雷公藤多苷聯(lián)合甲潑尼龍治療原發(fā)性腎病綜合征的效果及對(duì)腎功能、免疫功能的影響

姜傳學(xué)，董 葆，王 建，宋東旭，李龍海

腎病綜合征(nephrotie sydrome, NS)是因各種腎小球疾病所致的,具有大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫和高脂血癥等為臨床特點(diǎn)的一組綜合征，是多種腎臟疾病的共同表現(xiàn)[1];根據(jù)發(fā)病原因和機(jī)制臨床上可將其分為原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotie sydrome， PNS)和繼發(fā)性腎病綜合征，其中PNS指原發(fā)于腎臟本身的疾病，好發(fā)于兒童和青少年，是臨床的常見(jiàn)病和多發(fā)病[2]。目前PNS治療以糖皮質(zhì)激素結(jié)合免疫抑制劑為主，短期療效值得肯定;然而臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)部分患者接受治療后骨髓抑制、肝腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且復(fù)發(fā)問(wèn)題較為顯著，故尋求新的治療手段已成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)[1]。雷公藤多苷是從衛(wèi)矛科植物雷公藤根中提取精制而成的一種脂溶性混合物，為我國(guó)研發(fā)的一種新型抗炎免疫調(diào)節(jié)中草藥[3]。藥理研究證明，雷公藤具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎及抗腫瘤等作用，是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱門免疫調(diào)節(jié)藥物[4]。近年來(lái)，雷公藤多苷在臨床中的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，且取得了一定療效，本研究對(duì)雷公藤多苷聯(lián)合甲潑尼龍治療PNS患者臨床療效、腎功能及免疫功能，旨在為臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2017年9月—2019年9月本院收治的91例PNS為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完整者；確診為PNS者；入組前1月內(nèi)無(wú)激素及免疫抑制劑用藥史者；年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他系統(tǒng)或臟器嚴(yán)重疾病者；對(duì)本研究所用藥物嚴(yán)重過(guò)敏而無(wú)法完成治療療程者；合并精神疾病家族史等依從性較差者。按照治療方式分為觀察組48例和對(duì)照組43例，2組性別、年齡、病程、病理類型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組PNS一般資料比較

1.2治療方法 2組均給予抗感染、糖皮質(zhì)激素、利尿劑等常規(guī)治療方法。①對(duì)照組給予甲潑尼龍(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020223)0.6 mg/(kg·d)晨起頓服，如治療有效則8周減量，如治療無(wú)效則12周減量。減量方法：1～2周減原劑量的10%，當(dāng)甲潑尼龍劑量為16 mg/d時(shí)，每4周減量4 mg，當(dāng)甲潑尼龍劑量為2～8 mg/d時(shí)，維持治療半年。②觀察組給予甲潑尼龍+雷公藤多苷：甲潑尼龍用法用量同對(duì)照組，雷公藤多苷(遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z42021212)20 mg口服，3/d，持續(xù)治療6個(gè)月后，每周減原劑量的10%，當(dāng)劑量減至10～20 mg/d時(shí)維持治療半年。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)腎病綜合征診療標(biāo)準(zhǔn)[5-6]判斷：顯效為治療后24 h尿蛋白定量<0.4 g，血漿白蛋白>30 g/L，癥狀和異常體征消失；有效為治療后24 h尿蛋白定量0.4～1.5 g，血漿白蛋白25～30 g/L，臨床癥狀部分消失；無(wú)效為治療后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、臨床癥狀與治療前對(duì)比無(wú)改善或惡化。臨床總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1免疫功能：分別于治療前后清晨抽取2組空腹靜脈血3 ml，以熒光免疫標(biāo)記法檢測(cè)免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)含量。

1.4.2腎功能：分別于入組后第2日和治療后清晨抽取2組空腹肘靜脈血3 ml，采用日立HITACHI7100生化分析儀檢測(cè)24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素。其中24 h尿蛋白定量采用免疫透射比濁法，試劑購(gòu)自寧波美康生物科技股份有限公司，血肌酐采用肌氨酸氧化酶法，試劑購(gòu)自中山標(biāo)佳生物科技公司；尿素采用紫外-谷氨酸脫氫酶法，試劑購(gòu)自上?？迫A生物工程股份有限公司；上機(jī)參數(shù)及操作流程均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4.3血清糖類抗原：以化學(xué)發(fā)光標(biāo)記免疫法檢測(cè)血清糖類抗原，包括糖類抗原125(CA125)、糖類抗原15-3(CA15-3)、糖類抗原19-9(CA19-9)水平，試劑盒則購(gòu)自上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司，操作者需謹(jǐn)慎按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢驗(yàn)。

1.4.4不良反應(yīng)：記錄2組治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。包括惡心嘔吐、過(guò)敏反應(yīng)、頭痛、咳嗽、嗜睡、白細(xì)胞減少及肝腎功能損傷等。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組PNS臨床療效比較[例(%)]

2.2免疫球蛋白水平比較 2組治療前IgA、IgG、IgM水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后IgA、IgG水平升高，IgM水平降低，且觀察組較對(duì)照組變化更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組PNS治療前后免疫球蛋白水平比較

2.3腎功能指標(biāo)比較 2組治療前24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素顯著降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 2組PNS治療前后24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素水平比較

2.4血清糖類抗原水平比較 2組治療前CA125、CA15-3、CA19-9水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，2組治療后CA125、CA15-3、CA19-9水平降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 2組PNS治療前后CA125、CA15-3、CA19-9水平比較

2.5不良反應(yīng)比較 2組未見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐1例；對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐3例、肝腎功能損傷2例、頭痛和白細(xì)胞減少各1例。觀察組并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討論

目前多數(shù)研究認(rèn)為PNS發(fā)病機(jī)制可能與體內(nèi)免疫復(fù)合物的形成或機(jī)體T淋巴細(xì)胞免疫功能紊亂關(guān)系密切，故西醫(yī)多選用抗炎和抑制免疫為主的治療方案[7]。但部分研究對(duì)于PNS患者是否可長(zhǎng)期應(yīng)用激素及免疫抑制劑仍存在爭(zhēng)議，這主要因?yàn)樯鲜鏊幬镌谂R床治療中存在明顯缺陷[8]。

糖皮質(zhì)激素藥物可顯著抑制單核-巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞活性，阻礙T輔助細(xì)胞活化，從而導(dǎo)致T、B淋巴細(xì)胞增殖障礙[9]。同時(shí)，糖皮質(zhì)激素還可改變淋巴細(xì)胞表面分子結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致循環(huán)淋巴細(xì)胞進(jìn)行再分布，從而使外周血淋巴細(xì)胞數(shù)目減少[10]。甲潑尼龍片作為一種中效糖皮質(zhì)激素類藥物，可抑制結(jié)締組織增生，降低毛細(xì)血管壁和細(xì)胞膜的通透性，減少炎癥病灶周圍的免疫活性細(xì)胞，進(jìn)而改善炎癥、消除水腫[11]。甲潑尼龍抗炎作用很強(qiáng)，但水鈉潴留不良反應(yīng)較輕，因此用于PNS患者的初始治療，可提升有效率[12]。在PNS治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，部分患者在潑尼松龍減量至20 mg/d時(shí)，病情容易復(fù)發(fā)，從而使激素治療時(shí)間延長(zhǎng)，累計(jì)用量加大，進(jìn)一步增強(qiáng)了激素不良反應(yīng)，對(duì)其身心健康及生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響[13]。近年來(lái)，隨著中醫(yī)藥研究進(jìn)展，越來(lái)越多的中成藥、中藥單體被發(fā)現(xiàn)能增強(qiáng)激素治療效果。雷公藤多苷是雷公藤制劑，其治療PNS的主要機(jī)制為抑制免疫復(fù)合物在腎小球內(nèi)沉積；消炎作用；恢復(fù)腎小球?yàn)V過(guò)膜的電荷屏障功能；改善腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性[14-15]。文獻(xiàn)報(bào)道，雷公藤多苷聯(lián)合甲潑尼龍治療PNS，既可減少長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的不良反應(yīng)，又有助于激素依賴患者的激素減量[13，16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，腎功能指標(biāo)改善情況較對(duì)照組顯著，進(jìn)一步佐證了雷公藤多苷在PNS患者中的治療價(jià)值。

目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者為尋找新的治療靶點(diǎn)，對(duì)于分子生物學(xué)在PNS發(fā)生中的價(jià)值及有關(guān)免疫因子、糖類抗原的研究也逐漸成為熱點(diǎn)。IgA、IgG和IgM是機(jī)體內(nèi)主要的免疫球蛋白，由于PNS患者腎小球毛細(xì)血管通透性增高，IgG容易通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)排出體外，引起免疫紊亂，導(dǎo)致IgM轉(zhuǎn)化為IgG的過(guò)程受到抑制，從而出現(xiàn)IgG降低和IgM升高的現(xiàn)象[17-18]。糖類抗原雖為腫瘤標(biāo)志物，但也有研究顯示，慢性腎功能衰竭、血液透析等慢性腎病患者由于體內(nèi)大量蛋白丟失，可致漿膜腔積液的發(fā)生，并促使正常組織分泌糖類抗原，故血清CA15-3、CA19-9、CA125等表達(dá)亦有上調(diào)趨勢(shì)[19]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，2組治療后IgA、IgG水平升高，IgM、CA15-3、CA19-9、CA125水平降低，且觀察組較對(duì)照組改善顯著。與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致，提示雷公藤多苷聯(lián)合甲潑尼龍治療PNS，可提高患者免疫功能，下調(diào)其血清糖類抗原表達(dá)。

綜上所述，雷公藤多苷聯(lián)合甲潑尼龍治療可改善原PNS患者腎功能、免疫功能，下調(diào)其血清類糖抗原表達(dá)水平，臨床療效顯著，安全性高。