)監(jiān)測以實現(xiàn)食管癌、宮頸癌、肺癌等各種癌癥的診斷以及癌癥病情進展［22］。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者術(shù)后血清SCC 水平顯著低于對照組患者，這表明新輔助化療聯(lián)合全腔鏡Mckeown 術(shù)治療食管癌可有效降低患者體內(nèi)SCC 水平。血清SCC 水平高低與食管癌癌癥分期、癌變組織切除量、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均關(guān)聯(lián)密切，SCC 水平越高，表明患者腫瘤病情越嚴重、手術(shù)切除效果越差，故預(yù)后也更差［23］。新輔助化療主要通過縮小腫瘤病灶體積、降低腫瘤分期、有效抑制手術(shù)過程中癌細胞擴散以及消滅轉(zhuǎn)移灶的方式改善腫瘤病情，從而促使TGF-β1、SCC 水平降低。有研究［24］報道，部分非癌性病變例如肝腎功能衰竭患者中存在血清SCC 異常高表達現(xiàn)象。因此，單獨監(jiān)測SCC 水平并不足以評估食管癌患者病情進展以及預(yù)后。

綜上所述，新輔助化療聯(lián)合全腔鏡Mckeown 術(shù)治療能有效降低中下段食管癌患者血清TGF-β1、SCC 水平，不增加遠期并發(fā)癥，遠期療效相對可靠，值得臨床推廣實施。