左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)結(jié)合促性腺激素釋放激素激動劑輔助治療重度子宮內(nèi)膜異位癥的療效

陳順霞，徐云霞

(1.安徽中醫(yī)藥大學研究生院，合肥 230012；2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，合肥 230031)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMT)是婦科較為常見的疾病之一，但其發(fā)病機制目前尚未明確。部分地區(qū)EMT發(fā)病率高達10%左右，患者不孕比例約為50%，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴重的不良影響[1]。隨著微創(chuàng)手術(shù)的不斷發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)成為EMT治療的主要方法之一，但由于術(shù)中對微小病灶清除的不徹底，導致術(shù)后復發(fā)率較高[2]。研究發(fā)現(xiàn)，促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)能有效降低EMT腹腔鏡手術(shù)后激素水平，促進病灶萎縮，提高臨床療效并降低疾病復發(fā)率。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)是一種含藥T形宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)，常廣泛應用于月經(jīng)過多或緩解痛經(jīng)，預防中重度EMT患者術(shù)后復發(fā)[3]，但有關(guān)LNG-IUS聯(lián)合GnRH-a應用于EMT術(shù)后的相關(guān)報道較少。本研究旨在探討LNG-IUS聯(lián)合GnRH-a應用于重度EMS腹腔鏡術(shù)后對患者卵巢功能及Th1、Th2類細胞因子的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選擇2018年2月-2019年3月安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院收治確診的重度EMT患者102例，按隨機數(shù)表法將患者分為觀察組及對照組，每組51例。對照組患者年齡30～45歲，平均年齡(37.78±2.02)歲，病程1～8年，平均病程(3.59±0.98)年；觀察組患者年齡31～46歲，平均年齡(37.69±1.98)歲，病程1～7年，平均病程(3.45±0.87)年。兩組患者一般資料比較無顯著差異(P>0.05)。

1.2 納入標準和排除標準

1.2.1 納入標準 (1)入選研究對象均行腹腔鏡手術(shù)且經(jīng)病理診斷確診為EMT；(2)患者均為子宮內(nèi)膜異位癥分期標準(r-AFS) Ⅲ～Ⅳ期；(3)患有痛經(jīng)、盆腔痛及性交痛等；(4)患者停用類固醇類藥物半年及以上。

1.2.2 排除標準 (1)合并腫瘤者；(2)合并糖尿病、高血壓等慢性疾病者；(3)經(jīng)影像學證明合并子宮腺肌病者；(4)對本研究治療藥物過敏者。

1.3 治療方法 所有患者均由同一組醫(yī)師行腹腔鏡下病灶切除術(shù)，切除子宮內(nèi)膜異位囊腫，盡量切除所有鏡下可見的盆腔異位病灶，且保留子宮及至少一側(cè)卵巢。所有患者在術(shù)后病理檢查中均為子宮內(nèi)膜異位癥。對照組患者在術(shù)后第5天宮內(nèi)放置LNG-IUS(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司分裝，國藥準字J20090144)，觀察組患者術(shù)后第5天開始注射GnRH-a(6 mg/支，國藥準字H20040447，AstraZeneca UK Limited)1支，以后每28天注射1支，共注射3支，注射第3支當日在宮內(nèi)放置LNG-IUS。

1.4 觀察指標 在患者治療前及治療后3個月抽取患者空腹外周靜脈血6 ml，離心后取血清，于-20 ℃下保存?zhèn)溆?，采用電化學發(fā)光免疫測定(ECLI)法對患者抗苗勒氏管激素(AMH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)及促黃體生成素(LH)進行測定。采用酶聯(lián)免疫法檢測患者血清白介素2(IL-2)、干擾素γ(IFN-γ)、白介素10(IL-10)及白介素4(IL-4)水平。 記錄兩組患者治療期間ADRs發(fā)生情況， 如陰道干澀、胃部不適、陰道出血、潮熱等。隨訪1年， 比較兩組患者的術(shù)后復發(fā)率。

2 結(jié) 果

2.1 卵巢功能 觀察組及對照組患者治療前AMH、FSH、E2及LH比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者及對照組患者AMH水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組患者FSH、E2及LH水平均顯著低于治療前及對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者卵巢功能比較

2.2 血清Th1、Th2類細胞因子水平 治療前兩組患者IL-2、IFN-γ、IL-10及IL-4比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組患者治療后IL-2及IFN-γ水平顯著高于對照組及治療前(P<0.05)，IL-10及IL-4水平顯著低于對照組及治療前(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清Th1、Th2類細胞因子水平比較

2.3 ADRs發(fā)生率 治療后，觀察組患者ADRs發(fā)生率與對照組患者比較差異無統(tǒng)計學意義(13.73%vs17.65%，P=0.586)，見表3。

2.4 復發(fā)率 觀察組術(shù)后2例(3.92%)復發(fā)，對照組9例(17.65%)復發(fā)，觀察組患者術(shù)后復發(fā)率顯著低于對照組(P<0.05)。

*P<0.05，與同組治療前比較；△P<0.05，與對照組治療后比較

3 討 論

EMT常會出現(xiàn)盆腔病灶，腹腔鏡手術(shù)是重度EMT治療及診斷的金標準，但由于EMT特殊的生物學特點，導致術(shù)后患者的復發(fā)率較高，所以術(shù)后使用藥物進行輔助治療具有重要的臨床意義。

LNG-IUS放置后每天會向子宮內(nèi)釋放固定劑量的左炔諾孕酮(LNG)，在子宮內(nèi)局部形成高濃度的LNG。在LNG作用下，子宮內(nèi)膜上皮細胞的增殖會受到抑制，凋亡速度加快，細胞萎縮，出現(xiàn)間質(zhì)細胞脫膜樣變[4]。研究發(fā)現(xiàn)，放置LNG-IUS能通過干預在位內(nèi)膜而有效預防EMT的發(fā)生，并從一定程度上降低復發(fā)率[5]。GnRH-a是一種與人體中天然GnRH結(jié)構(gòu)較為相似的激動劑，能通過垂體與GnRH受體結(jié)合，形成受體-配體復合物進入細胞，對卵巢性激素的分泌起到抑制作用，減少雌激素與黃體生成素的釋放，從而對異位內(nèi)膜退化起到促進作用，預防病灶發(fā)展[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者在治療后FSH、E2及LH水平均低于治療前及對照組，這可能是由于GnRH-a與LNG-IUS聯(lián)用，能更好地抑制機體FSH、E2及LH的釋放，達到“化學性卵巢切除”作用。多項研究發(fā)現(xiàn)，GnRH-a能較長時間地抑制患者雌激素對病灶組織的刺激，抑制腹腔液中細胞及免疫因子的表達，有效改善內(nèi)環(huán)境[7]。

目前，臨床上有關(guān)EMT的發(fā)病機制尚不明確，有部分學者認為多數(shù)是由于免疫系統(tǒng)紊亂所致，Th1、Th2類細胞因子比例的失常會導致患者病情發(fā)展速度加快，促進EMT原發(fā)病灶出現(xiàn)增殖等情況，所以維持Th1、Th2類細胞因子的平衡具有重要的臨床意義[7]。IL-2及INF-γ是Th1類細胞因子，IL-4及IL-10屬于Th2類細胞因子。IL-2能有效提高自然殺傷(NK)細胞毒性，誘導INF-γ的產(chǎn)生，一定程度上抑制EMT病情的發(fā)展。INF-γ則能通過刺激NK細胞、CD8+T細胞及巨噬細胞等，參與機體的免疫反應。IL-4及IL-10能有效抑制Th1細胞增殖及應答等炎癥調(diào)節(jié)作用。本研究結(jié)果表明，治療后觀察組患者Th1、Th2類細胞因子水平優(yōu)于對照組，且觀察組和對照組患者治療后并發(fā)癥發(fā)生率均較低。GnRH-a聯(lián)合LNG-IUS治療EMT并行腹腔鏡術(shù)患者，能有效促進體內(nèi)Th1、Th2類細胞因子平衡，提高機體對病灶細胞的殺傷及清除能力，且具有較高的安全性。