類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)機(jī)化性肺炎患者臨床特征分析

孫培培 王麗芳 向平超

1北京大學(xué)首鋼醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 100144;2北京大學(xué)首鋼醫(yī)院風(fēng)濕免疫科100144

機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia,OP)是以肉芽組織栓子(Masson小體)為特征的組織學(xué)命名,其病理為由阻塞于呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管和肺泡內(nèi)的成纖維細(xì)胞,肌成纖維細(xì)胞、膠原和纖維蛋白滲出物組成[1-2]。OP病理確診后,需要尋找病因。根據(jù)有無明確病因,OP分為隱源性機(jī)化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia,COP)和繼發(fā)性機(jī)化性肺炎(secondary organizing pneumonia,SOP)。OP可由感染、結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤、藥物、炎癥性腸病、實體器官移植、放療、誤吸等因素引起[3-6],有明確相關(guān)原因的定義為SOP。如無,則歸為COP。

結(jié)締組織疾病是引起OP的重要病因。間質(zhì)性肺疾病是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)一項最常見的肺部并發(fā)癥[7-8],并且是RA致死的首位原因[9]。由于診斷方法及研究人群不同,RA合并間質(zhì)性肺疾病的發(fā)病率相關(guān)報道亦有不同,盡管很難確定間質(zhì)性肺疾病確切的發(fā)病率,最近的研究表明RA患者具有明顯臨床表現(xiàn)的間質(zhì)性疾病發(fā)生率為2%～10%[10-13],其中OP的發(fā)生率為1.9%～4.8%[14],與RA相關(guān)的其他類型肺間質(zhì)性疾病相比,例如普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP),非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP),OP相對少見,且一般預(yù)后更好[15-16]。但在某些患者,也可能會出現(xiàn)病變的迅速進(jìn)展甚至死亡[17]。OP的發(fā)生可能與RA本身的炎癥過程、合并感染以及針對風(fēng)濕性疾病進(jìn)行治療的藥物等相關(guān)[18]。OP可以發(fā)生于RA疾病過程中的任何階段,其與RA疾病活動性的關(guān)系尚不完全清楚。為研究RA繼發(fā)OP的疾病過程及特點,我們對RA繼發(fā)OP的18例患者進(jìn)行了臨床分析。

1 對象與方法

回顧性研究。選取2010年1月至2019年12月于北京大學(xué)首鋼醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科和風(fēng)濕免疫科住院診治的RA患者進(jìn)行分析。其中影像學(xué)提示有肺部間質(zhì)受累的患者比例為36.6%,繼發(fā)OP的比例為3.1%,對臨床資料完整的RA繼發(fā)OP的18例患者進(jìn)行分析。診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2013 ATS和ERS制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[19],OP的診斷需進(jìn)行臨床——影像——病理綜合分析后確定。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology,ACR)RA的標(biāo)準(zhǔn)診斷或2010年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism,EULAR)RA的診斷標(biāo)準(zhǔn),診斷為RA;(2)肺部病變經(jīng)病理證實為OP;(3)如無病理,則具備典型OP影像學(xué)表現(xiàn);(4)所有患者經(jīng)有經(jīng)驗的免疫風(fēng)濕科專家、呼吸科專家、病理科及影像科醫(yī)師多學(xué)科討論后決定。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)感染性O(shè)P;(2)已知職業(yè)、環(huán)境暴露或風(fēng)濕病治療之外的藥物所致的機(jī)化性肺炎;(3)臨床及影像資料不完整者。本研究經(jīng)北京大學(xué)首鋼醫(yī)院倫理委員會(IRBK-2021-025-01)審核通過。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共18例患者,其中男6例(33.3%),女12例(66.7%),年齡范圍為33～78歲,平均年齡(59.78±12.36)歲。其中3例(16.7%)患者OP發(fā)生于RA關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)之前;3例(16.7%)與RA同時診斷。12例(66.6%)患者的OP發(fā)生于RA確診后10個月至20年。

2.2 OP發(fā)生于RA之前 3例患者因呼吸道癥狀首診于呼吸科,表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳及活動后氣短,伴有乏力、食欲下降,查體肺部可聞及爆裂音,常規(guī)抗感染治療效果不佳,血常規(guī)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平不高,ESR、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平均偏高,胸部CT提示沿支氣管血管束和胸膜下分布的斑片狀密度增高影,2例經(jīng)支氣管鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy,TBLB)檢查診斷為OP,1例經(jīng)皮肺組織穿刺活檢診斷為OP。3例患者均對激素治療敏感,經(jīng)激素治療后,癥狀及影像學(xué)均明顯好轉(zhuǎn)。這3例患者入院時類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)水平增高,且抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide,CCP)抗體陽性,但無關(guān)節(jié)疼痛癥狀,完善雙手、腕、足部關(guān)節(jié)X線檢查,未見關(guān)節(jié)炎證據(jù),3例患者均不符合1987年ACR RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)或2010年ACR/EULAR RA的診斷標(biāo)準(zhǔn),未能診斷RA,建議患者出院后門診密切隨訪,如果出現(xiàn)RA相關(guān)癥狀,需及時診治。1例患者在激素減量的過程中出現(xiàn)RA關(guān)節(jié)疼痛癥狀,另2例患者分別在激素停用3個月及6個月時出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎疼痛癥狀,3例患者最終均診斷為RA。3例患者詳細(xì)情況見表1。

2.3 OP與RA同時診斷 3例患者OP與RA同時診斷。所有的患者起病同時具有呼吸道癥狀與多關(guān)節(jié)疼痛癥狀。此3例患者均具有明顯的RA的活動,伴有抗CCP抗體陽性和RF水平的增高,伴有ESR、CRP水平增高。胸部CT提示雙肺沿支氣管血管束及胸膜下分布的磨玻璃影和實變影,伴有多關(guān)節(jié)影像學(xué)改變,最終,這些患者根據(jù)2010 ACR/EULAR RF的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為RA。所有患者均沒有感染或其他與OP相關(guān)的誘發(fā)因素,均對激素敏感,經(jīng)治療后呼吸道癥狀消失,胸部CT提示肺部病變明顯吸收,同時加用甲氨蝶呤作為一線的抗類風(fēng)濕藥物,其中1例患者聯(lián)合IL-6受體拮抗劑托珠單抗治療。1例患者在激素減量至5個月時出現(xiàn)了肺部癥狀的復(fù)發(fā),再次將激素加量治療仍然有效。另2例患者治療至激素停用后,均沒有OP的復(fù)發(fā)。此3例患者的基本情況見表2。

2.4 OP發(fā)生于RA之后 12例患者在RA診斷之后,在疾病的治療過程中發(fā)生了OP。發(fā)病時間為RA診斷之后10個月至20年,5例患者RA控制不佳(病例7～11),其中2例未規(guī)律服用藥物治療(病例8、9),疾病活動度較高,進(jìn)展為肺部受累,經(jīng)病理及臨床診斷為OP,OP發(fā)生時伴有關(guān)節(jié)癥狀加重。另有7例患者類風(fēng)濕病情得到控制,在藥物減量的過程中出現(xiàn)了肺部并發(fā)癥,診斷為OP,此7例患者中有3例患者出現(xiàn)肺部并發(fā)癥時伴有RA癥狀的加重。12例患者中4例經(jīng)TBLB診斷,5例經(jīng)肺穿刺診斷,3例經(jīng)臨床診斷。治療過程中均加用激素治療,10例患者治療效果較好,2例對激素不敏感,在激素基礎(chǔ)上聯(lián)合環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療后病情緩解,1例單獨激素治療的患者在減量過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā),再次治療有效。

12例患者的OP發(fā)生于RA治療過程中,其中10例患者應(yīng)用甲氨蝶呤單藥或聯(lián)合治療控制病情,7例因病情穩(wěn)定,藥物逐漸減量過程中發(fā)生OP,3例伴有關(guān)節(jié)癥狀加重,且抗風(fēng)濕藥隨著病情改善恢復(fù)加量,病情均好轉(zhuǎn),故考慮OP的發(fā)生與藥物相關(guān)性不大。另3例患者為應(yīng)用正常劑量藥物過程中發(fā)生OP,1例為甲氨蝶呤聯(lián)合托珠單抗,1例為甲氨蝶呤聯(lián)合羥氯喹,1例單用甲氨蝶呤。第1例患者應(yīng)用甲氨蝶呤10個月,OP發(fā)生于應(yīng)用托珠單抗1周后,考慮托珠單抗引起可能性大,給予停用。后2例患者不能確定是否與甲氨蝶呤直接相關(guān),遂均停用甲氨蝶呤,給予應(yīng)用雷公藤和/或羥氯喹抗風(fēng)濕治療,后續(xù)疾病治療過程中亦未應(yīng)用甲氨蝶呤。具體信息見表3。

物藥龍龍龍療龍龍龍療尼尼尼尼尼尼OP治潑潑潑潑潑潑甲甲甲OP治法生方刺OP發(fā)斷穿間診TBLB甲TBLB甲甲肺時月檢檢RF在的月月活之13個活后個6 18個肺鏡肺斷管抗鏡診氣單管支珠氣為療托支為呤呤呤RF治蝶蝶蝶+法方TBLB TBLB刺;TBLB氨氨氨;TBLB斷穿肽甲甲甲肽診肺酸氨酸瓜氨環(huán)體瓜環(huán)CCP抗性性性體性性性CCP陽陽陽抗抗陽陽陽;CCP為;CCP為息子息子信因信因者濕者濕患風(fēng)患(U/ml)抗風(fēng)例RF類為例592.6 389.6 401.8類3(U/ml)516.9 632.5 712.6 3 RF為的的前;RF生;RF RA之原素發(fā)原時素PCT 0.058 0.089 0.139 0.078 0.158 0.126降鈣鈣降于生(μg/L)RA同發(fā)與1 OP;PCT為白;PCT為93 102 98(mm/1h)白蛋蛋ESR 92 95 88應(yīng)2 OP應(yīng)表反C表反(mg/L)ESR(mm/1h)PCT(μg/L)C CRP(mg/L)72 198 95;CRP為152 89 176胞;CRP為細(xì)胞白細(xì)白WBC(×109/L)4.6 8.3 3.9;WBC為4.1 5.2 6.1炎;WBC為節(jié)炎關(guān)WBC(×109/L)CRP節(jié)濕)關(guān))濕齡年(歲5 1 49 70風(fēng)類(歲風(fēng)為齡55 58 43類為;RA年;RA別炎炎性女女男肺性別女女女肺化性性機(jī)化為機(jī)為者1 2 3 5 6患例例例:OP者4:OP病病病注患例例例病病病注胺胺OP的酰酰療磷聯(lián)對治環(huán)環(huán)針++素素素素素素素素素素素素激激激激激激激激激激激激RF間于時生的月OP發(fā)后年年年年年年年年之3 5 20年1 10個11年6 8 5 15年3 7檢活肺法斷斷斷鏡方刺診刺刺刺診診刺管斷氣診TBLB穿床穿穿穿床床穿肺臨TBLB TBLB肺肺肺TBLB臨臨肺支為腫型白的抗Ⅱ蛋;TBLB情物喹單喹藤人合原病藥氯珠氯公組融素善濕鈣改風(fēng)羥托羥雷重子降礎(chǔ)抗藥藥+++++因基呤用用呤呤呤呤呤呤呤呤呤死蝶律律蝶蝶蝶蝶蝶蝶蝶蝶蝶壞氨規(guī)規(guī)氨氨氨氨氨氨氨氨氨瘤甲未未甲甲甲甲甲甲甲甲甲;PCT為息胞信細(xì)白者PCT患(μg/L)0.115 0.046 0.048 0.056 0.278 0.169 0.358 0.089 0.672 0.156 0.046 0.058 12例;WBC為的WBC 8.3 7.1 6.8 5.4 6.2 3.1 5.6 4.7 6.6 7.2 5.8 4.2白后(×109/L)蛋應(yīng)RA之CRP反(mg/L)68 86 98 59 67 C于165 102 203 129 109 112 261生OP時發(fā);CRP為3 OP ESR(mm/1h)肽OP時92 69 76 98 99 62 68 90 78 76 69 78酸氨瓜表抗體OP時抗性性性性性性性性性性性性環(huán)CCP陽陽陽陽陽陽陽陽陽陽陽陽RF(U/ml);CCP為OP時597.9 682.0 624.8 806.4 595.8 462.8 406.5 478.9 415.8 366.5 389.7 339.5子因濕CRP風(fēng)類礎(chǔ)(mg/L)66 101 33 25 61 23 18 31 36 13 21 25為ESR基(mm/1h)基;RF炎礎(chǔ)38 58 41 53 49 31 25 20 42 15 23 30節(jié)關(guān)體抗抗?jié)竦A(chǔ)性性性性性性性性性性性性風(fēng)基CCP陽陽陽陽陽陽陽類為RF基(U/ml)礎(chǔ)213.6 322.6 215.3 168.1 136.5 186.3 63.6陽102.2 86.1陽75.1陽55.3陽96.2陽;RA炎)肺齡(歲6 8年62 81 56 48 70 63 58 61 72 78 33性化別機(jī)性男男女為者7 8 9 10女11女12男13女14女15男16女17男18女:OP患例例例例例例例例例例例例注病病病病病病病病病病病病

2.5 18例患者臨床特征分析

2.5.1 臨床表現(xiàn) 主要呼吸道癥狀為干咳、呼吸困難、咳痰、胸痛;全身癥狀包括發(fā)熱、乏力、食欲減退等;大多數(shù)患者肺部查體可聞及爆裂音。見表4。

表4 18例RF-OP患者的臨床癥狀

2.5.2 影像學(xué)特征 影像學(xué)特征主要表現(xiàn)為雙肺分布,以胸膜下和沿支氣管血管束分布為主的斑片狀實變影、磨玻璃影為主,2例患者病變表現(xiàn)為游走性,部分患者伴有線狀或條索影改變,1例患者呈反暈征改變,胸腔積液,團(tuán)塊影及網(wǎng)格影未見,見表5,見圖1。

圖1 機(jī)化性肺炎典型胸部CT表現(xiàn) A、B:雙肺沿胸膜下分布的斑片狀實變影;C:胸膜下磨玻璃影;D:沿支氣管紋理束分布的斑片狀實變影

表5 18例RA-OP的胸部影像學(xué)改變

2.5.3 肺功能 15例(83.3%)患者表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙,彌散功能降低,3例(16.7%)患者表現(xiàn)為混合型通氣功能障礙,此3例患者合并慢性阻塞性氣道疾病。

2.5.4 血氣分析 2例(11.1%)患者血氣分析正常,6例(33.3%)患者表現(xiàn)為Ⅰ型呼吸衰竭,10例(55.6%)患者表現(xiàn)為低氧血癥。

2.5.5 確診方法 8例(44.4%)經(jīng)TBLB確診,7例(38.9%)經(jīng)皮肺組織穿刺活檢確診,3例(16.7%)結(jié)合典型的癥狀及肺部影像學(xué)表現(xiàn),經(jīng)臨床診斷。

2.5.6 治療 16例(88.9%)患者對激素敏感,應(yīng)用激素治療有效,2例(11.1%)發(fā)生于RA疾病過程中的患者經(jīng)激素治療效果不佳,聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后好轉(zhuǎn)。18例患者中有2例(11.1%)在激素減量過程中復(fù)發(fā),再次治療仍有效。糖皮質(zhì)激素的合適劑量以及療程尚無定論,所有患者起始劑量為0.75～1 mg·kg-1·d-1,維持4～6周,然后逐漸減量,總療程為6～12個月。

3 討論

RA相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病表現(xiàn)為多種不同的組織學(xué)和影像學(xué)類型。最常見的UIP占40%～62%,NSIP占11%～38%[20-21]。OP是較少見的類型,所占比例能達(dá)到8%～11%[21-22]。繼發(fā)于RA的OP與COP的臨床表現(xiàn)無明顯不同。發(fā)病時一般表現(xiàn)為類似感冒的非特異性癥狀[23],其他呼吸道癥狀包括咳嗽、咳痰及活動后氣短等。觀察18例患者OP的臨床表現(xiàn),均為上述典型臨床表現(xiàn),因癥狀不具有特異性,需除外感染,并結(jié)合影像學(xué)特點、病理診斷等進(jìn)一步明確。OP的典型影像學(xué)特征為沿支氣管血管束和胸膜下分布的實變影或磨玻璃影[24-25],研究表明,與COP相比,結(jié)締組織疾病相關(guān)的OP易表現(xiàn)為更大程度的實質(zhì)受累,尤其是實變,更少表現(xiàn)為沿支氣管血管束分布[26]。

本研究顯示,患者高分辨率CT表現(xiàn)為病變雙肺分布為主,少數(shù)有游走性特點,主要沿支氣管血管束或胸膜下分布的磨玻璃或?qū)嵶冇?實變影及混合密度影為主,以磨玻璃影為主略少,胸膜下為主分布略多于沿支氣管血管束分布為主,有患者呈反暈征。盡管我們未能與COP的影像學(xué)進(jìn)行比較分析,但根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道,影像學(xué)表現(xiàn)基本符合典型OP特點。肺活檢是COP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。大部分患者通過TBLB或經(jīng)皮肺組織穿刺活檢獲得病理學(xué)診斷,有3例發(fā)生于RA之后的患者,因年齡較大,配合檢查存在困難,結(jié)合典型影像學(xué)特征,除外感染性病變,給予臨床診斷。在RA患者,如果有OP典型的癥狀或影像學(xué)表現(xiàn)則足以診斷OP[27-28]。如果對激素治療反應(yīng)不好,需及時行肺組織活檢進(jìn)一步明確病變性質(zhì)。

OP可繼發(fā)于RA疾病過程中的任何階段,我們診斷3例發(fā)生于RA之前的OP患者,早于關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)之前6～18個月。國外亦有OP發(fā)生于RA之前的病例報道,早于關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)的時間為20 d～2年[29-32]?；颊呔园l(fā)熱、干咳、氣短等呼吸道癥狀為首要表現(xiàn),查體肺部可聞及爆裂音,經(jīng)常規(guī)抗感染治療效果不佳,最終經(jīng)肺組織活檢診斷OP。這些患者均伴有RF和抗CCP抗體水平的增高,隨著RA病變的出現(xiàn),上述抗體水平較前明顯增高,根據(jù)RA診斷指南診斷,本研究的3例患者均伴有RF和抗CCP抗體水平的增高,盡管部分患者發(fā)病初期沒有關(guān)節(jié)癥狀,但由于抗CCP抗體較高的特異性,可以作為RA的一項重要的預(yù)測因子[33],并且抗CCP抗體和RF已經(jīng)被納入為2010 ACR/EULAR RA診斷標(biāo)準(zhǔn)的血清學(xué)標(biāo)志物[34]。所以對于上述指標(biāo)增高的患者,盡管沒有關(guān)節(jié)炎的相關(guān)癥狀,仍需密切隨訪。Mori等[35]報道1例患者呼吸道癥狀與關(guān)節(jié)癥狀同時出現(xiàn),伴有RF及抗CCP抗體水平的增高。本研究3例同時診斷的患者,呼吸道及關(guān)節(jié)癥狀均明顯,亦伴有RF及抗CCP抗體水平增高,考慮為RA疾病的關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀及關(guān)節(jié)外表現(xiàn)同時發(fā)生。對于發(fā)生于RA疾病過程中的OP,OP發(fā)生多數(shù)代表疾病的活動性[36],本研究發(fā)生于RA疾病過程中的12例患者,共有5例患者OP發(fā)生時伴有關(guān)節(jié)癥狀加重,同時RF及CRP、ESR較前明顯增高,考慮與疾病活動度增加有關(guān)。而Okada等[37]研究發(fā)現(xiàn),OP可以發(fā)生于RA的任何疾病階段,與疾病活動相關(guān)性不大。故對OP的發(fā)生與RA活動性之間的相關(guān)性,仍需進(jìn)一步研究探討。

研究報道,在RA治療過程中,人工合成的抗風(fēng)濕藥,包括柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等藥物均能夠?qū)е翺P[38-39]。亦有應(yīng)用生物制劑導(dǎo)致OP的報道[40-41]。我們分析有3例不除外與藥物相關(guān),1例考慮與托珠單抗相關(guān),2例不能除外與甲氨蝶呤相關(guān),均停用藥物,調(diào)整抗風(fēng)濕藥,并給予OP治療后好轉(zhuǎn)。所以對于發(fā)生于RA治療過程中的肺間質(zhì)性病變,需警惕藥物相關(guān)性的可能。

COP對激素治療反應(yīng)較好,SOP與COP具有相似的治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)率及病死率[42-43]。但是,亦有研究報道,結(jié)締組織疾病相關(guān)的患者具有更高的復(fù)發(fā)率[44],結(jié)締組織疾病相關(guān)的OP可能對激素的反應(yīng)更差[26]。部分OP對激素治療不敏感,可考慮應(yīng)用環(huán)磷酰胺或環(huán)孢素A[45]。Ohe等[46]和Saviola等[47]研究報道,克拉霉素對于RA合并OP患者治療有效,考慮與克拉霉素對RA和OP均有抗炎作用有關(guān)。18例OP患者,有2例發(fā)生于RA之后的患者對激素治療不敏感,給予聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后吸收較好,其余患者均對激素敏感,有2例患者在激素減量過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā),再次治療仍然有效。激素治療能夠掩蓋潛在RA的關(guān)節(jié)癥狀。所以對于部分患者,如果出現(xiàn)RF或抗CCP抗體的升高,需密切隨訪,及時治療基礎(chǔ)疾病。

總之,OP是RA關(guān)節(jié)外癥狀的一項重要表現(xiàn),可以發(fā)生于疾病的任何階段,其具有典型臨床及影像學(xué)表現(xiàn),對激素治療反應(yīng)較好。部分患者OP可作為RA的首發(fā)表現(xiàn),多伴有RF和抗CCP抗體水平的增高,需密切隨訪。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突