中國新生兒支氣管肺發(fā)育不良研究現(xiàn)狀的可視化研究

邵樹銘，張懿敏，張曉蕊

（北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科，北京 100044）

近年來，隨著早產(chǎn)兒、極低出生體質(zhì)量兒（very low birth weight infant，VLBW）的存活率明顯升高，新生兒支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）患兒數(shù)量亦逐年增加［1］。BPD是由多種因素綜合作用所導(dǎo)致的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，重癥BPD患兒可頻繁出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病，且常伴神經(jīng)發(fā)育異常［2］。目前，BPD的病因及發(fā)病機制尚未明確，亦無確切有效的防治措施，因此，BPD一直是國內(nèi)外兒科醫(yī)生面臨的難題。共詞分析法通過統(tǒng)計關(guān)鍵詞的出現(xiàn)頻率及相互關(guān)聯(lián)情況，形成共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，展現(xiàn)相關(guān)學(xué)科的研究熱點及各研究熱點間的親疏關(guān)系［3］。本研究將共詞分析法引入新生兒BPD研究領(lǐng)域，通過對近五年來該領(lǐng)域研究情況的統(tǒng)計分析，展現(xiàn)國內(nèi)該領(lǐng)域的研究熱點，為進一步研究及臨床實踐提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

本研究在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫三大數(shù)據(jù)庫中以“支氣管肺發(fā)育不良”為主題詞，限定期刊年限為2015年1月至2019年12月進行文獻(xiàn)檢索。納入標(biāo)準(zhǔn)：在此期間公開發(fā)表的期刊中有關(guān)BPD的所有中文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)、無關(guān)文獻(xiàn)、綜述和meta分析。通過初次檢索獲得文獻(xiàn)2 351篇，其中，重復(fù)文獻(xiàn)1 142篇，無關(guān)文獻(xiàn)、綜述和meta分析等811篇，最終選取符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的398篇文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞作為研究對象。

1.2 方法

對選取的398篇文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進行整理，閱讀文獻(xiàn)后將不同文獻(xiàn)中相同含義的關(guān)鍵詞規(guī)范合并為一個關(guān)鍵詞，如將“支氣管肺發(fā)育不良癥”“肺支氣管發(fā)育不良”等置換為“支氣管肺發(fā)育不良”，運用BICOMB2對提取出的關(guān)鍵詞進行統(tǒng)計，確認(rèn)各關(guān)鍵詞的出現(xiàn)頻率，并按頻率由高到低自動排序，按照每個關(guān)鍵詞與總的關(guān)鍵詞個數(shù)之比自動生成關(guān)鍵詞所占百分比。根據(jù)DONOHUE提出的高頻及低頻詞界分公式進行計算［3］，通過分析集成軟件Ucinet6.0的二維數(shù)據(jù)分析程序Netdraw，對選取的高頻關(guān)鍵詞進行數(shù)據(jù)分析，形成共現(xiàn)關(guān)系圖。

2 結(jié)果

398篇納入文獻(xiàn)中詞頻為1的關(guān)鍵詞共234個，經(jīng)計算，詞頻≥21的關(guān)鍵詞為高頻關(guān)鍵詞。共包括“支氣管肺發(fā)育不良”“早產(chǎn)兒”“危險因素”“極低出生體質(zhì)量兒”“布地奈德”“新生兒呼吸窘迫綜合征”“肺表面活性物質(zhì)”“新生兒”8個關(guān)鍵詞，共計出現(xiàn)872次，但這8個高頻關(guān)鍵詞及其相互關(guān)系，并不能充分展現(xiàn)國內(nèi)近5年來新生兒BPD研究的全貌，故選取詞頻≥5的關(guān)鍵詞作為高頻關(guān)鍵詞進行研究，相關(guān)高頻關(guān)鍵詞共計45個（表1）。由高頻關(guān)鍵詞的出現(xiàn)頻次可見，近年來國內(nèi)新生兒BPD的研究方向主要為危險因素，如早產(chǎn)兒、VLBW、機械通氣、感染和高氧等，其次為防治措施、發(fā)病機制、影像學(xué)表現(xiàn)及診斷等。由398篇納入文獻(xiàn)的高頻關(guān)鍵詞所形成的共現(xiàn)關(guān)系圖見圖1。

表1 高頻關(guān)鍵詞及其詞頻Tab.1 Keyword frequencies

3 討論

BPD是早產(chǎn)兒最常見的呼吸道并發(fā)癥，其發(fā)生與氧中毒、氣壓傷、容量傷、感染或炎癥等多種因素有關(guān)［4］。此外，液體入量過高、營養(yǎng)不良、維生素A缺乏等也是導(dǎo)致BPD的危險因素［5］。目前，在臨床上尚無切實有效的方法預(yù)防BPD發(fā)生。

本研究中，“早產(chǎn)兒”“極低出生體質(zhì)量兒”“布地奈德”“機械通氣”“感染”5個關(guān)鍵詞靠近共現(xiàn)圖核心且節(jié)點面積較大，與周圍關(guān)鍵詞連接密切，提示目前國內(nèi)對新生兒BPD的研究主要集中在對該疾病危險因素的探索中。其中，早產(chǎn)兒及VLBW與BPD關(guān)系最為密切。胎齡及出生體質(zhì)量越小，BPD發(fā)生率越高［4］。張瓊等［6］研究報道VLBW、超低出生體質(zhì)量兒中BPD發(fā)生率高達(dá)51.4%，且重度BPD中出生體質(zhì)量＜1 000 g的嬰兒比例達(dá)38.9%。因此，盡可能延長孕周、有效降低早產(chǎn)事件有助于減少BPD的發(fā)生。機械通氣與BPD發(fā)病亦有較大相關(guān)性，機械通氣產(chǎn)生的氣壓傷、容量傷可能使肺泡過度擴張，肺順應(yīng)性變差，從而使肺泡塌陷、肺不張、局部肺泡損傷，還可促發(fā)炎性細(xì)胞因子釋放而導(dǎo)致生物傷。而高氧產(chǎn)生的自由基也可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致BPD的發(fā)生［4］。RUTKOWSKA等［7］研究顯示，機械通氣＞7 d是BPD的高危因素。因此，對于早產(chǎn)兒，應(yīng)盡量縮短機械通氣時間，規(guī)范化氧療，以減少BPD發(fā)生。在共現(xiàn)關(guān)系圖中，“感染”位于核心關(guān)鍵詞周圍且與其連接密切。感染時產(chǎn)生的炎性介質(zhì)可導(dǎo)致肺內(nèi)炎癥細(xì)胞大量聚集及瀑布式炎性細(xì)胞因子釋放，進而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、肺發(fā)育受阻，從而促進BPD發(fā)生［4］，有研究［8］提示，臨床敗血癥、呼吸機相關(guān)肺炎是BPD發(fā)生的高危因素。因此，應(yīng)注意加強新生兒感染相關(guān)監(jiān)測及管理，盡可能避免感染發(fā)生。

在治療方面，目前BPD尚無確切有效的防治方法，主要的預(yù)防措施包括，預(yù)防早產(chǎn)、采用較溫和的通氣策略、積極撤離呼吸機支持、使用侵入性較小的肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）給藥方式、合理氧療、限制液體入量、控制感染、吸入一氧化氮、藥物治療（糖皮質(zhì)激素、PS、支氣管擴張劑、重組人促紅細(xì)胞生成素、咖啡因、維生素A、利尿劑等）等，干細(xì)胞治療也是新興的治療方式之一［5，9-10］。本研究中，“布地奈德”距核心關(guān)鍵詞最近，連線也最粗，“肺表面活性物質(zhì)”雖距離遠(yuǎn)，但連線較粗，提示目前相關(guān)研究相對較多。糖皮質(zhì)激素可促進抗氧化酶及PS的合成，抑制炎癥細(xì)胞浸潤，減輕支氣管痙攣、肺水腫及肺纖維化，減少BPD的發(fā)生。但全身糖皮質(zhì)激素使用可導(dǎo)致早產(chǎn)兒胃腸道出血、穿孔、高血糖、高血壓、肥厚性心肌病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等的發(fā)生，早期應(yīng)用還可能影響患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育［11］。而吸入性糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)相對較小，因此，目前更推薦使用吸入性布地奈德預(yù)防BPD［12］。Meta分析［13］指出，早期應(yīng)用布地奈德聯(lián)合PS可明顯降低BPD的發(fā)生率及病死率。因此，對于糖皮質(zhì)激素全身應(yīng)用應(yīng)盡量謹(jǐn)慎，避免早期應(yīng)用，并盡可能采用低劑量、短療程。

對于BPD的影像學(xué)診斷來說，目前胸部X線對BPD檢出率較低而胸部CT則輻射較大，因此，有研究［14］指出，早期肺部MRI可以獨立地量化新生兒BPD的結(jié)構(gòu)異常，而不需要鎮(zhèn)靜，無電離輻射，從而成為一種更安全的選擇。

與BPD發(fā)病機制相關(guān)的關(guān)鍵詞均在共現(xiàn)關(guān)系圖外圍，提示目前國內(nèi)對BPD發(fā)病機制的研究尚不充分，相關(guān)機制尚未完全探明。炎癥反應(yīng)是BPD發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）是啟動炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，促炎因子與抗炎因子的比例失衡是肺損傷的重要因素。已有研究［5，15-16］顯示，BPD患兒肺組織促炎因子IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α水平較非BPD患兒升高。因此，尋找早期預(yù)測BPD發(fā)生的生物標(biāo)志物，對BPD的早期診治及改善BPD預(yù)后至關(guān)重要，可能成為未來該領(lǐng)域研究的熱點。

綜上所述，目前有關(guān)新生兒BPD的研究主要集中在危險因素方面，避免早產(chǎn)兒及低出生體質(zhì)量兒的發(fā)生，合理應(yīng)用氧療及機械通氣，有效預(yù)防宮內(nèi)及生后感染、合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等藥物，是臨床醫(yī)師應(yīng)關(guān)注和解決的重點問題。另外，BPD作為一種發(fā)生率、致死率及致殘率不斷增高的新生兒疾病，其發(fā)病機制、早期診斷及預(yù)測指標(biāo)等方面研究尚不透徹，可作為未來研究的方向。