探索緩解早年應(yīng)激障礙的解決之道
——記浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院教授王曉東

徐芳芳

自傷、傷害親人甚至自殺……類似悲劇在青少年乃至兒童中時(shí)有上演。是什么，讓本該健康快樂的孩子變得封閉、暴力？如何幫助類似處境的孩子們走出泥潭？

浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師王曉東發(fā)現(xiàn)，上述孩子中有小部分經(jīng)歷過早年應(yīng)激，他們有的是留守兒童，有的曾被虐待，有的成長(zhǎng)在父母離異或家暴的環(huán)境中。這些孩提時(shí)代的不快經(jīng)歷，或許導(dǎo)致了悲劇發(fā)生。除此之外，早年應(yīng)激經(jīng)歷還會(huì)增加焦慮障礙和抑郁障礙的發(fā)病率，提高阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或降低發(fā)病年齡。

王曉東

怎樣緩解早年應(yīng)激的危害呢？王曉東的研究表明，觸覺豐富干預(yù)具有促進(jìn)記憶、緩解情緒等強(qiáng)大力量，“比如人在情緒煩躁時(shí)，摸其后背或頭發(fā)，可以有效緩解壓力。有時(shí)候，觸覺勝過千言萬語”。

除重點(diǎn)關(guān)注“早年應(yīng)激影響大腦發(fā)育與可塑性的機(jī)制”外，王曉東也在“應(yīng)激相關(guān)精神疾病的分子機(jī)制”和“跨模態(tài)感覺整合與應(yīng)激相關(guān)精神疾病”上持續(xù)發(fā)力。如今的他，已在Nature Neuroscience、Cell Research、Science Advances等國(guó)際一流期刊發(fā)表第一或通訊作者論文十余篇，先后獲得2011年德國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)Ernst and Berta Scharrer獎(jiǎng)、2012年國(guó)際腦研究組織IBRO Return Home Fellowship、2019年獲北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)等榮譽(yù)。

緣起導(dǎo)師贈(zèng)書

2020年11月27日，王曉東一篇題為“觸覺作用于背/腹軸的齒狀回顆粒細(xì)胞調(diào)節(jié)記憶與焦慮”（Tactile modulation of memory and anxiety requires dentate granule cells along the dorsoventral axis）的研究論文發(fā)表在著名科學(xué)雜志Nature Communications上，引起全球關(guān)注。

在王曉東看來，觸覺是人類重要的感覺之一。通過觸覺，我們得以感受絲綢的柔滑、麻布的粗糙，分辨紙張的厚薄、硬幣的大小。母親的愛撫可以讓孩童備感舒適和安全，握手和擁抱可以讓雙方感受到親切和溫暖。很多研究表明，正性觸覺刺激可以促進(jìn)認(rèn)知發(fā)育、舒緩壓抑情緒，而一些精神疾病患者往往存在觸覺信息加工整合障礙。

于是王曉東帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員們，采用嶄新的觸覺豐富和早年應(yīng)激小鼠模型，結(jié)合行為學(xué)、活動(dòng)神經(jīng)元標(biāo)記、化學(xué)遺傳學(xué)、神經(jīng)環(huán)路示蹤和深度學(xué)習(xí)等技術(shù)，揭示了觸覺豐富促進(jìn)記憶、緩解焦慮的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。這對(duì)治療因早年應(yīng)激產(chǎn)生的成年功能障礙意義非凡。

早年應(yīng)激研究，王曉東早在讀研時(shí)就接觸了。走上觸覺的探索之路卻是機(jī)緣巧合，這得從一本臨別贈(zèng)書說起。

2012年11月，王曉東結(jié)束在德國(guó)馬克斯·普朗克精神病學(xué)研究所的博士后研究工作，準(zhǔn)備回國(guó)。臨行前，導(dǎo)師送他一本書，并留下贈(zèng)言：“很遺憾看到你離開我們的實(shí)驗(yàn)室，這是關(guān)于科學(xué)家哈利·哈洛的一本書，會(huì)讓你了解早年應(yīng)激科學(xué)領(lǐng)域在萌芽階段的一些情況?！?/p>

在這本哈利·哈洛的傳記中，有一個(gè)實(shí)驗(yàn)深深抓住了王曉東的心。實(shí)驗(yàn)人員在恒河猴出生后當(dāng)天將小猴子與母猴分離，并且將每只小猴子單獨(dú)放在實(shí)驗(yàn)籠內(nèi)。實(shí)驗(yàn)籠里有兩個(gè)假的替代母親，一個(gè)是金屬網(wǎng)做的“金屬母親”；另一個(gè)是在金屬網(wǎng)外面包裹上一層毛絨毯子的“毛絨母親”。小猴子被分為兩組，一組小猴子的金屬媽媽提供乳汁，毛絨媽媽不提供；另一組正好相反，由毛絨媽媽提供乳汁。小猴子在適應(yīng)了十幾天之后，絕大部分時(shí)間都會(huì)攀附在毫無生機(jī)但表面毛茸茸的媽媽身上，毛絨媽媽有沒有乳汁對(duì)小猴子來說并沒有那么重要。這個(gè)實(shí)驗(yàn)給王曉東的啟示是，母乳雖然能夠帶來營(yíng)養(yǎng)，但對(duì)小猴子而言，能提供毛茸茸、柔軟、順滑的觸感似乎更加重要。哈洛的研究提示，觸覺既可以給小猴子帶來舒適感，還可以帶來一定的安全感。

觸覺對(duì)于猴子如此重要，那對(duì)于人類來說是不是也類似呢？通過撫摸等觸覺體驗(yàn)，是否會(huì)帶來正向刺激？可以產(chǎn)生哪些積極的影響？自從看過這個(gè)實(shí)驗(yàn)故事，觸覺的力量就在王曉東的心中扎下了根。這本書，王曉東時(shí)刻帶在身邊，從國(guó)外帶到國(guó)內(nèi)，又從北京帶到浙江，始終放在書架最醒目的位置。

受實(shí)驗(yàn)啟示，王曉東日后對(duì)觸覺在早年應(yīng)激中的應(yīng)用產(chǎn)生了濃厚興趣。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員不斷探索，終于發(fā)現(xiàn)觸覺在早年應(yīng)激治療方面的重要意義——因早年應(yīng)激而產(chǎn)生的認(rèn)知情緒問題，通過恰當(dāng)?shù)挠|覺干預(yù)，可恢復(fù)到正常水平。

溫暖的擁抱

“觸覺的作用是難以替代的。有時(shí)，一個(gè)擁抱的力量勝過千言萬語。給孩子、父母、愛人一個(gè)溫暖的擁抱，可以讓親子關(guān)系更加親密；疲憊的時(shí)候輕撫胳膊，用心感受觸摸的力量，能夠放松身心、緩解焦慮。”近10年來，王曉東在觸覺領(lǐng)域不斷探索，發(fā)現(xiàn)其諸多價(jià)值，在早年應(yīng)激方面作用更為顯著。他通過一個(gè)小鼠實(shí)驗(yàn)，揭示了觸覺在促進(jìn)記憶、緩解焦慮等方面的效應(yīng)，并解釋其環(huán)路機(jī)制。

王曉東和團(tuán)隊(duì)成員在小鼠飼養(yǎng)籠內(nèi)懸掛玻璃珠簾，使小鼠在自由活動(dòng)狀態(tài)下接觸頻繁的觸覺刺激，10天以后，小鼠在空間物體識(shí)別測(cè)試和高架十字迷宮測(cè)試中的行為表現(xiàn)顯著提高。這說明，觸覺豐富具有促進(jìn)空間記憶、緩解焦慮行為的作用，且該效應(yīng)可持續(xù)一周左右。

觸覺的作用不僅如此，王曉東還在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，成年期觸覺豐富能夠緩解早年應(yīng)激引起的記憶和焦慮障礙。課題組采用限制筑窩材料與墊料的早年應(yīng)激模型，發(fā)現(xiàn)出生后早期經(jīng)歷應(yīng)激的小鼠，成年后空間記憶受損、焦慮水平升高。而成年后經(jīng)過觸覺豐富干預(yù)，早年應(yīng)激對(duì)認(rèn)知和情緒的不良影響可有效緩解。

那么，觸覺豐富促記憶、抗焦慮是如何發(fā)生的呢？為此，王曉東帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)通過實(shí)驗(yàn)解釋了其神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。王曉東們采用高爾基染色和活動(dòng)神經(jīng)元標(biāo)記等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)觸覺豐富可通過初級(jí)軀體感覺皮層→外側(cè)內(nèi)嗅皮層環(huán)路，差異性調(diào)控小鼠背/腹側(cè)齒狀回神經(jīng)元的突觸可塑性。研究同時(shí)表明，人為激活觸覺經(jīng)歷印跡齒狀回神經(jīng)元，能夠模擬觸覺豐富對(duì)記憶和焦慮的調(diào)節(jié)作用；而抑制這群齒狀回神經(jīng)元或者接受初級(jí)軀體感覺皮層投射的外側(cè)內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元，則阻斷了觸覺豐富的作用。

這一實(shí)驗(yàn)以研究論文形式發(fā)表在了Nature Communications雜志上，開啟了人們對(duì)觸覺豐富重要性的新認(rèn)識(shí)。但王曉東始終很低調(diào)，在采訪中，他特別強(qiáng)調(diào)：“我只是一個(gè)愿意跟大家交流、不斷提升的青年人，而非著作等身的大家?！?/p>

對(duì)于觸覺在早年應(yīng)激領(lǐng)域的研究，王曉東也認(rèn)為還在起步階段，仍有很長(zhǎng)的路要走。比如，運(yùn)用觸覺干預(yù)治療早年應(yīng)激產(chǎn)生的焦慮、抑郁等問題，如何控制刺激強(qiáng)度可達(dá)最佳效果？干預(yù)過程中倘若引起觸覺過敏怎么辦？

此外，王曉東關(guān)注的重點(diǎn)是早年應(yīng)激而非觸覺本身，觸覺只是治療早年應(yīng)激的手段。既然觸覺豐富對(duì)早年應(yīng)激具有療愈作用，那么視覺、聽覺、嗅覺、味覺是否也有類似效果？有的細(xì)胞單一處理一種感覺，有的細(xì)胞則同時(shí)掌控多種感覺。那么，可以緩解焦慮、調(diào)控情緒、增強(qiáng)記憶力的細(xì)胞分別有哪些特點(diǎn)，其構(gòu)成分子是什么？

在王曉東看來，自己在早年應(yīng)激領(lǐng)域的研究不過是開了個(gè)頭，很多謎團(tuán)正等著他和像他一樣的科研人員合力破解。

讓“科研之愛”薪火相傳

破解科研謎團(tuán)的過程雖然艱難，但王曉東卻是快樂的。在他的世界里，科研本身就是一種享受，是他的人生樂趣。

王曉東本科就讀于青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，他發(fā)現(xiàn)自己特別喜歡問為什么，也許適合做科研；研究生換到了更偏向研究的北京大學(xué)精神病與精神衛(wèi)生學(xué)專業(yè)；畢業(yè)后前往德國(guó)馬克斯·普朗克精神病學(xué)研究所攻讀博士學(xué)位。博士導(dǎo)師只比王曉東大6歲，兩人脾氣相投，相處甚歡，博士結(jié)業(yè)后他繼續(xù)留在所里做了博士后，直到2011年回國(guó)發(fā)展?；貒?guó)后，王曉東先是就職于自己的研究生學(xué)習(xí)單位北京大學(xué)第六醫(yī)院，10個(gè)月后加入當(dāng)時(shí)正大力引進(jìn)人才的浙江大學(xué)，專注早年應(yīng)激等方面研究，在觸覺對(duì)早年應(yīng)激影響的研究上成就尤顯。

無論求學(xué)還是工作，王曉東都樂在其中。因?yàn)?，他始終在與自己熱愛的科研打交道。盡管科學(xué)研究困難重重，但在王曉東看來，攻破難題的過程本身就伴隨著幸?！环N發(fā)現(xiàn)未知、不斷超越的幸福?？蒲袑?duì)他來說不只是一份工作，更是一份實(shí)現(xiàn)自我價(jià)值的事業(yè)。他沉醉其中，享受科研本身。

科研帶給王曉東的，除了研究本身的樂趣，還有薪火相傳的感恩與欣慰。

“很多老師，尤其是長(zhǎng)輩，對(duì)我們的扶持特別大。如果給幫助我的老師們列一個(gè)名單的話，名單是很長(zhǎng)的?！痹谕鯐詵|看來，自己之所以能夠取得今天的成績(jī)，很大程度上得益于老師的直接幫助和間接啟發(fā)。而老師教給他的，除了做學(xué)術(shù)做研究的方法，還有不斷學(xué)習(xí)、謙遜和淡泊名利的精神。

王曉東說：“人如果沒有自我完善機(jī)制，任性發(fā)展下去是蠻可怕的。性格很完善的人還好，像我這種普通的科學(xué)家，還是要避免缺點(diǎn)，不斷找差距的?！彼麜r(shí)刻反省自我，尋找不足，以求更大的進(jìn)步。

對(duì)待榮譽(yù)，王曉東也是低調(diào)的。他把榮譽(yù)看得很淡，認(rèn)為那只是一種肯定和激勵(lì)，是對(duì)某一個(gè)領(lǐng)域的評(píng)價(jià)，而不應(yīng)成為標(biāo)簽；一個(gè)真正有自信的科學(xué)家，不該把榮譽(yù)作為宣傳自己的素材，科學(xué)的能力、產(chǎn)出和為人更有說服力。

“在科學(xué)的世界里，大家是一個(gè)共同體，以大帶小，以老帶少?！蓖鯐詵|說。現(xiàn)在，身為浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，同時(shí)教授本科生課程的他，正在將自己從導(dǎo)師那兒學(xué)來的“科研之愛”傳遞給下一代。

和學(xué)生的合影

在人才培養(yǎng)上，王曉東注重個(gè)性化和多樣性。他尊重學(xué)生的個(gè)人選擇，不認(rèn)為學(xué)生必須執(zhí)行導(dǎo)師的決定?！安还軐W(xué)生將來做什么，只要在自己的領(lǐng)域做好，我作為導(dǎo)師就是合格（或者成功）的?！蓖鯐詵|談起昔日的一個(gè)學(xué)生，“有位碩士畢業(yè)生，我很想留下他繼續(xù)做博士研究，可我當(dāng)時(shí)沒有名額了，無法支持他繼續(xù)求學(xué)。這位學(xué)生最終放棄了求學(xué)和科研，去中學(xué)做了老師，我們一直保持著聯(lián)系。知道他去做中學(xué)老師時(shí)，我也曾有些惋惜。但轉(zhuǎn)念一想，我雖然沒能培養(yǎng)一個(gè)科學(xué)家，但培養(yǎng)了一個(gè)好的中學(xué)老師，而他又可以培養(yǎng)更多優(yōu)秀的學(xué)生，這也是一件好事?！?/p>

選擇與科研告別的學(xué)生，王曉東尊重并祝福；繼續(xù)在科研路上前行的學(xué)生，王曉東則悉心培養(yǎng)。他讓研究生盡量多地參與自己的科研實(shí)驗(yàn)，給予盡可能細(xì)致的輔導(dǎo)；他傳遞對(duì)科研的熱愛與敬畏之情，努力讓學(xué)生成為有理想、有情懷的科研人?！耙粋€(gè)有理想、有情懷的年輕人，科研征程的路徑、前沿、空間要廣闊得多。”王曉東如是說。

目前，王曉東正帶著自己的學(xué)生，為新的科研目標(biāo)而不斷邁進(jìn)。一方面，他繼續(xù)聚焦早年應(yīng)激，大方向上，進(jìn)一步解析焦慮障礙、抑郁障礙等早年應(yīng)激相關(guān)精神障礙的病理機(jī)制；細(xì)化方案上，聚焦觸覺感覺皮層的相關(guān)神經(jīng)環(huán)路，探索不同分子在應(yīng)激過程中的異常變化，力圖用“物理干預(yù)+藥物干預(yù)”的方法更好緩解早年應(yīng)激帶來的障礙。另一方面，王曉東試圖建立新的情緒評(píng)估范式，“如果行為學(xué)根基沒有打好，那么實(shí)驗(yàn)結(jié)果難以精確”。他正在做一些范式創(chuàng)新，以更好評(píng)估動(dòng)物行為。王曉東對(duì)那些未解的謎題仍然充滿了好奇，他期待這些忙碌而充實(shí)的工作中能夠有他渴望已久的答案。