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    基于計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)探討當(dāng)歸活血和止痛作用的活性成分及其關(guān)聯(lián)性

    2021-09-01 13:06:10鄭春松段辛威王圣杰朱曉勤付長龍葉蕻芝
    福建中醫(yī)藥 2021年8期
    關(guān)鍵詞:可視化中藥

    鄭春松,段辛威,王圣杰,朱曉勤,付長龍,葉蕻芝*

    (1.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院,福建 福州350122;2.福建省中西醫(yī)結(jié)合老年性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,福建 福州350122)

    當(dāng)歸具辛味,辛散善行,既能入血分,又能入氣分,是活血行氣的要藥,有良好的止痛作用,《中藥學(xué)》[1]記載其具有活血止痛的功效,即從中醫(yī)的角度提示當(dāng)歸活血和止痛功效存在關(guān)聯(lián)性,但是,用現(xiàn)代的語言來描述其功效及這種關(guān)聯(lián)性未見報(bào)道。本研究擬利用基于分子對接、數(shù)據(jù)庫全局指紋相似度和生物網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合的計(jì)算機(jī)模擬方法[2-4],從活性成分的角度研究當(dāng)歸活血和止痛的功效及其之間的關(guān)聯(lián)性,為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理解當(dāng)歸功效提供幫助,也為當(dāng)歸的臨床應(yīng)用及深入開發(fā)提供線索。

    1 方法

    1.1 當(dāng)歸化學(xué)成分結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集建立 在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫及分析平臺(traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform,TCMSP)網(wǎng)站中herb name一欄選擇“當(dāng)歸”[5],檢索當(dāng)歸的化學(xué)成分125個并下載其文件。在discovery studio 2.0(簡稱DS2.0)模擬平臺上[6]轉(zhuǎn)化成三維分子結(jié)構(gòu),用默克分子力場(Merck molecular force field,MMFF)力場優(yōu)化[7],建立當(dāng)歸的化學(xué)成分結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集sd文件。

    1.2 當(dāng)歸活血、止痛功效的活性成分篩選 根據(jù)活血類、止痛類靶點(diǎn)的相關(guān)文獻(xiàn)[3]和[4],確定凝血酶(Thrombin)、血栓素A2受體(TXA2R)、纖溶酶原激活物抑制物1型(PAI-1)、凝血因子Ⅸa(FactorⅨa)為活血功效的靶點(diǎn),p38、腫瘤壞死因子α(TNFα)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、磷酸二酯酶4A(PDE4A)為止痛功效的靶點(diǎn),從RCSB Protein Data Bank[8]上下載其蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物三維結(jié)構(gòu),見表1。在DS模擬平臺上,使用Hierarchy和Chemistry模塊對蛋白結(jié)構(gòu)去溶劑、去配體、加氫處理后,在Binding Site模塊中用活性原配體來確定活性位點(diǎn),并使用DS LigandFit模塊進(jìn)行當(dāng)歸化學(xué)成分和受體的對接[9];對接成功后,以各自原配體的DOCKSCORE為閾值,大于閾值的化合物分別視為當(dāng)歸活血功效和止痛功效的活性成分[4]。

    表1 與活血、止痛功效有關(guān)的蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)信息

    1.3 當(dāng)歸活血、止痛功效的關(guān)聯(lián)性分析 在DS模擬平臺上構(gòu)建當(dāng)歸活血、止痛功效的活性成分結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集,在DSCompare Libraries模塊生成兩活性成分結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集的全局指紋(global fingerprint),計(jì)算兩者的Tanimoto相似系數(shù)(tanimoto similarity coefficient)[2],其系數(shù)范圍為0~1。當(dāng)系數(shù)為0時,表示兩數(shù)據(jù)集結(jié)構(gòu)間沒有相同的字節(jié)編碼;當(dāng)系數(shù)為1時,則表示有相同的字節(jié)編碼,意味著有相同的分子結(jié)構(gòu)片斷。即系數(shù)越接近1,代表兩數(shù)據(jù)集在分子結(jié)構(gòu)特征方面的相似度越好。鑒于藥物的結(jié)構(gòu)信息能在一定程度上反映功能信息[10-11],故分子結(jié)構(gòu)特征相似性在一定程度上可以反映當(dāng)歸活血功效與止痛功效之間的關(guān)聯(lián)性。

    1.4 當(dāng)歸活血、止痛功效的活性成分與靶點(diǎn)相互作用的可視化網(wǎng)絡(luò) 將當(dāng)歸活性成分及其作用靶點(diǎn)視為節(jié)點(diǎn),兩者的相互作用用連接線表示,采用Cytoscape軟件[12]構(gòu)建活血、止痛功效的活性成分-靶點(diǎn)可視化網(wǎng)絡(luò)。通過其Plugins模塊的Network Analysis分析網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的度值,以度值≥3的節(jié)點(diǎn)視為網(wǎng)絡(luò)中的重要活性成分和靶點(diǎn),進(jìn)一步揭示當(dāng)歸活血功效與止痛功效在活性成分上的聯(lián)系。

    2 結(jié) 果

    2.1 當(dāng)歸活血、止痛功效的活性成分 分別以活血功效的靶點(diǎn)Thrombin、TXA2R、PAI-1、FactorⅨa與各自原配體對接的DOCK-SCORE等于50.672、58.721、47.613和46.187為閾值,從當(dāng)歸中篩選到6個、1個、3個和6個活性化合物,見表2;分別以止痛功效的靶點(diǎn)p38、TNF-α、iNOS、PDE4A與各自原配體對接的DOCK-SCORE等于77.556、52.564、50.743、45.415為閾值,從當(dāng)歸中篩選到1個、4個、5個和15個活性化合物,見表3。結(jié)果顯示活血與止痛功效之間存在6個共同活性成分,分別為阿魏酸松柏酯、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A、7,10-十五碳二炔酸、異漢防己堿、磷脂酰肌醇和6,7,3',8'-雙藁本內(nèi)酯,屬于苯酞類、磷酯類、生物堿類和有機(jī)酸類等。而且,從共同活性成分?jǐn)?shù)目與各自功效活性成分總數(shù)進(jìn)一步分析,75%活血功效的活性成分具有止痛作用,但僅約35%止痛功效的活性成分具有活血作用。

    表2 當(dāng)歸活血功效的活性成分及其作用靶點(diǎn)

    表3 當(dāng)歸止痛功效的活性成分及其作用靶點(diǎn)

    2.2 當(dāng)歸活血、止痛功效的關(guān)聯(lián)性 在生成當(dāng)歸活血、止痛功效的活性成分各自結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集的全局指紋后計(jì)算Tanimoto相似系數(shù),結(jié)果顯示兩者相似度分值為0.7736,提示兩個功效在活性成分結(jié)構(gòu)特征上具有很好的相似性,即當(dāng)歸的活血功效與止痛功效的藥理作用存在關(guān)聯(lián)性。

    2.3 當(dāng)歸活血、止痛功效的活性成分與靶點(diǎn)相互作用可視化網(wǎng)絡(luò) 在Cytoscape平臺進(jìn)行當(dāng)歸活血與止痛功效的活性成分與靶點(diǎn)相互作用可視化,見圖1和圖2。結(jié)果顯示:當(dāng)歸活血功效的活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中含有12個節(jié)點(diǎn)和16條邊,當(dāng)歸止痛功效的活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中含有21個節(jié)點(diǎn)和25條邊,2個網(wǎng)絡(luò)都顯示了“一對多,多對一”的特點(diǎn)。當(dāng)歸活血功效的重要活性成分為異漢防己堿、歐當(dāng)歸內(nèi)酯A和阿魏酸松柏酯,重要靶點(diǎn)為Thrombin、FactorⅨa和PAI-1;當(dāng)歸止痛功效的重要活性成分為歐當(dāng)歸內(nèi)酯A和阿魏酸松柏酯,重要靶點(diǎn)為PDE4A、iNOS和TNF-α。見表4。

    表4 當(dāng)歸活血、止痛功效的重要活性成分和靶點(diǎn)

    圖1 當(dāng)歸活血功效的活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

    圖2 當(dāng)歸止痛功效的活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

    3 討 論

    中藥功效是在中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)上對中藥臨床作用的總結(jié),是對中藥特征最本質(zhì)的描述,但因其概念的內(nèi)涵和外延與現(xiàn)代藥效學(xué)指標(biāo)存在實(shí)質(zhì)性差異,影響到西醫(yī)對中藥功效的理解[13]。在此背景下,國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為中藥基本是以混合物的作用為一個功效單位,化學(xué)成分是溝通中醫(yī)和西醫(yī)的橋梁,提出了中藥的“成分-藥理活性-中藥功效”的可視化研究策略[14-15]。因此,本文以當(dāng)歸為例,利用分子對接方法,分析其活血功效和止血功效的活性成分;并從全局指紋特征的相似性,分析兩功效的活性成分?jǐn)?shù)據(jù)集在分子結(jié)構(gòu)特征上的相似度,從而揭示兩功效之間的關(guān)聯(lián)性;并通過活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化,為從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度闡釋傳統(tǒng)中藥功效提供示范作用。

    分子對接作為計(jì)算機(jī)模擬的重要技術(shù)之一,已經(jīng)成功應(yīng)用于中藥活性成分的篩選研究[16]。表2和表3分別顯示當(dāng)歸中含有8個活血功效的活性成分和17個止痛功效的活性成分,其中,阿魏酸的鎮(zhèn)痛作用已經(jīng)報(bào)道[17]。從活性成分的種類看,當(dāng)歸可通過不同類型化合物組成的分子群達(dá)到活血或止痛的作用,例如,當(dāng)歸苯酞類成分6,7,3',8'-雙藁本內(nèi)酯和生物堿類成分異漢防己堿具有活血和止痛的功效。從2種活性成分的關(guān)聯(lián)性看,很大比例的當(dāng)歸活血功效活性成分可以達(dá)到止痛的功效,即存在促進(jìn)關(guān)系,例如,活血的活性成分阿魏酸松柏酯也能達(dá)到止痛的功效,這給“在臨床上,四物湯在增加桃仁和紅花后,活血力增強(qiáng)的同時,止痛效力也有明顯的促進(jìn)作用”提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    根據(jù)“結(jié)構(gòu)類似的化合物具有類似的物化性質(zhì)和生物活性”原理[18-20],本研究中兩個數(shù)據(jù)集的相似系數(shù)將近0.8,提示當(dāng)歸活血和止痛功效的活性成分在很大程度上存在相似的藥理作用。在此基礎(chǔ)上,本研究構(gòu)建了當(dāng)歸活血、止痛活性成分與靶蛋白相互作用的可視化網(wǎng)絡(luò),圖1和圖2分別直觀顯示了當(dāng)歸具有多成分-多靶點(diǎn)的活血、止痛作用。作用于活血功效靶點(diǎn)和止痛功效靶點(diǎn)的成分阿魏酸松柏酯,與單獨(dú)作用于活血功效靶點(diǎn)的成分豆甾醇組合,可增強(qiáng)活血的功效;另外,與單獨(dú)作用于止痛功效靶點(diǎn)的成分洋川芎內(nèi)酯C組合,可增強(qiáng)止痛的功效。因此,當(dāng)歸活血功效與止痛功效可通過與既能活血又能止痛活性成分的組合發(fā)揮協(xié)同作用。

    綜述所述,計(jì)算機(jī)模擬可視化顯示當(dāng)歸活血功效和止痛功效存在共同的活性成分以及相似的藥理作用,且兩功效之間存在協(xié)同作用,為理解當(dāng)歸活血止痛作用的本質(zhì)提供了依據(jù)。鑒于活血止痛法在骨關(guān)節(jié)炎治療中的重要性[21],未來課題組將以當(dāng)歸中重要活性成分歐當(dāng)歸內(nèi)酯A和阿魏酸松柏酯為對象,通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)其活血、止痛作用,以及兩成分配伍后在治療骨關(guān)節(jié)炎中的協(xié)同作用,促進(jìn)當(dāng)歸治療骨關(guān)節(jié)炎的新藥研發(fā),并完善基于化學(xué)-藥理-功效屬性結(jié)合的中西醫(yī)結(jié)合功效辨識的方法,服務(wù)于中藥的現(xiàn)代化。

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