高分子聚合物硬骨缺損修復材料研究進展

孫鈺晟， 左保齊,2

(1. 蘇州大學 紡織與服裝工程學院， 江蘇 蘇州 215123；2. 蘇州大學 現代絲綢國家工程實驗室， 江蘇 蘇州 215123)

骨組織是人體的重要組織結構，但因疾病、意外等情況卻很容易造成硬骨缺損。目前臨床上治療硬骨缺損的方法主要為自體骨移植、異體骨移植以及骨替代材料植入等[1]。其中自體骨移植對于患者自身可能會造成二次傷害；異體骨移植雖然可減少病患的痛苦，但移植后的免疫排斥反應是無法避免的；骨替代材料可為硬骨缺損部位提供一個穩(wěn)定的環(huán)境，給予受傷部位良好的力學支撐，進而促進受傷部位的愈合。其中硬骨缺損修復再生材料包括水凝膠、骨水泥、納微米球、薄膜、支架等[2]。

硬骨缺損修復再生材料應支持硬骨缺損部位再生修復，在硬骨新生的同時降解為可被機體吸收，且不會對機體造成局部炎癥、血管化不良等其他病癥[3]，因此，研究制備出能夠有效促進硬骨缺損修復，可伴隨著硬骨缺損部位的修復逐漸降解的硬骨缺損修復材料，對于今后骨組織工程領域的研究具有重要意義。本文綜述了以絲素蛋白為代表的高分子聚合物在硬骨缺損修復材料領域的最新研究進展以及不足，并針對硬骨缺損修復中的骨髓炎治療最新研究進展進行總結。

1 天然高分子聚合物硬骨修復材料

硬骨再生修復是一個復雜的、動態(tài)的過程，包括骨原細胞的遷移、聚集增殖、分化、基質形成以及骨的重塑等過程[4]。其中三維多孔支架可協調生物活性因子和細胞之間的相互作用，增進細胞的附著，潛在地影響細胞表面因子受體的表達和細胞的分化，最后利用新形成的骨組織填補硬骨缺損的空間、恢復骨功能，從無到有地生成骨的微觀、宏觀結構[5]。

理想的硬骨修復再生支架材料應具有以下特點[6]：1)具有高度連通的孔隙網絡來維持細胞生長以及營養(yǎng)物質和代謝廢物的輸送；2)具有較好的生物相容性和可控的降解速率來匹配組織在體內或體外的生長，降解后的產物無毒無害，可被機體吸收或排出；3)材料表面適合細胞附著、增殖和分化，同時力學性能與植入部位的組織相匹配。多孔支架的制備方式主要有冷凍干燥法、鹽析法以及氣體發(fā)泡法[7]。為避免單一材料制備的骨組織工程支架功能受到限制，近年來研究者們使用2種或2種以上的材料來制備骨組織工程支架，并賦予支架不同的功能，以期將單一的支架材料功能化，應用于更廣泛的領域。本文總結的常用的硬骨缺損修復支架如表1所示。

表1 常用的硬骨缺損修復支架Tab.1 Commonly used scaffolds for bone defect repair

硬骨缺損修復再生材料根據所使用材料的差異被廣泛地分為天然高分子聚合物以及合成高分子聚合物[11]。在眾多高分子聚合物中，絲素蛋白作為來源廣泛、生物相容性好、可塑性強的天然高分子聚合物更是受到了研究者們的廣泛關注。但作為骨組織工程支架，單獨使用絲素蛋白作為硬骨修復支架可能會難以滿足機體日常生理活動所需要承受的壓力。選擇合適的材料與絲素蛋白進行復合來提升材料自身的綜合性能具有重要意義。

1.1 絲素蛋白基硬骨修復再生支架

桑蠶絲是由處于五齡末期的桑蠶在吐絲結繭過程中形成的連續(xù)的繭絲，繭絲由2根平行排列的絲素組成，絲素纖維的外層包裹著絲膠[12]。其中絲素含量約占75%，絲膠含量約占25%[1]。絲素蛋白是蠶絲纖維的結構蛋白，主要由甘氨酸(GLY)(43%)、丙氨酸(Ala)(30%)、絲氨酸(Ser)(12%)等氨基酸組成[13]。絲素蛋白分子是由分子質量約為350 ku的H鏈以及分子質量約為25 ku的L鏈通過二硫鍵連接而成[14]。絲素蛋白的聚集態(tài)結構分為無定型結構以及包含SilkⅠ和SilkⅡ的結晶結構。其中SilkⅠ為亞穩(wěn)定結構，SilkⅡ為反平行β-折疊結構，在一定條件下SilkⅠ可轉變?yōu)榉€(wěn)定的SilkⅡ[1]。研究表明絲素蛋白具有優(yōu)異的生物相容性和生物可降解性，因此，受到了生物醫(yī)用材料研究者的關注[15]。

當蠶絲以非紡織物的形式出現在骨組織工程領域時，通常要對絲素蛋白進行溶解以制成所需的形態(tài)。溶解方式主要分為氯化鈣/乙醇/水三元溶解體系、溴化鋰等強極性鹽溶解以及本課題組系統研究的甲酸/氯化鈣體系[16](見表2)，因此，根據所制備材料的用途，選擇溫和且高效的絲素蛋白溶解體系尤為重要。

表2 絲素蛋白溶解方式Tab.2 Solubility of silk fibroin protein

絲素蛋白作為生物材料研究的一個重要應用是用于硬骨組織缺損的修復，作為硬骨修復再生材料首先應具有良好的生物相容性以供細胞的粘附和增殖，從而促進骨組織的修復；其次在具有良好的力學性能的同時，應該具有良好的孔隙率以及孔隙連通程度，以供營養(yǎng)物質和廢物的輸送和代謝；最后應具有良好的生物降解性，且降解產物對機體危害較小甚至無害，而絲素蛋白被認為是具有前景且能夠模仿細胞外基質環(huán)境的生物材料，在硬骨修復再生領域有著廣闊的研究前景[6,18]。

為改善絲素蛋白支架的力學性能，Johari等[19]將絲素蛋白分別與二氧化鈦以及氟化二氧化鈦進行共混，通過冷凍干燥法制備復合支架，該支架具有開口蜂窩狀結構，且二氧化鈦質量分數為20%的復合支架具有較高的應力，但其未對生物相容性做系統性研究，因此，今后可進行更深入的研究。

Liu等[20]為驗證β-磷酸三鈣與氧化石墨烯納米顆粒對骨髓間充質干細胞成骨分化能力的協同作用，將其與絲素蛋白/大豆分離蛋白進行共混復合，結果顯示氧化石墨烯和β-磷酸三鈣的協同作用使支架的抗壓強度和吸水性得以提高，同時有效促進了骨組織的生成。Narimani等[21]探究了絲素蛋白/氧化石墨烯復合支架的性能以及體外表現能力，結果表明氧化石墨烯在絲素蛋白基質中均勻分散，且可提高支架的力學性能以及吸水率，但生物降解性和總孔隙率卻有所下降。氧化石墨烯作為層狀碳基材料，表面具有較多的含氧官能團，且具有較好的力學性能，雖然與絲素蛋白共混能夠提高材料的力學性能以滿足硬骨修復部位的力學要求，但對氧化石墨烯在體內的降解方式以及降解產物還未做出系統性的研究，且有研究表明氧化石墨烯具有一定的生物毒性，今后仍需做更加全面系統的研究[22]。

羥基磷灰石具有優(yōu)秀的骨整合能力、生物相容性和生物活性，是骨組織工程中十分具有活性的材料。在絲素蛋白中添加羥基磷灰石制成復合材料會表現出更加優(yōu)異的生物相容性、成骨性能、力學性能以及替代硬骨的能力[23]。為獲得骨整合能力以及生物相容性優(yōu)異的硬骨缺損修復材料，Valarmathi等[24]采用靜電紡絲的方式制備了絲素蛋白/羥基磷灰石/甲基纖維素復合膜，人成骨細胞培養(yǎng)結果顯示，羥基磷灰石的存在有效促進了人成骨細胞的粘附、增殖。Li等[25]為獲得具有較好力學以及成骨性能的抗菌骨組織工程支架，在羥基磷灰石晶體晶格中摻入銀和鍶并負載于絲素蛋白/殼聚糖復合凝膠中，實驗結果表明該凝膠具有抗菌以及骨誘導雙重作用，但由于材料中銀和鍶的存在，應全面考量其代謝產物是否具有生物毒性。Ye等[26]探討了絲素蛋白/殼聚糖/納米羥基磷灰石復合支架的骨缺損修復機制和能力，使用45只新西蘭大白兔制作右橈骨缺損模型并將支架植入其中用于驗證支架的骨缺損修復能力；結果顯示新西蘭大白兔橈骨缺損被修復，骨髓腔通暢，且正常骨組織將支架取代，為今后絲素蛋白基支架用于臨床研究提供了指導。

絲素蛋白憑借其廣泛的來源以及優(yōu)異的生物相容性，在骨組織工程中具有很大的優(yōu)勢。在與其他材料復合共混的過程中，絲素蛋白基生物材料的性能，尤其是生物相容性以及力學性能可得到進一步加強。力學性能的提升以及絲素蛋白本身所具有的優(yōu)異的生物相容性無疑會對硬骨缺損的修復再生起到極大的促進作用。絲素蛋白雖然在硬骨缺損修復再生領域有著廣闊的研究前景，但硬骨缺損修復再生材料中其他天然高分子聚合物以及合成高分子聚合物也有著廣泛的應用(見表3)。

表3 高分子聚合物硬骨缺損修復再生材料Tab.3 Recycling material of polymer for bone defect repair

1.2 其他天然高分子聚合物

絲素蛋白雖然在硬骨缺損修復再生領域有著廣闊的研究前景，但是諸如膠原蛋白、殼聚糖、透明質酸等其他天然高分子聚合物的材料表面通常也具有仿生效應的生物功能分子，也可保證材料與組織之間的生物活性，因此，采用膠原蛋白、殼聚糖等天然高分子聚合物作為骨組織工程三維多孔材料基質，同樣可以為骨組織再生提供適宜的生物活性環(huán)境和必要的力學支持[11,34]。

1.2.1 膠原蛋白

存在于結締組織中的膠原蛋白逐漸成為研究最多的細胞外基質生物分子。成纖維細胞可以生成大部分膠原蛋白[30]，其在組織器官中參與細胞的各種功能表達，且主要存在于具有機械功能的組織中。皮膚和肌腱真皮中除水以外約70%的物質是膠原蛋白[35]。目前，已被鑒定并表征過的不同類型的膠原蛋白約有28種，其中最為常見的為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型膠原蛋白，并被稱為纖維形成膠原。存在于高等動物組織中最主要的膠原蛋白為Ⅰ型膠原[28,36]。盡管膠原蛋白的種類繁多，但其結構層次可被總結并依次分為氨基酸三聯體(一級結構)、α-螺旋(二級結構)、三重螺旋(三級結構)、膠原原纖維(四級結構)[37]。膠原蛋白在組織工程領域中具有廣泛的應用。

Lee等[38]通過靜電紡絲的方法制備出膠原蛋白/聚己內酯/黑磷納米纖維基質，研究結果表明該納米纖維基質與細胞外基質的結構相似，表現出良好的表面親水性以及熱穩(wěn)定性，同時支持MC3T3-E1細胞的粘附以及增殖。Nong等[39]研究了交聯方式對Ⅱ型膠原支架的影響發(fā)現，其三維結構與交聯前相比更加規(guī)整，力學性能以及抗酶活性均得到提高；同時與未交聯的支架相比，交聯處理后膠原蛋白支架的降解速率得到了明顯降低，可改善單獨使用膠原作為支架力學性能不理想以及降解速率較快無法匹配組織再生速率的缺點。由于天然高分子聚合物作為硬骨缺損修復材料力學性能較差，Liu等[40]制備了氧化石墨烯/Ⅰ型膠原蛋白復合材料，該材料表現出獨特的折疊微觀結構，且其彈性模量因氧化石墨烯的加入而增加，使材料力學性能得以提升，為硬骨缺損的修復再生提供了新的選擇。

膠原蛋白來源廣泛，降解產物對機體不會造成危害，因此，在骨組織工程中具有廣泛應用。在骨缺損修復的過程中，需要材料具有能夠承受較高應力的能力以及適宜的降解速率以匹配組織的新生速率。單獨使用膠原蛋白作為骨組織缺損修復支架，其降解速率較快，力學性能也往往達不到預期的要求，因此，可采用交聯以及與其他適宜材料共混的方式以改善其降解速率和提高力學性能。氧化石墨烯作為新型碳基材料，與膠原蛋白共混可使材料的力學性能以及降解性能得以提升，因此，氧化石墨烯與膠原蛋白之間的相互作用有望成為今后的研究方向。雖然在共混復合之后材料的性能得以提升，但共混材料的生物毒性以及降解產物是否會對機體造成危害需要更深一步的研究。

1.2.2 殼聚糖

殼聚糖是一種在節(jié)肢動物外骨骼中發(fā)現的脫乙?；鶐锥≠|衍生物，由葡萄糖胺和n-乙酰氨基葡萄糖組成的線性多糖，其中去乙酰化程度可表示為葡萄糖胺和n-乙酰氨基葡萄糖的比值[27,41]。殼聚糖憑借其良好的生物相容性廣泛應用于骨組織工程，并已被證明能夠作為體外硬骨組織修復的理想材料，具體表現為支架材料能夠支持成骨細胞增殖和分化，進而促進鈣的沉積來促進骨組織的修復[42]。為制備具有支持成骨細胞增殖和分化能力的硬骨缺損修復支架，El-Meliegy等[43]將納米羥基磷灰石負載于殼聚糖/葡聚糖復合支架中，研制出支持細胞粘附的骨組織工程支架，同時該復合支架還表現出優(yōu)異的力學性能。Maji等[44]將高速攪拌誘導發(fā)泡后的羥甲基殼聚糖/明膠/納米羥基磷灰石基質冷凍干燥，制得具有大孔隙的復合支架，結果表明大孔支架具有更高的抗壓強度，緩慢且持續(xù)的降解速率，并對于骨髓間充質干細胞的礦化程度更高。

為制備仿生抗菌納米材料，Shanmugam等[45]通過溶劑澆鑄法制備出負載TiO2納米顆粒的殼聚糖/海藻酸鈉納米復合支架。TiO2的加入使得支架的物理化學性能以及力學性能得以提高，通過在體外羥基磷灰石的形成得以證明其良好的骨形成能力，同時表現出對大腸桿菌以及金黃色葡萄球菌良好的抑制作用，適用于硬骨修復再生以及由金黃色葡萄球菌引起的骨髓炎治療。

材料的刺激響應特點也是近年來學者們的研究重點，Garnica等[46]采用京尼平交聯的方式制備出負載少量多壁碳納米管的殼聚糖/聚乙烯醇復合光響應膜，在紅外光輻射作用下表現出優(yōu)異的力學性能。多壁碳納米管的加入使得材料的結晶性以及彈性模量增加，紅外光輻射后憑借其優(yōu)異的力學性能，在骨組織工程等領域將具有潛在應用。

通過將殼聚糖與羥基磷灰石共混制得骨組織工程支架，一方面可提高支架的力學性能以支持缺損部位日常生理活動所需要的壓力，另一方面羥基磷灰石的加入使得支架材料的成骨能力得到提升，對于硬骨缺損修復再生具有積極影響。近年來，將二氧化鈦、氧化石墨烯、多壁碳納米管等無機納米材料作為填料制備生物復合材料將會為骨組織工程領域帶來廣闊的前景，上述材料可憑借其較大的比表面積，較好的力學性能來增加生物復合材料的物理化學性能[45]，因此，將無機納米材料與絲素蛋白、殼聚糖等天然高分子聚合物進行共混復合，在納米或微米尺度中研究其相互作用，有望為硬骨修復再生提供新的方向。

1.2.3 透明質酸

透明質酸是一種存在于滑膜液和細胞外基質中的高摩爾質量的線性多糖。透明質酸在糖胺聚糖(GAGs)中結構最簡單，為唯一的非硫酸鹽物質和唯一未與核心蛋白共價結合的物質[29]。透明質酸是結締組織細胞內的主要成分之一，可為細胞分化和細胞增長提供重要作用，這些優(yōu)良的性能可轉移到支架材料中，為細胞的粘附和增殖提供良好的場所[47]。由于透明質酸的代謝過程以及酶解過程是發(fā)生在生物體內的，所以在代謝過程中不會產生有害物質對生物體產生影響，是骨組織缺損修復的選擇材料之一。

Gao等[48]為獲得一種理想高效的三維細胞培養(yǎng)支架，通過使用辣根過氧化物酶以及膽堿氧化酶對透明質酸水凝膠進行交聯并作為骨髓間充質干細胞的培養(yǎng)系統，結果顯示該水凝膠對于細胞培養(yǎng)時間長，細胞活性高，體外培養(yǎng)時間超過20 d，表現出良好的細胞相容性以及生物活性。

Chang等[49]通過京尼平交聯的方式制備了添加有檜木醇的明膠和透明質酸復合水凝膠膜，由于檜木醇是一種低滲透性的疏水化合物，降低了復合水凝膠膜的溶解度，因此延緩了水凝膠膜的降解，同時表現出對大腸桿菌以及金黃色葡萄球菌顯著的抑菌效果。Makvandi等[50]將納米銀粒子負載于透明質酸基復合水凝膠中，結果顯示該負載有球形納米銀粒子的復合水凝膠對革蘭氏陰性菌以及革蘭氏陽性菌具有抑制作用，有望作為硬骨骨髓炎的抗菌治療。

盡管透明質酸的優(yōu)點使其在組織工程中具有很好的研究前景，但是其固有的力學強度差、降解速率較快等缺點限制了其廣泛適用性，因此，在研究過程中需要通過交聯方式匹配不同損傷部位的修復速率，使材料具有可控的降解速率。由于外傷或者外科手術導致的骨缺損往往會因為細菌感染而使治療效果降低，硬骨缺損修復材料的抗菌性是不容忽視的問題。納米銀等重金屬離子可能會對機體產生一定負面影響，因此，今后需要對納米銀粒子在體內的代謝方式以及降解產物進行更加深入的研究。

綜上所述，為提高天然高分子聚合物作為骨組織工程支架的力學性能、生物相容性和對成骨細胞的增殖以及分化能力等，通常采用共混、交聯等方法來提高支架的性能。目前，越來越多的研究將碳基材料等無機類材料與天然高分子材料進行復合以提升其性能，雖然在共混復合之后材料的力學等性能得以提升，但共混材料的生物毒性以及降解產物是否會對機體造成危害應該進行更深一步的研究，從而使得材料在對機體負面影響最小的情況下，充分發(fā)揮其性能。

2 合成高分子聚合物硬骨修復材料

有機合成高分子聚合物作為骨組織工程支架應具有較好的生物相容性。作為骨組織工程支架，其核心的設計思想為，通過在受損骨組織處植入一種支架，這種支架能夠在今后較長的一段時間內保持較好的力學性能以支持缺損骨組織完成修復，在修復完成的同時能夠自然降解并被新生骨組織所替代。硬骨修復材料最廣泛使用的合成降解聚合物為聚乙烯醇、聚乳酸及其衍生物、聚己內酯等。這些有機合成高分子聚合物為疏水性材料，其表面的潤濕性不理想，影響到組織細胞的粘附、增殖以及分化，進而影響材料的性能，影響骨組織的修復[51]。本節(jié)主要對這幾種材料展開分析。

2.1 聚乙烯醇

聚乙烯醇是一種線性合成高分子聚合物，具有生物相容性、生物降解性和化學穩(wěn)定性。但作為硬骨缺損修復支架，支架材料的力學強度、親水性以及細胞相容性是不可或缺的性能。為提高支架材料的上述性能，學者們也進行了深入的研究[31]。

Chen等[52]通過熔融沉積成形制備了聚乙烯醇/β-磷酸三鈣復合支架，隨著β-磷酸三鈣的加入，支架的最大應力達到10.7 kPa，顯著提高了復合支架的承載能力。雖然該支架的承載能力對于硬骨修復再升有一定積極作用，但Chen等僅驗證了復合支架的細胞相容性，結果表明該復合支架不會抑制細胞的生長。Kaur等[53]通過冷凍干燥法制備了負載有不同濃度石墨烯納米片的聚乙烯醇支架，石墨烯納米片的加入顯著提高了聚乙烯醇支架的抗拉強度，納米石墨烯片質量分數為1%時，成骨細胞在復合支架中增殖、分化效果最好；當質量分數達到1.5%時，石墨烯納米片發(fā)生團聚現象，導致支架性能下降。為改善功能化石墨烯納米片的團聚現象，可考慮使用表面具有更多功能性官能團的氧化石墨烯納米片。Xia等[54]采用靜電紡絲方法制備了聚乙烯醇/二氧化硅雜化纖維，其中二氧化硅在纖維中分布均勻，且在模擬體液中浸泡3 d后，雜化纖維表面出現層狀磷灰石沉淀，因此認為，該纖維具有一定的骨誘導性，今后可制備成聚乙烯醇/二氧化硅復合膜或支架等其他形式用于硬骨修復再生研究。

2.2 聚己內酯

聚己內酯是一種通過人工合成方式制成的聚酯類有機高分子聚合物，其具有生物相容性好、降解速率緩慢、結晶性較強的性能。但由于聚己內酯結晶度高、熔點較低，因此，通常與其他物質共混相容[33]，通過共混制備的支架的綜合性能得到了進一步提升。

為使聚己內酯基支架具有抗菌性能，Felice等[55]制備出混有氧化鋅的聚己內酯支架，研究結果表明氧化鋅濃度較高時可誘發(fā)早期礦化，且通過調節(jié)氧化鋅的濃度以及在材料中的分布可實現支架降解速率的調控，且該支架對于金黃色葡萄球菌有抗菌作用，有望為硬骨骨髓炎提供新的治療方式。Lee等[56]在聚多巴胺涂層的聚己內酯支架上培養(yǎng)納米金顆粒，聚多巴胺涂層的存在顯著提升了納米金顆粒的增長。由于納米金顆粒具有成骨分化作用，該支架在體內實驗中發(fā)現其具有良好成骨活性，有望為硬骨缺損修復再生提供新的材料選擇。納米金顆粒同納米銀顆粒一樣都為重金屬納米粒子，需要對其在體內的代謝方式以及降解產物進行更加深入的研究。

2.3 聚乳酸及其衍生物

聚乳酸憑借其自身的生物相容性、生物可降解性、高強度以及高模量，可用于骨組織替換以及硬骨缺損修復再生支架[32]。聚乳酸-乙醇酸也是硬骨缺損修復再生最常用的合成材料之一，聚乳酸-乙醇酸是聚乳酸和聚乙二醇的共聚物，聚乙二醇的存在使得聚乳酸-乙醇酸的降解速率比聚乳酸快，隨著共聚物組成中丙交酯比例的增加，可延長聚乳酸-乙醇酸的降解時間[57]。聚乳酸以及聚乳酸-乙醇酸憑借其自身的良好的力學性能、可調節(jié)的降解速率以及降解產物對人體無細胞毒性，在骨組織工程中得到了廣泛的研究。

為驗證諸如羥基磷灰石、氧化石墨烯等無機類材料的加入是否會對支架材料的成骨分化能力造成影響：Liu等[58]通過靜電紡絲制備聚乳酸/納米羥基磷灰石/氧化石墨烯納米復合纖維支架，羥基磷灰石和氧化石墨烯的加入使支架表現出更加優(yōu)異的力學性能，同時支架材料的吸水率得以提高，使支架更加適合細胞生長；Rasoulianboroujeni等[59]通過3D打印方式制得TiO2/聚乳酸-乙醇酸共混多孔支架，與單一的聚乳酸-乙醇酸支架相比，TiO2的加入使支架的壓縮模量提高，同時明顯改善了復合支架成骨細胞的增殖能力；Luo等[60]采用靜電紡絲方法成功制備了摻雜氧化石墨烯的聚乳酸-乙醇酸納米纖維支架，氧化石墨烯的加入使得細胞的粘附和增殖加快，并誘導成骨分化。

綜上所述，作為骨組織工程支架，最終的目的是對骨組織進行有效修復，因此，細胞相容性以及骨誘導性是不容忽視的問題。合成高分子聚合物作為支架基質材料：一方面要充分發(fā)揮自身所具有的生物相容性以及生物可降解性等優(yōu)異性能；另一方面也要補足因為自身的疏水性而造成細胞相容性不理想等缺點。近年來，石墨烯、二氧化硅等無機類材料逐漸成為研究熱點，無機材料的加入在改善材料力學性能的同時，也使得材料的細胞相容性以及成骨分化能力等得以提升，今后有望成為硬骨缺損修復再生材料的良好選擇。如何更好地使用合成高分子聚合物材料來模擬細胞外基質結構促進骨組織的修復，以及植入后將其對人體的負面影響降到最低仍是未來需要思考的重要問題。

3 硬骨缺損修復材料在骨髓炎中應用

硬骨在人體正常生命活動中扮演著重要角色，由車禍意外造成的骨折、骨腫瘤、股骨頭壞死以及骨髓炎往往在治療中會導致硬骨缺損，從而將壞死區(qū)域以及周邊健康感染硬骨組織清除。骨髓炎作為硬骨缺損修復再生的一個重要方向在實驗室研究以及臨床研究中得到了廣泛的關注。

骨髓炎是一種伴有骨質破壞的微生物感染炎癥[61]。開放性骨骼創(chuàng)傷、骨折、血液以及植入物中的致病菌都可能造成骨髓炎感染。當急性骨髓炎感染超過6周后可發(fā)展至慢性骨髓炎[61]。慢性骨髓炎的常規(guī)治療手段是將感染的死骨以及硬骨組織進行根治性清創(chuàng)，全身靜脈注射抗生素4～6周，但這種方法通常對于患者自身損傷較大，且長期的全身抗生素治療可導致腎毒性或耳毒性等全身的毒性[62]。

目前，研究者們已經研究設計出水凝膠、骨水泥、納微米球、薄膜以及支架等多種藥物載體對抗生素進行局部給藥以及長效緩釋[2]。Li等[63]制備了負載萬古霉素、硫酸銨處理的介孔納米二氧化硅(VAN/APS-MSN)骨水泥。通過將VAN/APS-MSN裝載于硫酸鈣骨水泥中顯著提高了萬古霉素的緩釋時間(可達到10 d)，與未裝載于骨水泥中的VAN/ASP-MSN相比緩釋時間提高10倍。但大多數骨水泥作為硬骨缺損修復的常見植入材料不具有生物降解性，需要二次手術取出，增加治療周期以及患者痛苦，因此，未來可降解骨水泥的研究應成為研究重點。Ahadi等[64]研究制備了加入靜電紡氨解左旋聚乳酸(PLLA)纖維的絲素蛋白(SF)/氧化果膠(OP)水凝膠，通過對鹽酸萬古霉素的緩釋效果研究發(fā)現，由于PLLA纖維的存在，載藥SF/OP/PLLA水凝膠與載藥SF/OP水凝膠相比，鹽酸萬古霉素的釋放量更少，有望提升藥物緩釋效果。Besheli等[65]通過物理吸附的方式將萬古霉素負載到絲素蛋白納米顆粒(VSFNPS)上后裝載到絲素蛋白支架中，分別在pH值為4.5以及7.4的情況下觀察萬古霉素的緩釋情況，結果顯示其具有更長的緩釋時間，可達到30 d，且在pH值為4.5時藥物爆釋現象得到改善，可使藥物達到更長久的釋放。雖然納米球和微米球作為藥物緩釋系統，憑借其較高的比表面積、可調整的尺寸大小和表面電荷、足夠的體內穩(wěn)定性可對藥物的釋放空間以及時間進行控制，但如何降低前期的藥物爆釋現象，延長藥物緩釋周期仍是日后研究重點[65-66]。

許多具有不同緩釋效果以及降解性能的天然和合成聚合物微球已被用于將藥物遞送至骨髓炎感染部位，包括聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)[67]、二氧化硅[62]、殼聚糖[68]、明膠[69]等。盡管上述聚合物具有諸多優(yōu)點，但其制備條件復雜、降解速率較快、藥物爆釋現象明顯等問題仍是無法回避的問題。

4 結束語

以天然高分子聚合物以及合成高分子聚合物為原料制成的骨缺損修復材料極大地促進了其在骨組織工程中的應用。比如以絲素蛋白、膠原蛋白、殼聚糖、聚乙烯醇等高分子聚合物為基質制備的骨缺損修復材料，可憑借其良好的生物相容性來支持細胞的粘附、增殖和分化，以促進骨組織的修復；也可憑借其生物降解性在修復組織的同時，使支架降解為對機體無害的產物并被機體吸收。但單獨使用上述材料作為骨缺損修復支架會因為力學性能難以滿足缺損部位需要，降解速率較快而限制其在骨組織工程中的應用。

石墨烯、氧化石墨烯等碳基材料，二氧化鈦、羥基磷灰石等無機類材料近年來逐漸成為研究者們的關注焦點。上述材料可憑借其自身獨特的性能優(yōu)點與高分子聚合物共混制備具有適合缺損骨組織處力學強力，能夠有效誘導成骨細胞分化，且降解速率與硬骨新生速率相匹配的硬骨修復再生支架，因此，以石墨烯、氧化石墨烯、二氧化鈦、羥基磷灰石等為代表的一系列無機類材料在今后有望成為骨缺損修復再生支架的研究熱點，并為硬骨缺損修復提供了新的選擇。如憑借石墨烯以及氧化石墨烯等碳基材料本身所具有的抗菌性可用于硬骨骨髓炎的治療，二氧化鈦和羥基磷灰石等無機類材料可憑借其自身的力學強度或良好的成骨性能使得材料的硬骨缺損修復能力得以提升。今后需要對材料在體內的降解方式以及降解產物做出系統性的研究，以保證材料在修復硬骨缺損的同時，對機體造成的影響降到最低。