肺纖維化的“前世今生”

■文/石祥廣

肺纖維化(PF)是一種病因不明、病程不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重肺部疾病。在臨床上，呼吸困難、干咳、乏力、易疲勞是肺纖維化患者的主要表現(xiàn)。醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢測(cè)提示，肺纖維化患者的肺部出現(xiàn)大量膠原纖維沉積、肺泡大量丟失、正常肺組織結(jié)構(gòu)改變等現(xiàn)象，氣體交換功能喪失，最終因呼吸衰竭而死亡。肺纖維化患者5年總體生存率不足50%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年因疾病死亡的患者中有80% 與肺纖維化相關(guān)。

肺纖維化分類

肺纖維化可分為特發(fā)性肺纖維化、繼發(fā)性肺纖維化、遺傳性肺纖維化以及其他肺纖維化。

●特發(fā)性肺纖維化

這類肺纖維化沒有明確誘因，致死率極高，患者一旦確診，平均生存期僅為3 ～5年。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)吡非尼酮和尼達(dá)尼布兩種新藥用于治療特發(fā)性肺纖維化。然而，這兩種新藥僅僅在延緩疾病進(jìn)程上具有保護(hù)作用，無法恢復(fù)已經(jīng)受損的肺部組織和肺功能。此外，這兩種新藥已被報(bào)道具有較強(qiáng)的肝、腎毒性。因此，肺移植是治療特發(fā)性肺纖維化的最有效手段。遺憾的是，供體的配型、高昂的手術(shù)費(fèi)用、抗免疫排斥藥物等因素決定了國(guó)內(nèi)肺移植的比例仍然很低。

●繼發(fā)性肺纖維化

這類肺纖維化包括結(jié)締組織病肺纖維化、藥物誘導(dǎo)性肺纖維化、職業(yè)性肺纖維化以及其他疾病導(dǎo)致的肺纖維化等。

結(jié)締組織病肺纖維化包括因硬皮病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、大皰皮膚病、皮肌炎等自身免疫性疾病累及的肺纖維化。在臨床上，這類肺纖維化患者攜帶特定自身免疫性疾病的抗體。如硬皮病肺纖維化患者大多具有SLC—70抗體，皮肌炎患者大多具有MDA5 抗體。相比于特發(fā)性肺纖維化患者，結(jié)締組織病肺纖維化患者生存率略高，其平均存活時(shí)間約為10年。在藥物選擇上，除尼達(dá)尼布已經(jīng)被FDA 批準(zhǔn)用于治療硬皮病肺纖維化以外，尚無任何一種FDA 或國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的臨床用藥可用于治療其他繼發(fā)性肺纖維化。目前，繼發(fā)性肺纖維化仍以服用糖皮質(zhì)激素等抗炎藥物為主，同時(shí)輔以益氣活血類藥物。

藥物誘導(dǎo)性肺纖維化包括因服用農(nóng)藥百草枯導(dǎo)致的肺纖維化、因化療藥物博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化。值得注意的是，與特發(fā)性肺纖維化和因慢性損傷導(dǎo)致的肺纖維化過程不同，百草枯和博萊霉素誘導(dǎo)的肺部損傷是急性的，患者可能在半個(gè)月內(nèi)發(fā)生肺纖維化。百草枯和博萊霉素會(huì)導(dǎo)致肺內(nèi)氧自由基在短期內(nèi)急劇升高，并破壞肺細(xì)胞，導(dǎo)致肺纖維化和呼吸衰竭，因此，治療上多使用超氧化物歧化酶、百草枯單克隆抗體以及大劑量的維生素C 和維生素E等，以防止氧自由基形成過多、過快，減輕氧自由基對(duì)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞。

職業(yè)性肺纖維化是在職業(yè)活動(dòng)，特別是生產(chǎn)過程中，因長(zhǎng)期吸入有害粉塵，引起以肺纖維化為主要病變的疾病，統(tǒng)稱塵肺。有害粉塵在肺內(nèi)很難被清除，可駐留長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年。煤礦工人、裝修工人、石棉廠工人都是職業(yè)性肺纖維化的高危人群。目前，該病尚無特效的治療藥物和手段，也無法實(shí)現(xiàn)徹底治愈，可通過綜合疾病管理緩解病情，改善健康狀況。目前，該類肺纖維化理想的治療措施是通過積極控制癥狀，有效治療呼吸系統(tǒng)感染癥狀，同時(shí)防止并發(fā)癥的發(fā)生。

肺纖維化是一種多因素參與的復(fù)雜性疾病，各種原因（如氧化壓力、外傷）引起的血管內(nèi)皮損傷、肺泡上皮細(xì)胞損傷更可能是驅(qū)動(dòng)因素。

●遺傳性肺纖維化

實(shí)際上，無論是特發(fā)性肺纖維化還是繼發(fā)性肺纖維化多為散發(fā)型，其遺傳度非常低。然而，家族遺傳性肺纖維化的遺傳度非常高，是一種典型的遺傳病。常見的家族遺傳性肺纖維化主要是由SFTPC、ELMOD2 和端粒酶基因突變導(dǎo)致的。近些年開展的一些遺傳學(xué)研究認(rèn)為，遺傳因素或先天性易感因子的存在可能與該病有關(guān)。此外，還有一類遺傳性肺纖維化即肺囊性纖維化，該病是一種具有家族常染色體隱性遺傳性基因（CFTR）突變的先天性疾病，在北美洲白人中最常見，其他人種則極少見，研究人員推測(cè)該病與人種有極大關(guān)聯(lián)。在臨床上，該類患者汗液中氯化鈉含量增高，外分泌腺的功能異常，支氣管中的黏液增多、支氣管阻塞，易于細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖，進(jìn)而引發(fā)肺部感染，最終引起肺囊性纖維化。隨著肺部疾病及肺功能損害的加重，患者右心肥大、心力衰竭。此外，由于胰酶的缺乏，患者會(huì)有消化不良及發(fā)育障礙等臨床表現(xiàn)。

●其他肺纖維化

癌癥、糖尿病、心血管疾病也是肺纖維化的高危因素，具體機(jī)制不明，治療手段有限。

肺纖維化發(fā)病機(jī)制

無論是特發(fā)性肺纖維化、繼發(fā)性肺纖維化還是遺傳性肺纖維化，其共同點(diǎn)是纖維化，具有作為纖維化類疾病的主要特征：細(xì)胞內(nèi)外膠原蛋白過度沉積以及分解能力減弱，從而造成膠原蛋白合成與分解不平衡。作為產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)能力最強(qiáng)的成纖維細(xì)胞，其在纖維化進(jìn)程中作為最終的效應(yīng)細(xì)胞，應(yīng)答于各種內(nèi)外因素刺激信號(hào)，導(dǎo)致各種形態(tài)和基因表達(dá)譜的改變。例如，從成纖維細(xì)胞分化為產(chǎn)生更強(qiáng)膠原能力的肌成纖維細(xì)胞時(shí)會(huì)分泌出大量膠原，加劇纖維化。在分子信號(hào)通路上，促纖維化通路TGF-β、Wnt、CTGF 等被激活，還有促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖的PDGF 通路也被激活。由此可見，成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞方向分化并產(chǎn)生大量膠原是誘發(fā)纖維化最直接的原因，但成纖維細(xì)胞導(dǎo)致的纖維化是由各種因子、通路共同促進(jìn)的一個(gè)結(jié)果。

很多研究也表明，肺纖維化是一種多因素參與的復(fù)雜性疾病，各種原因（如氧化壓力、外傷）引起的血管內(nèi)皮損傷、肺泡上皮細(xì)胞損傷更可能是驅(qū)動(dòng)因素。

●血管損傷導(dǎo)致的肺纖維化

應(yīng)答于環(huán)境因素或免疫細(xì)胞，受損的肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞開始啟動(dòng)凋亡程序，直接減少內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)還會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，一氧化氮合成能力減弱。血管修復(fù)過程易誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生功能異常的血管，隨后導(dǎo)致組織缺氧和肺部纖維化。

受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)分泌各種促炎因子、促纖維化因子，刺激成纖維細(xì)胞的增殖以及向肌成纖維細(xì)胞方向分化，而肌成纖維細(xì)胞可分泌以膠原為主的各種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。在系統(tǒng)性硬化病并發(fā)肺纖維化(SSc-PF)早期階段，肺泡壁上有淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的斑片狀浸潤(rùn)，并伴隨抗拓?fù)洚悩?gòu)酶-1 抗體的產(chǎn)生。

受損的細(xì)胞還可以增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，引起外周血單核細(xì)胞浸潤(rùn)。由于內(nèi)皮通透性的增加，內(nèi)皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞分泌的炎癥因子及纖維化因子可以直接作用于周邊組織，引發(fā)炎癥和纖維化反應(yīng)，這種不同細(xì)胞之間的相互作用進(jìn)一步促進(jìn)纖維化的發(fā)生發(fā)展。

功能異常的內(nèi)皮細(xì)胞還會(huì)分泌一些如TGF-β、內(nèi)皮素-1 等因子促進(jìn)內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，一方面喪失了原有的內(nèi)皮細(xì)胞功能，另一方面增加了成纖維細(xì)胞的來源，繼續(xù)加重纖維化進(jìn)程。

由此可見，硬皮病肺纖維化的產(chǎn)生機(jī)制是由內(nèi)皮細(xì)胞受損起始的，繼而調(diào)動(dòng)各種免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等引起機(jī)體的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。這些研究表明，基礎(chǔ)血管病變?cè)赟Sc-PF 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。但其中的具體機(jī)制尚不清楚，以致其治療效果不理想。

●肺泡上皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致的肺纖維化

肺纖維化的發(fā)生通常被認(rèn)為是組織過度修復(fù)的結(jié)果。傷口修復(fù)有凝血期、炎癥期、成纖維細(xì)胞遷移/ 增殖期和組織結(jié)構(gòu)的最終重塑期等4 個(gè)連續(xù)性的階段。

在組織損傷的最初階段，上皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎癥因子從而啟動(dòng)抗纖維蛋白溶解-凝固級(jí)聯(lián)反應(yīng), 并引起凝血和臨時(shí)性的細(xì)胞外基質(zhì)累積效應(yīng)。在損傷部位，血小板聚集并脫粒，促進(jìn)血管的擴(kuò)張，細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，為炎癥細(xì)胞（如嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞）的浸潤(rùn)提供了條件。

在傷口愈合的最早期階段，嗜中性粒細(xì)胞為最主要的浸潤(rùn)性炎癥細(xì)胞類型，但當(dāng)嗜中性粒細(xì)胞脫粒后，巨噬細(xì)胞則成為最主要的細(xì)胞類型?；罨木奘杉?xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞清除傷口以及障礙性組織，從而有利于自身炎癥細(xì)胞的移動(dòng)。這些細(xì)胞釋放大量的細(xì)胞因子和趨化因子如IL-1β、TNF、IL-13 以及TGF-β 等，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞的募集和增殖。

在成纖維細(xì)胞遷移/增殖期，成纖維細(xì)胞主要源自間質(zhì)性細(xì)胞、骨髓來源的纖維母細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的成纖維樣細(xì)胞。這些不同來源的成纖維細(xì)胞活化后分化為肌成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的能力大幅增加。

在組織結(jié)構(gòu)的最終重塑期，活化的肌成纖維細(xì)胞繼續(xù)促進(jìn)組織修復(fù)并引起傷口的收縮，傷口由邊緣移向中心。上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分散開來并呈矩陣分布，形成新的組織并重新排布。這些新生組織是組織損傷錯(cuò)誤修復(fù)的結(jié)果，因而喪失了組織原有的結(jié)構(gòu)與功能。

硬皮病肺纖維化的產(chǎn)生機(jī)制是由內(nèi)皮細(xì)胞受損起始的，繼而調(diào)動(dòng)各種免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等引起機(jī)體的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

肺纖維化的高危因素

肺纖維化發(fā)病與許多高危因素有關(guān)，如：特發(fā)性肺纖維化患者年齡大多在60 ～70 歲；男性患者發(fā)病率至少高于女性患者20%；吸煙人群，尤其是煙齡大于20年的人群更易患肺纖維化，這可能與香煙中毒素的長(zhǎng)期攝入有關(guān)，環(huán)境污染（金屬粉塵、礦粉、砂石粉等）不僅容易誘導(dǎo)塵肺，同時(shí)糟糕的空氣質(zhì)量也是各類肺纖維化的高風(fēng)險(xiǎn)因子；病毒，如人類皰疹病毒4 型（HHV-4）、人類皰疹病毒7/8型（HHV-7/8）、肝炎病毒C、巨細(xì)胞病毒以及新冠病毒等，細(xì)菌如流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、銅綠假單胞菌和奇異變形桿菌等均與肺纖維化的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)聯(lián)。

肺纖維化的未來與挑戰(zhàn)

在過去的10年里，針對(duì)一些新靶標(biāo)的早期臨床試驗(yàn)已經(jīng)展開。最有前途的新藥是抗loxl2、抗白細(xì)胞介素4 和抗白細(xì)胞介素13、抗結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、抗αvβ6 整合素和抗NOX4 抑制劑。這些藥物具有多效性，可以抑制幾個(gè)途徑或者是抑制具有多重效應(yīng)的關(guān)鍵上游途徑。這說明聯(lián)合治療或?qū)⑹俏磥矸卫w維化的治療方向。

關(guān)于肺纖維化的發(fā)病機(jī)制是否主要由肺泡上皮、細(xì)胞外基質(zhì)或成纖維細(xì)胞引起一直是過去20年里爭(zhēng)論的話題，但至今尚未定論。在個(gè)別患者中，肺纖維化也可能存在復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，在這種情況下，聯(lián)合治療可能是有效的干預(yù)手段。單一藥物的調(diào)節(jié)是不夠的，因?yàn)樗鼪]有考慮共激活途徑之間的相互作用。此外，代謝異常在各種疾病中的重要作用逐漸被人們所重視。據(jù)報(bào)道，乳酸、血清總膽紅素、琥珀酸等都可以影響肺纖維化進(jìn)程。諸如葡萄糖、氨基酸、脂肪酸等的代謝改變對(duì)肺纖維化的影響仍有待研究。已有研究表明，在肺纖維化發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中伴隨著代謝異常，且異常的代謝物水平是由代謝基因決定的，并滲透到肺纖維化進(jìn)程中的不同發(fā)病階段。探討肺纖維化發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中更為廣闊的代謝變化，以及這些代謝物的具體作用對(duì)后續(xù)研究具有重要的指導(dǎo)意義。