高通血液透析聯(lián)合西那卡塞、骨化三醇注射液對(duì)維持性血液透析老年患者繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)的療效

歐月秀 李玲 邢月珠 張士梅 陳彩瑩 陳文

(1海南愛腎腎病醫(yī)院腎內(nèi)科，海南 海口 570100；2海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)是指在慢性腎功能不全、腎小管酸中毒、維生素D缺乏等情況下，甲狀旁腺長(zhǎng)期處于低血鈣、高血磷狀態(tài)下分泌產(chǎn)生過量的甲狀旁腺激素、鈣磷代謝紊亂慢性代償性臨床綜合征，臨床癥狀常表現(xiàn)為皮膚瘙癢、骨痛或病理性骨折〔1，2〕。隨著年齡增長(zhǎng)，老年群體機(jī)體各項(xiàng)功能呈現(xiàn)出退行性變化，由于老年人群容易出現(xiàn)低血鈣癥狀和各系統(tǒng)功能逐漸降低，導(dǎo)致尿毒癥老年患者易并發(fā)SHPT。SHPT是引起慢性腎臟病患者礦物質(zhì)骨異常的主要危險(xiǎn)因素，也是維持性血液透析患者臨床常見并發(fā)癥，對(duì)心血管事件發(fā)生、不良預(yù)后具有較高的預(yù)測(cè)意義，慢性腎衰竭早期給予SHPT治療具有重要意義〔3，4〕。骨化三醇是常用于SHPT治療的活性維生素D類似物，骨化三醇可以直接激活甲狀旁腺的維生素D受體來抑制甲狀旁腺激素(PTH)釋放〔5〕，調(diào)節(jié)血鈣水平，對(duì)SHPT早期管理效果較好，但對(duì)SHPT后期的管理效果較差，尤其是單獨(dú)應(yīng)用此藥時(shí)。西那卡塞是鈣敏感受體激動(dòng)劑，是第一代擬鈣劑，可以降低患者體內(nèi)全段PTH(iPTH)水平，調(diào)節(jié)血鈣、血磷水平，還可以降低甲狀旁腺手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)〔6〕。研究〔7〕表明骨化三醇與西那卡塞聯(lián)合治療可以有效降低血清iPTH水平，穩(wěn)定體內(nèi)血鈣水平。隨著血液透析技術(shù)不斷完善，可以有效延長(zhǎng)慢性腎衰竭患者生存期，血液透析促進(jìn)體內(nèi)磷排除，不同的血液凈化方式也會(huì)影響血磷清除效果。高通量血液透析可以提高慢性腎衰竭患者血磷清除，有助于降低iPTH水平、改善腎性骨病，但與傳統(tǒng)普通血液透析是否具有差異，尚未定論。本研究旨在探索高通量血液透析聯(lián)合西那卡塞、骨化三醇對(duì)維持性血液透析患者SHPT的治療效果，希望為臨床治療維持性血液透析SHPT老年患者提供參考意見。

1 材料與方法

1.1臨床資料 選取2017年10月至2019年12月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的80例維持性血液透析SHPT患者，隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與觀察組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>60歲；②慢性腎衰竭并維持血液性透析時(shí)間>6個(gè)月；③血清iPTH>300 pg/ml；④近1個(gè)月內(nèi)未接受維生素D或磷制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期1個(gè)月接受輸血或出血事件者；②合并感染疾病，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、心力衰竭，活動(dòng)性系統(tǒng)疾?。虎蹖?duì)研究所用藥物過敏或不耐受者；④惡性腫瘤；⑤認(rèn)知功能障礙者?；颊呔栽竻⑴c本研究，并簽署知情同意書。

1.2研究方法 對(duì)照組采用威海威高血液凈化制品有限公司生產(chǎn)的F15低通量濾過器進(jìn)行血液透析，透析膜面積1.5 m2，超濾系數(shù)為5.5 ml/(h·mmHg)；觀察組采用金寶透析器有限責(zé)任公司生產(chǎn)的Revaclear400血液透析濾過器，透析膜面積1.8 m2，超濾系數(shù)54 ml/(h·mmHg)，所有患者的血液透析機(jī)器為威海威高血液凈化制品有限公司生產(chǎn)的威高DBB-27C，血濾機(jī)為威高DBB-07。透析頻率均為3次/w，4 h/次，血流量250～300 ml/min，采用標(biāo)準(zhǔn)的碳酸氫鹽作為透析液，鈣含量1.5 mmol/L，流量500 ml/min，透析期間均進(jìn)行低分子肝素鈉抗凝。隨后患者均給予口服鹽酸西那卡塞片〔協(xié)和發(fā)展麒麟(中國(guó))制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20184099，規(guī)格：25 mg×10片〕,首次劑量為25 mg/d，隨餐服用，3 w調(diào)節(jié)一次劑量，每天最大劑量≤75 mg/d；并在透析結(jié)束后于血液透析靜脈的端管路注入骨化三醇注射液(意大利HOSPIRA S.P.A.，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào) H20160340，規(guī)格：1 ml∶1 μg×10支)，首次劑量為1～2 μg/次，2次/w，2～4 w調(diào)節(jié)一次劑量，確保每周使用劑量≤6 μg。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前、治療1、3、6個(gè)月血清iPTH、堿性磷酸酶(AKP)水平及血鈣、血磷含量，比較兩組治療前后皮膚瘙癢情況。

1.3.1檢測(cè)方法 在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，抽取空腹靜脈血，運(yùn)用URIT-8401優(yōu)利特全自動(dòng)生化分析儀，采用偶氮胂Ⅲ法檢測(cè)血鈣水平，采用磷鉬酸鹽法檢測(cè)血磷水平，采用NPP底物-AMP緩沖液法(反應(yīng)類型：速率法)檢測(cè)AKP含量，試劑盒購(gòu)自北京利德曼生化股份有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。運(yùn)用ADVIA 1800 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀(德國(guó)西門子)，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清iPTH水平，試劑盒購(gòu)自英國(guó)西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行，運(yùn)用SIEMENS I 2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)。

1.3.2皮膚瘙癢 分級(jí)評(píng)估〔8〕無皮膚瘙癢，受試者未感覺有皮膚瘙癢；輕度皮膚瘙癢，受試者皮膚瘙癢時(shí)間>30 d，但不影響日常生活學(xué)習(xí)；中度皮膚瘙癢，受試者皮膚瘙癢時(shí)間>30 d，不停抓癢或伴隨明顯抓痕；重度皮膚瘙癢，受試者皮膚瘙癢時(shí)間>30 d，不停抓癢，影響日常生活學(xué)習(xí)與睡眠。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS22.0 軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2或Fisher檢驗(yàn)、Z檢驗(yàn)及F檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、透析時(shí)間、原發(fā)性疾病分布無統(tǒng)計(jì)差異(P>0.05)，見表1。

2.2兩組治療過程中血磷水平變化 兩組治療前血磷水平無顯著差異(P>0.05)，兩組治療1、3、6個(gè)月血磷水平均顯著低于治療前(P<0.05)；觀察組治療1、3、6個(gè)月血磷水平與對(duì)照組無顯著差異(P>0.05)，見表2。

2.3兩組治療過程中血鈣水平變化 兩組治療前、治療1、3、6個(gè)月血鈣水平無顯著差異(P>0.05)，見表2。

2.4兩組治療過程中iPTH水平變化 兩組治療過程iPTH水平差異顯著(P<0.05)，其中觀察組治療1個(gè)月后iPTH水平顯著低于治療前(P<0.05)，對(duì)照組治療3個(gè)月后iPTH水平顯著低于治療前(P<0.05)；觀察組治療1、3、6個(gè)月iPTH水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

2.5兩組治療過程中AKP水平變化 兩組治療過程中AKP水平差異顯著(P<0.05)，兩組治療前、治療1個(gè)月AKP水平無顯著差異(P>0.05)，兩組治療3、6個(gè)月AKP水平均顯著低于治療前(P<0.05)；觀察組治療3、6個(gè)月AKP水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療過程中iPTH、AKP 水平(x±s，ng /L，n= 40)

2.6兩組治療前后皮膚瘙癢情況 兩組治療前皮膚瘙癢情況無顯著差異(P>0.05)，治療后兩組皮膚瘙癢差異顯著(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后皮膚瘙癢比較〔n(%),n=40〕

2.7兩組不良反應(yīng) 觀察組治療過程中乏力和低血壓各2例，對(duì)照組乏力和低血壓各1例，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(10.00%)與對(duì)照組(5.00%)無顯著差異(χ2=0.721，P=0.675)。

3 討 論

SHPT是慢性腎臟病的常見并發(fā)癥，由于此類患者長(zhǎng)期處于鈣磷代謝紊亂、iPTH、骨化三醇分泌異常，尤其在慢性腎衰竭尿毒癥期更明顯〔9，10〕。SHPT患者常伴有皮膚瘙癢、骨骼畸形或骨痛等癥狀，嚴(yán)重增加維持性血液透析患者心血管事件、死亡風(fēng)險(xiǎn)〔11〕。隨著血液透析技術(shù)逐漸成熟，可以明顯延長(zhǎng)慢性腎臟疾病患者生存期，但是SHPT在維持性血液透析患者中發(fā)病率也呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)。透析治療屬于替代治療方式之一，患者血液與透析液通過透析器的半透膜、濃度梯度進(jìn)行物質(zhì)交換，患者體內(nèi)血液中的代謝廢物、過量的電解質(zhì)向透析液移動(dòng)，而透析液中的鈣離子、堿基等物質(zhì)向患者血液中移動(dòng)，即受試者體中的一定分子大小范圍內(nèi)代謝廢物、毒素物質(zhì)與藥物通過物質(zhì)交換透析作用從體內(nèi)清除〔12，13〕。傳統(tǒng)普通透析治療可以增加維持性血液透析患者營(yíng)養(yǎng)不良、頑固性高血壓、心腦血管疾病、SHPT及腎性骨病等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，主要是因?yàn)檠和肝霾怀浞?，大分子的有毒物質(zhì)積累過量的結(jié)果〔14〕。高通量血液透析器在面積、通透性與溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)等方面比普通透析器具有優(yōu)勢(shì)〔15〕。本研究顯示兩種治療方式均可調(diào)節(jié)維持性血液透析SHPT患者血磷、iPTH、AKP水平。本研究納入對(duì)象為老年患者，隨著年齡增長(zhǎng)，老年患者機(jī)體內(nèi)各器官功能逐漸衰退，尤其是慢性腎臟疾病患者腎實(shí)質(zhì)變薄明顯，引起腎血流減低，導(dǎo)致腎臟清除能力減弱，更易出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂，加快SHPT進(jìn)展，增加不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。

傳統(tǒng)普通透析儀器采用小透析膜分子孔徑，即能清除患者體內(nèi)的小分子代謝廢物或毒素分子，但是對(duì)PTH、磷、β2微球蛋白等大分子物質(zhì)的清除明顯降低，不能控制大分子毒素物質(zhì)對(duì)患者機(jī)體的損傷作用〔16，17〕。高通量血液透析采用彌散作用清除患者體內(nèi)的有毒物質(zhì)，透析膜疏水性好，轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)、超濾系數(shù)高，采用的高分子聚合物膜具有更好的擴(kuò)散性、通透性，不僅可以清除小分子毒素物質(zhì)，還有助于大分子溶質(zhì)從患者血液轉(zhuǎn)移至透析液中，減少患者體內(nèi)毒素物質(zhì)積累，增強(qiáng)血液透析治療效果〔18〕。高通量血液透析對(duì)患者的血管、血壓影響較小，心血管疾病并發(fā)癥少〔19，20〕。研究〔21〕表明高通量維持性血液透析可有效調(diào)節(jié)腎衰竭患者的鈣磷代謝、iPTH水平，并且其調(diào)節(jié)效果優(yōu)于低通量血液透析，還可提高腎衰竭患者生活質(zhì)量。本研究結(jié)果表明高通量血液透析對(duì)維持性血液透析SHPT患者iPTH水平調(diào)節(jié)作用明顯優(yōu)于傳統(tǒng)血液透析，這與前人研究結(jié)果趨勢(shì)一致，但是本研究并未發(fā)現(xiàn)兩種血液透析方式在調(diào)節(jié)維持性血液透析SHPT患者血磷、血鈣水平方面存在顯著差異，可能是因?yàn)楸狙芯考{入對(duì)象在給予血液透析基礎(chǔ)上還增加了西那卡塞、骨化三醇治療，骨化三醇可有效抑制甲狀旁腺功能，從而降低iPTH水平，西那卡塞可與甲狀旁腺表面相關(guān)受體結(jié)合并將信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi)以抑制iPTH分泌，導(dǎo)致兩組血鈣、血磷水平差異不顯著。iPTH是由氨基酸構(gòu)成的單鏈多肽激素，參與患者體內(nèi)鈣磷水平代謝〔22，23〕。AKP分布于肝臟、骨骼、胎盤等組織，血清AKP主要來源于肝臟與骨骼，其含量升高表明體內(nèi)成骨細(xì)胞的活性增強(qiáng)，其水平變化不僅可以表現(xiàn)骨形成強(qiáng)度，還可以體現(xiàn)機(jī)體的鈣需求〔24，25〕。本研究結(jié)果表明，高通量血液透析聯(lián)合西那卡塞、骨化三醇治療維持性血液透析SHPT治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)血液透析。