甲狀腺功能變化對慢性阻塞性肺疾病患者急性加重次數(shù)及肺功能減退的影響

鄭艷文 鄔海燕 胡立紅 林麗 于秀文 陸曉玲

1杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院呼吸科（杭州311200）；2浙江醫(yī)院呼吸科（杭州310013）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的以持續(xù)氣流受限為特征的疾病，氣流受限進(jìn)行性發(fā)展［1］，影響機(jī)體多系統(tǒng)器官，如累及垂體、甲狀腺等［2］，最易合并非甲狀腺疾病綜合征［3］。有研究顯示患者氣道阻塞的嚴(yán)重程度與甲狀腺功能受損有關(guān)［4］。但COPD 與甲狀腺功能變化情況及其機(jī)制尚不明確［5］，目前國內(nèi)外研究集中在疾病急性發(fā)作期甲狀腺功能變化及其對病情影響，對長期甲狀腺功能變化對急性加重、肺功能變化的影響國內(nèi)研究不多且有爭議［6］。本研究擬通過對COPD 患者的甲狀腺激素水平、肺功能變化及急性加重次數(shù)的測定，旨在了解甲狀腺功能變化在COPD 病程中的發(fā)生情況及其與疾病嚴(yán)重程度和急性發(fā)作的關(guān)系，為疾病長期管理提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究納入80 例COPD 患者，男66例，女14例，年齡48～83歲，平均（63.4±8.3）歲。另選取同期肺功能正常的本院體檢中心的健康體檢者72 例作為對照組，男62 例，女10 例，年齡46～80 歲，平均（62.5±7.8）歲。COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為全球慢性阻塞性肺病倡議［7］：使用支氣管舒張劑后FEV1/FVC 占預(yù)計值比例＜70%，有慢性氣道癥狀包括咳嗽、呼吸困難和慢性氣道阻塞等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：已知甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)或既往甲狀腺手術(shù)的患者；其他可能影響甲狀腺功能的疾病，如影響甲狀腺功能的其他內(nèi)分泌疾病、代謝性疾病、自身免疫性疾病患者；近期服用過任何可能影響甲狀腺功能藥物的患者。收集的健康體檢者年齡需匹配，且無任何肺部疾病史。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意（倫理審批號：倫審字｛科｝［2019］22 號），入組對象也都簽訂知情同意書。

1.2 檢查方法 對兩組患者應(yīng)用德國西門子肺功能儀器測定肺功能，每名患者檢測3 次，誤差不超過5%，取其最佳值。兩組患者均吸入支氣管擴(kuò)張試劑（200 μg 沙丁胺醇），15 min 后測定肺功能，主要檢測指標(biāo)為1 s 用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）以及第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比FEV1/FVC。入組患者夜間8 點后禁飲食飲水，次晨7：00 臥位空腹抽取靜脈血5 mL，加入促凝管，分離血清，30 min 內(nèi)至檢驗科檢驗血清促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離四碘甲腺原氨酸（FT4），總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總四碘甲狀腺原氨酸（TT4）、指標(biāo)的測定由蕭山人民醫(yī)院檢驗科應(yīng)用中佳光電γ放射免疫計數(shù)器采用標(biāo)準(zhǔn)方法測定；隨診1年，記錄患者急性加重次數(shù)（依據(jù)GOLD 標(biāo)準(zhǔn)：呼吸道癥狀加重，超過每日變異程度，需更改治療藥物［5］），1年后復(fù)測以上甲狀腺功能及肺功能指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗進(jìn)行分析；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。甲狀腺功能變化病情相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組對象基本情況比較 COPD 組的肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、FEV1/FVC 均明顯低于對照組（均P＜0.01），COPD 組的甲狀腺功能指標(biāo)TT3、FT3 均低于對照組（均P＜0.05）；兩組間的其他各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組對象基本情況比較Tab.1 Comparison of the general situations of patients in the two groups ±s

表1 兩組對象基本情況比較Tab.1 Comparison of the general situations of patients in the two groups ±s

一般情況年齡（歲）男/女（例）體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）FEV1（%）FVC（%）FEV1/FVC（%）TT3（ng/mL）TT4（ng/mL）FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TSH（mIU/L）COPD 組（n=80）63.4±8.3 66/14 21.0±5.1 59.9±13.5 66.8±10.6 57.1±16.6 0.89±0.28 77.5±1.6 1.96±0.61 21.6±2.9 3.8±1.8對照組（n=72）62.5±7.8 62/10 22.3±3.4 92.2±18.5 91.2±9.8 90.9±10.3 1.16±0.31 76.8±2.4 2.59±0.73 22.8±2.6 3.7±1.3 t/χ2值0.335 0.812-1.076-3.216-2.673-3.435-2.523 0.410-2.532-0.543 0.052 P 值0.734 0.421 0.074＜0.001＜0.001＜0.001 0.036 0.786 0.022 0.588 0.976

2.2 兩組對象隨訪1年前后各指標(biāo)變化情況比較 COPD 組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC 及TT3、FT3 較1年前均有下降（P＜0.05）；對照組患者各指標(biāo)均無明顯變化（均P＞0.05），COPD 組患者TT4、FT4、TSH 指標(biāo)無顯著變化（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組對象隨訪1年前后各指標(biāo)變化情況比較Tab.2 Changes of indicators in the two groups of subjects during the 1 year ±s

表2 兩組對象隨訪1年前后各指標(biāo)變化情況比較Tab.2 Changes of indicators in the two groups of subjects during the 1 year ±s

注：△與同組1年前比較，P ＜0.05，*與同組1年前比較，P ＜0.01

組別COPD 組1年前1年后對照組1年前1年后例數(shù)80 72 TT3（ng/mL）0.89±0.28 0.73±0.31△1.16±0.31 1.14±0.69 TT4（ng/mL）77.5±1.6 77.3±1.8 76.8±2.4 77.2±1.8 TSH（mIU/L）3.8±1.8 3.7±1.9 3.7±1.3 3.8±0.5 FT3（pmmol/L）1.96±0.61 1.45±0.82*2.59±0.73 2.57±0.87 FT4（pmmol/L）21.6±2.9 22.0±2.3 22.8±2.6 21.8±1.7 FEV1（%）59.9±13.5 57.1±14.2△92.2±18.5 91.6±16.5 FVC（%）66.8±10.6 61.3±13.7*91.2±9.8 92.2±7.0 FEV1/FVC（%）57.1±16.6 50.4±13.1*90.9±10.3 91.9±13.5

2.3 COPD 組1年前后甲狀腺功能變化與病情相關(guān)性分析 TT3、FT3 下降值分別為（0.06 ± 0.02）ng/mL、（0.50 ± 0.12）pmmol/L，F(xiàn)EV1、FVC、FEV1/FVC下降值分別為（2.65±0.32）%、（5.23±1.26）%、（7.34 ± 2.50）%，COPD 急性加重次數(shù)為（3.24 ±0.96）次；TT3、FT3 下降值與FEV1、FVC、FEV1/FVC下降值及COPD 急性加重次數(shù)做Spearman 相關(guān)性分析，均呈明顯正相關(guān)（均P＜0.01），見表3。

表3 COPD 組甲狀腺功能變化與病情相關(guān)性分析Tab.3 Correlation analysis between changes of thyroid function and disease severity

3 討論

COPD 中約有50%患者合并有代謝綜合征［8］，以低T3 綜合征最常見［9］。甲狀腺激素與機(jī)體康復(fù)有明顯相關(guān)性［10］，測定甲狀腺激素水平有助于對COPD 疾病治療效果進(jìn)行評估。本研究發(fā)現(xiàn)COPD患者較對照組甲狀腺功能有明顯改變，表現(xiàn)為TT3、FT3水平較對照組降低，但TT4、FT4、TSH差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這種甲狀腺激素水平不同程度地降低，而TSH 正常，患者臨床上無甲狀腺功能減退的表現(xiàn)，被稱為“正常甲狀腺病態(tài)綜合征”，慢性氣道疾病由于缺氧、機(jī)體炎癥反應(yīng)等機(jī)制可影響甲狀腺功能［11］，但出現(xiàn)T3 水平降低而T4 水平無明顯變化的發(fā)病機(jī)制尚缺乏研究，可能機(jī)制有：缺氧對肝臟的損害，抑制了5′-脫碘酶活性，使TT4 向TT3 轉(zhuǎn)化減少［12］；COPD 患者因氣道炎癥而細(xì)胞因子升高［13］，細(xì)胞因子IL-2 和IL-6 等可以抑制TT4脫碘為TT3，由于FT4 的代償功能增加而使TSH 的反饋抑制作用加強(qiáng)，同時應(yīng)激狀態(tài)一些激素分泌增加，抑制了TSH 的分泌，因此可見COPD 患者中T3 水平下降更明顯［14］。

甲狀腺激素的代謝與COPD 的發(fā)生、發(fā)展相互影響，甲狀腺功能減退可進(jìn)一步影響患者呼吸功能［15］。目前關(guān)于甲狀腺功能對肺功能影響觀點不一，有研究表明FT3 與動脈血氧分壓及急性生理與慢性健康評分密切相關(guān)，是增加呼吸衰竭患者死亡危險度的因素［16］，亦有國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)參與甲狀腺激素合成的脫碘酶可作為COPD 診斷的生物指標(biāo)［6］。而有學(xué)者卻發(fā)現(xiàn)碘化物可改善COPD 患者FEV1，但肺功能改善與甲狀腺功能改善無關(guān)［17］，另有研究發(fā)現(xiàn)急性發(fā)作期患者TSH 與肺功能和住院時間有關(guān)［18］。因此當(dāng)前認(rèn)為甲狀腺功能對COPD影響尚有爭議，且甲狀腺功能變化對長期肺功能影響尚缺乏研究。本研究經(jīng)過1年隨診，發(fā)現(xiàn)患者甲狀腺激素TT3、FT3水平較對照組有明顯下降，且變化水平與病情急性加重及肺功能下降有明顯相關(guān)性，證明甲狀腺激素水平變化（尤其是T3 水平變化）亦是COPD 急性發(fā)作因素之一，并影響肺功能變化。研究證實甲狀腺激素的生理活性2/3 由T3 完成，1/3 由T4 完成，在慢性氣道疾病患者T4 相對升高可加重氣道平滑肌重塑，加重氣道阻塞癥狀［19］。據(jù)目前國內(nèi)外研究顯示甲狀腺功能影響COPD 患者病情及肺功能變化可能機(jī)制有：（1）甲狀腺激素可啟動腎上腺素能受體β2 受體，體內(nèi)較低T3 水平不能更好地啟動β2 受體［20］，加重了COPD 患者氣道痙攣，而當(dāng)T3 濃度上升β2 受體被啟動，可使部分患者FEV1 不同程度提高；（2）甲狀腺激素減低使血清肌酸磷酸酶升高、循環(huán)乳酸升高影響呼吸肌功能［21］；（3）T3 降低時影響機(jī)體蛋白質(zhì)的合成，從而加重了患者的營養(yǎng)不良［22］，使呼吸肌動力進(jìn)一步下降；（4）甲狀腺激素可作用于線粒體，抑制肺泡上皮損失及氣道重塑，當(dāng)甲狀腺激素減少，使氣道重塑及肺泡上皮細(xì)胞損失加重［23］。目前對于COPD 患者補(bǔ)充甲狀腺激素治療尚有爭議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為非甲狀腺疾病中血T3 水平降低是機(jī)體的保護(hù)性適應(yīng)，便于減少能量消耗，緩解病情，但本研究結(jié)果顯示長期甲狀腺激素水平下降及水平變化與COPD 病情、肺功能下降相關(guān)，暗示糾正甲狀腺激素水平可能會使COPD 患者獲益，臨床效果及可能機(jī)制仍需進(jìn)一步試驗考證。

本研究結(jié)果顯示COPD 患者甲狀腺功能有變化，長期甲狀腺功能變化與病情及肺功能相關(guān)，對臨床上控制COPD 病情及肺功能下降有指導(dǎo)作用，但具體機(jī)制尚不詳，同時患者炎癥因子及缺氧程度對甲狀腺功能影響本試驗未考慮，仍需進(jìn)一步動物試驗等深入探討。