流感病毒感染中炎癥小體的激活和調(diào)控機(jī)制

林裕貴，李程頤，李培群，鐘偉娟，林春秀，張?jiān)龇?/p>

流感是人類的主要傳染病之一，除了人流感病毒易感人類外，動(dòng)物流感病毒也頻繁地跨越物種間的屏障向人類傳播，嚴(yán)重威脅人類健康和公共衛(wèi)生安全。研究表明，炎癥小體是宿主抗流感病毒感染的重要機(jī)制之一，可以激活炎性半胱天冬酶(Caspase)分子，介導(dǎo)促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的分泌，參與機(jī)體的固有免疫和適應(yīng)性免疫；但是炎癥小體過度激活也會(huì)激發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織器官免疫損傷，因此炎癥小體的激活及其調(diào)控機(jī)制已經(jīng)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。本文主要介紹流感病毒與炎癥小體的研究進(jìn)展，重點(diǎn)介紹流感病毒感染過程中涉及到炎癥小體激活和調(diào)控的各種細(xì)胞和病毒因素，以期有助于流感病毒感染與宿主抗病毒免疫機(jī)制的研究。

1 流感病毒與宿主抗感染免疫概述

流感病毒屬正粘病毒科，是一種呈球狀或絲狀的分節(jié)段、單股負(fù)鏈RNA病毒，根據(jù)核蛋白(Nucleoprotein，NP)和基質(zhì)蛋白(Matrix protein，M)的抗原特性不同可分為甲(A)、乙(B)、丙(C)、丁(D)4種不同類型。其中，甲、乙、丙型流感病毒均能感染人，而最新發(fā)現(xiàn)的丁型流感病毒主要感染牛、豬等家畜，目前尚未發(fā)現(xiàn)其可感染人[1]。流感病毒中，甲型流感病毒(Influenza A virus，IAV)宿主范圍廣、變異速度快、流行范圍大、致病力強(qiáng)，因而對(duì)人類的危害最大。IAV基因組由8個(gè)分節(jié)段的RNA組成，編碼11種以上蛋白。根據(jù)病毒囊膜表面血凝素(Hemagglutinin，HA)和神經(jīng)氨酸酶(Neuraminidase，NA)的抗原性差異，IAV可進(jìn)一步分為18種HA亞型(H1-H18)和11種NA亞型(N1-N11)，在人類流行的主要有H1N1、H2N2和H3N2亞型。人流感病毒主要感染上呼吸道組織，但持續(xù)感染時(shí)可感染細(xì)支氣管、肺泡等下呼吸道組織，從而引發(fā)病毒性肺炎；而禽流感病毒主要感染下呼吸道的肺泡[2]。機(jī)體的抗感染免疫包括固有免疫和適應(yīng)性免疫：固有免疫由物理屏障和各種吞噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及機(jī)體分泌的干擾素(IFNs)等組成，在流感病毒感染的早期啟動(dòng)并形成局部抗感染的免疫微環(huán)境；適應(yīng)性免疫由T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，主要依賴細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和中和抗體對(duì)被感染的細(xì)胞進(jìn)行殺傷，在感染的中晚期聯(lián)合固有免疫共同清除病毒。值得注意的是，機(jī)體免疫引起的過度炎癥反應(yīng)即“細(xì)胞因子風(fēng)暴”(Cytokine storm)被認(rèn)為是致病性流感病毒感染致死的主要原因[3]。在這一過程中，炎癥小體作為炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵啟動(dòng)和調(diào)節(jié)分子發(fā)揮了重要作用。

2 炎癥小體在流感病毒感染中的作用

2.1 炎癥小體的保護(hù)性和損害性作用 炎癥小體是由一類具有識(shí)別病原體或細(xì)胞應(yīng)激信號(hào)功能的胞質(zhì)模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptors，PRRs)參與組裝的多蛋白復(fù)合體[4]。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與流感病毒感染相關(guān)的炎癥小體PRRs包括：NOD樣受體(NOD-like receptors，NLRs)家族的NLRP3、AIM2樣受體(AIM2-like receptors，ALRs)家族的AIM2、維甲酸誘導(dǎo)型基因I(Retinoic acid-inducible gene I，RIG-I)以及粘病毒抵抗蛋白A(Myxovirus Resistant Protein A，MxA)。流感病毒感染研究表明，炎癥小體兼具保護(hù)性和損害性作用。研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，NLRP3炎癥小體或Caspase-1缺陷小鼠的生存率顯著下降[5-7]，在此過程中，NLRP3炎癥小體促進(jìn)了小鼠感染后的肺部損傷修復(fù)[5]，同時(shí)通過調(diào)節(jié)CD4+、CD8+T細(xì)胞以及B細(xì)胞介導(dǎo)的抗體生成而影響了適應(yīng)性免疫[6]。此外，在流感病毒感染早期使用NLRP3抑制劑MCC950處理可以使小鼠生存率下降，然而在感染中后期使用MCC950處理則可以提高小鼠的生存率，表明NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能是影響流感病程的關(guān)鍵因素，在感染的不同階段起到不同作用[8]。但炎癥小體在致病性流感病毒感染中的作用則傾向于損害性，如1918年的流感大流行毒株和高致病性H5N1禽流感病毒，在猴子模型中誘導(dǎo)了依賴于NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，引發(fā)了強(qiáng)烈的肺部損傷[9-10]。此外，AIM2炎癥小體在兩個(gè)獨(dú)立的小鼠模型研究中也分別表現(xiàn)出了保護(hù)性和損害性作用[11-12]?？傮w而言，炎癥小體在流感病毒感染中的作用是一把雙刃劍，它所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體正確啟動(dòng)固有免疫和適應(yīng)性免疫都至關(guān)重要，但炎癥小體的過度激活可能導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫病理損傷，甚至誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴。因此，深入了解機(jī)體和病毒對(duì)炎癥小體的激活和調(diào)控機(jī)制就顯得非常重要。

2.2 炎癥小體的結(jié)構(gòu)和促炎機(jī)制 流感病毒激活的NLRP3、AIM2、RIG-I 以及MxA炎癥小體均屬于經(jīng)典模型，主要由感受器蛋白PRRs、銜接蛋白凋亡相關(guān)的斑點(diǎn)樣蛋白[Apoptosis associated speck-like protein containing CARD(a caspase activation and recruitment domain)，ASC]和效應(yīng)蛋白Caspase-1前體(Pro-Caspase-1)構(gòu)成，PRRs被刺激激活后，可以通過接頭蛋白ASC上的Caspase募集結(jié)構(gòu)域募集Pro-Caspase-1，Pro-Caspase-1隨后自我裂解為具有活性的Caspase-1，后者將Pro-IL-1β和Pro-IL-18加工成為成熟的IL-1β和IL-18，從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[4]。此外，炎癥小體還能誘導(dǎo)一種嚴(yán)格依賴于Gasdermin(GSDM)蛋白家族介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，分為人源或鼠源Caspase-1通過炎癥小體介導(dǎo)的經(jīng)典途徑和人源Caspase-4，5或鼠源Caspase-11直接結(jié)合脂多糖(LPS)介導(dǎo)的非經(jīng)典途徑[13]。經(jīng)典途徑中，焦亡的發(fā)生需要持續(xù)激活炎癥小體，產(chǎn)生的Caspase-1除了裂解Pro-IL-1β和Pro-IL-18，還裂解GSDMD產(chǎn)生具有細(xì)胞膜毒性的N端結(jié)構(gòu)域(GSDMD-N)，從而導(dǎo)致細(xì)胞裂解和促炎因子釋放[14]。研究還發(fā)現(xiàn)，Caspase-3在化療藥物的作用下，也能作為炎性Caspase裂解GSDME引發(fā)焦亡[15]。

3 流感病毒介導(dǎo)炎癥小體的激活機(jī)制

流感病毒激活炎癥小體需要雙重信號(hào)[16]：第一信號(hào)是啟動(dòng)信號(hào)，主要依賴于Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)和RIG-I樣受體(RIG-I-like receptors，RLRs)，通過識(shí)別病毒RNA和分泌促炎因子激活核因子κB(NF-κB)信號(hào)通路，上調(diào)Pro-IL-1β、Pro-IL-18和炎癥小體成分的轉(zhuǎn)錄表達(dá)；第二信號(hào)是組裝信號(hào)，即炎癥小體PRRs的激活，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥小體的組裝活化。

3.1 TLRs的激活 人體中的TLRs包括TLR1-10，其中TLR3和TLR7/8(高度同源)可以分別感知流感病毒感染所產(chǎn)生的復(fù)制中間體雙鏈RNA(Double-stranded RNA，dsRNA)和單鏈RNA(Single-Stranded RNA，ssRNA)，并分別通過含TIR結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)β干擾素的接頭蛋白(TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF)和髓樣分化因子88(Myeloid differentiation factor protein 88，MyD88)途徑介導(dǎo)抗病毒免疫反應(yīng)[17]。不同細(xì)胞感染流感病毒后通過不同類型的TLRs激活炎癥小體，例如小鼠骨髓來源巨噬細(xì)胞(BMMs)主要依靠TLR7來激活[18]，而正常人支氣管上皮細(xì)胞(Normal human bronchial epithelium，NHBE)主要依靠TLR3和RIG-I[19]。這可能與TLRs在不同細(xì)胞中的分布差異有關(guān)，NHBE中分布有TLR1-6，而TLR7幾乎不表達(dá)[20]。TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR9則可以識(shí)別脂肽或肽聚糖、LPS、鞭毛蛋白以及含有未甲基化CpG的DNA序列(CpG-DNA)等多種細(xì)菌成分[17]，其對(duì)共生菌群的識(shí)別也是炎癥小體激活的第一信號(hào)的重要來源。感染流感病毒的小鼠經(jīng)口服抗生素治療后能抑制NLRP3炎癥小體的激活，減少Pro-IL-1βmRNA、Pro-IL-18mRNA的轉(zhuǎn)錄以及IL-1β、IL-18的表達(dá)，而在使用不同類型的TLRs激活劑聚肌胞苷酸(Polyinosinic polycytidylic acid，Poly I:C)、LPS、鞭毛蛋白、CpG-DNA后能不同程度地恢復(fù)小鼠的免疫損傷[21]。腸道菌群對(duì)呼吸道抗流感病毒免疫也至關(guān)重要，完好的腸道菌群可上調(diào)小鼠TLR7信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)呼吸道中炎癥小體的激活，減輕流感病毒對(duì)呼吸道黏膜的損傷[22]。在流感病毒合并肺炎鏈球菌感染的小鼠模型中，肺炎鏈球菌可以激活TLR2，與流感病毒協(xié)同作用于NLRP3炎癥小體的激活[23]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)流感病毒的功能RNA蛋白復(fù)合物可激活TLR10，并介導(dǎo)細(xì)胞因子和β-干擾素的生成[24]。

3.2 RLRs的激活 RLRs是胞質(zhì)中一類可以識(shí)別異己RNA的RNA解旋酶，成員主要包括RIG-I、黑色素瘤分化相關(guān)基因5(Melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)和遺傳學(xué)與生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室蛋白2(Laboratory of genetics and physiology 2，LGP2)。RIG-I和MDA5識(shí)別不同類型的RNA，RIG-I識(shí)別短鏈(<300 bp)dsRNA和病毒的含5′端三磷酸基團(tuán)修飾的ssRNA(5′PPP-ssRNA)，MDA5則識(shí)別長鏈(>1 000 bp)dsRNA[25]。RIG-I和MDA5在識(shí)別出異己RNA后，通過結(jié)合下游線粒體抗病毒信號(hào)蛋白(Mitochondrial antiviral signaling adaptor，MAVS)激活NF-κB和干擾素調(diào)節(jié)因子(Interferon regulatory factor，IRF)IRF3/7信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞因子和IFNs的表達(dá)，產(chǎn)生抗病毒效應(yīng)[25]。LGP2則通過結(jié)合RIG-I、MDA5起到免疫調(diào)節(jié)作用[26]，或協(xié)助RIG-I、MDA5與RNA的組裝[27]。有研究發(fā)現(xiàn)MDA5也參與了流感病毒感染的先天免疫應(yīng)答，但其機(jī)制尚不明確[28]。此外，RIG-I還具有炎癥小體感受器的作用。研究發(fā)現(xiàn)，RIG-I是流感病毒感染人原代肺上皮細(xì)胞及NHBE細(xì)胞過程中主要的炎癥小體激活因子，IL-1β的分泌主要依賴于RIG-I，而非NLRP3；免疫共沉淀試驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與正常肺上皮細(xì)胞或NHBE細(xì)胞相比，流感病毒感染的細(xì)胞內(nèi)RIG-I/Caspase1和RIG-I/ASC復(fù)合體明顯增加，表明RIG-I可獨(dú)立組裝成RIG-I炎癥小體[19]。

3.3 NLRP3的激活 NLRP3炎癥小體是現(xiàn)已知激活劑類型最多樣化的炎癥小體，可以識(shí)別各種病原體以及內(nèi)源性分子引發(fā)的多種細(xì)胞損傷信號(hào)而激活，如細(xì)胞體積改變、溶酶體破裂、活性氧(Reactive oxygen species，ROS)或線粒體DNA(Mitochondrial DNA，mtDNA)、K+外流以及Ca2+離子信號(hào)升高等[29]。研究表明，流感病毒也能有效地激活NLRP3炎癥小體，主要通過以下機(jī)制：1)病毒RNA激活：研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染或轉(zhuǎn)染病毒RNA到小鼠或人源巨噬細(xì)胞，以及將純化的病毒RNA或RNA類似物Poly I:C直接注射到小鼠腹腔，都能誘導(dǎo)依賴于NLRP3的IL-1β分泌并引起炎癥反應(yīng)，這表明流感病毒 RNA可以直接激活NLRP3炎癥小體[30]；但單純轉(zhuǎn)染病毒RNA時(shí)，NLRP3炎癥小體的激活程度要低于病毒感染[6]，提示NLRP3炎癥小體的激活還與其它病毒感染因素有關(guān)。2)線粒體激活：線粒體活性氧(Mitochondrial reactive oxygen species，mtROS)是NLRP3炎癥小體激活的一種機(jī)制，但研究發(fā)現(xiàn)流感病毒并不依賴mtROS來激活NLPR3炎癥小體，而是通過NLPR3和MAVS以線粒體膜電位依賴的方式與線粒體融合蛋白2(Mitofusin2，Mfn2)結(jié)合而激活[31]；但 mtROS可能參與了相關(guān)過程，小鼠感染流感病毒后使用mtROS抑制劑可以減輕氣道和肺部的炎癥反應(yīng)，并降低其氣道IL-1β的表達(dá)[32]。3)PB1-F2(Polymerase basic protein 1-F2，PB1-F2)激活：PB1-F2蛋白是流感病毒表達(dá)的一種毒力因子，研究發(fā)現(xiàn)高分子量的PB1-F2蛋白聚合物能誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體的形成，暴露在PB1-F2蛋白或感染表達(dá)PB1-F2蛋白的IAV都能引起小鼠強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[33]。此外，PB1-F2蛋白具有靶向線粒體的序列，來自致病性H7N9禽流感病毒的PB1-F2蛋白可以定位在線粒體上并誘導(dǎo)mtROS生成，從而激活NLRP3炎癥小體[34]。4)基質(zhì)蛋白2(Matrix protein 2，M2)激活：流感病毒M2蛋白是一種具有離子通道活性的膜蛋白，當(dāng)病毒復(fù)制時(shí)主要表達(dá)于細(xì)胞的膜系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，M2蛋白可以通過在高爾基體反面網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上轉(zhuǎn)出質(zhì)子[18]或在細(xì)胞膜上介導(dǎo)K+外流[35]，引起細(xì)胞內(nèi)離子濃度紊亂，激活NLRP3炎癥小體。5)Z-DNA結(jié)合蛋白1(Z-DNA-Binding Protein 1，ZBP1)激活：ZBP1是一種由IFNs誘導(dǎo)產(chǎn)生的多功能感受器，可以識(shí)別細(xì)胞內(nèi)的DNA和RNA。最新研究發(fā)現(xiàn)，ZBP1還可以識(shí)別流感病毒的NP和聚合酶堿性蛋白1(Polymerase basic protein 1，PB1)，在流感病毒感染時(shí)通過兩個(gè)受體相互作用蛋白同型結(jié)構(gòu)域(RIP homotypic interaction motif，RHIM)募集RIP激酶(RIPK)RIPK1和RIPK3介導(dǎo)不同的細(xì)胞死亡方式，ZBP1-RIPK1誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死性凋亡，而ZBP1-RIPK3激活NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡[36]。RIPK1-RIPK3復(fù)合體還能激活動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白1(Dynamin-related protein 1，DRR1)，并遷移向線粒體，導(dǎo)致線粒體損傷和NLRP3炎癥小體的激活[37]。(6)2′-5′寡聚腺苷酸合成酶/核糖核酸酶L(2′-5′ oligoadenylate synthetase/RnaseL，OAS/RnaseL)激活：OAS酶是IFNs誘導(dǎo)的抗病毒蛋白，能催化ATP合成2′-5′寡聚腺苷酸，激活RnaseL對(duì)流感病毒ssRNA的酶切活性，產(chǎn)生的RNA裂解產(chǎn)物再通過DHX33解旋酶和MAVS激活NLRP3炎癥小體[38]。見圖1。

圖1 流感病毒感染中NLRP3炎癥小體的激活機(jī)制

3.4 MxA的激活 MxA是IFNI誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種廣譜抗病毒蛋白，最新研究發(fā)現(xiàn)MxA在呼吸道上皮細(xì)胞中能識(shí)別流感病毒NP，并通過GTP酶結(jié)構(gòu)域與ASC結(jié)合，從而作為一個(gè)炎癥小體感受器發(fā)揮作用，用MxA轉(zhuǎn)基因小鼠感染IAV后，發(fā)現(xiàn)MxA能在感染早期引起呼吸道上皮細(xì)胞的快速炎癥反應(yīng)，促進(jìn)早期肺內(nèi)IL-1β生成和粒細(xì)胞募集[39]。

3.5 AIM2的激活 AIM2是一種胞質(zhì)感應(yīng)器，能識(shí)別來自病毒、細(xì)菌或自身細(xì)胞損傷的dsDNA，在固有免疫反應(yīng)中起著重要作用。研究表明，感染流感病毒的細(xì)胞可在死亡裂解后釋放出自身dsDNA，從而激活A(yù)IM2炎癥小體[11-12]。

4 機(jī)體對(duì)炎癥小體的調(diào)控和流感病毒的免疫逃逸

4.1 機(jī)體對(duì)炎癥小體的調(diào)控 炎癥小體受機(jī)體正、負(fù)兩個(gè)方向的調(diào)控，使機(jī)體既能有效清除病毒，又避免了免疫病理損傷。炎癥小體正調(diào)控機(jī)制中，主要是RIG-I-IFNs通路：流感病毒感染激活RIG-I引發(fā)IFN-I反應(yīng)，而IFN-I與干擾素受體1(Interferon alpha/beta receptor 1，IFNAR1)結(jié)合后，能激發(fā)RIG-I、TLR3和NLRP3的表達(dá)，RIG-I激發(fā)后進(jìn)一步促進(jìn)IFN-I的表達(dá)，形成NLRP3炎癥小體和RIG-I激活的正反饋途徑[19]；此外，IFNs能誘導(dǎo)上文提到的ZBP1和OAS/RnaseL的表達(dá)和激活，進(jìn)而激活NLRP3炎癥小體。但必須強(qiáng)調(diào)的是，IFNs也具有負(fù)調(diào)控炎癥小體的作用，因?yàn)槠淠苡行б种撇《緩?fù)制，從而縮短炎癥時(shí)間和發(fā)生范圍。炎癥小體負(fù)調(diào)控機(jī)制中，主要是線粒體自噬：線粒體自噬是一種重要的自我調(diào)節(jié)機(jī)制，它能將損傷的線粒體通過自噬體轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體內(nèi)進(jìn)行降解，從而有利于維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，NOD2-RIPK2信號(hào)途徑能夠激活啟動(dòng)線粒體自噬的關(guān)鍵分子UNC-51樣激酶1(Unc-51 like autophagy activating kinase 1，ULK1)，從而清除損傷的線粒體；而敲除RIPK2或ULK1后，細(xì)胞的線粒體自噬功能降低，導(dǎo)致線粒體超氧化物增加而激活NLRP3炎癥小體[40]。

4.2 流感病毒對(duì)炎癥小體的免疫逃逸 當(dāng)宿主與流感病毒在漫長的共同進(jìn)化中發(fā)展出通過炎癥小體清除病毒的機(jī)制時(shí)，病毒也進(jìn)化出了可以逃逸炎癥小體作用的機(jī)制。1)PB1-F2：研究發(fā)現(xiàn)，PB1-F2蛋白的長度差異可影響炎癥小體的激活，大部分致病性毒株表達(dá)的全長型PB1-F2蛋白可通過線粒體外膜轉(zhuǎn)位因子40(Translocase of the outer membrane 40，TOM40)向線粒體內(nèi)膜空間轉(zhuǎn)移，PB1-F2蛋白的積累可減少線粒體內(nèi)壁碎片的生成，從而抑制NLRP3炎癥小體的激活[41]。2)非結(jié)構(gòu)蛋白1(Nonstructural protein 1，NS1)：流感病毒NS1蛋白對(duì)IFNs具有拮抗作用，它可以與IFNs途徑中的病毒RNA、RIG-I、TRIM(Tripartite motif，TRIM)蛋白TRIM25、切割與多聚腺苷酸化特異因子30 kDa亞基(CPSF30)等不同成分相互作用，從而抑制宿主IFNs反應(yīng)[42]。NS1蛋白還可以抑制NF-κB通路，使ProIL-1βmRNA和ProIL-18mRNA的表達(dá)降低，以及通過其RNA結(jié)合區(qū)和TRIM25結(jié)合區(qū)靶向作用于NLRP3產(chǎn)生抑制效應(yīng)[43-44]。

5 展望和總結(jié)

截至目前，大量研究肯定了流感病毒感染中炎癥小體的重要作用，尤其是在急性或重癥流感的不同階段，炎癥小體可能傾向于保護(hù)性或損傷性作用，這使得調(diào)控炎癥小體可能成為一種潛在的流感治療策略。據(jù)報(bào)道，在小鼠模型上已開展了大量相關(guān)研究，除了上文中的MCC950，還包括預(yù)防移植排斥藥物西羅莫司[45]，P2X7(Purinergic 2X7, P2X7)受體抑制劑丙磺舒和AZ11645373[46]等。其它研究也揭示了炎癥小體相關(guān)的激活和調(diào)控因子，如缺氧誘導(dǎo)因子-2α激活的長鏈非編碼RNA-NEAT1通過作用于Caspase-1促進(jìn)炎癥小體的激活[47]；NIMA(Never in mitosis gene A, NIMA)相關(guān)蛋白激酶7被證明是激活NLRP3炎癥小體的關(guān)鍵上游蛋白[48]；波形蛋白促進(jìn)炎癥小體的激活并與急性肺損傷中的炎癥和纖維化有關(guān)[49]；TRIM30通過調(diào)節(jié)ROS負(fù)性調(diào)控NLRP3炎癥小體的激活[50]；AIM2炎癥小體誘導(dǎo)細(xì)胞膜形成孔隙，進(jìn)而引起K+外排，觸發(fā)NLRP3的非常規(guī)激活[51]等。但這些研究都不涉及流感病毒，因此這些激活和調(diào)控因子在流感病毒感染中的作用還有待明確?？傊M(jìn)一步了解炎癥小體的激活和調(diào)控機(jī)制，可以加強(qiáng)我們對(duì)炎癥小體抗流感病毒感染作用的認(rèn)識(shí)，并有助于開發(fā)流感治療的新策略。

利益沖突：無